Синдром жжения глаз (СЖГ), или синдром «горящего глаза» (burning eye syndrome), субтип синдрома «сухого глаза» (ССГ), является хроническим невропатическим болевым синдромом (БС), который характеризуется наличием дизестезии, спонтанной боли, аллодинии и гиперальгезии [1]. В отличие от боли, испытываемой в других частях тела, боль при «сухости» глаза зависит от скорости испарения слезной пленки. Это обусловлено «настроенностью» ноцицепторов роговицы на испарение слезной пленки (ноцицептивная боль). Специализированные ноцицепторы роговицы играют ключевую роль в появлении и персистенции хронического ощущения сухости [2]. Ноцицепторы реагируют не только на испарение слезной пленки, но и на изменение осмолярности слезы, а также на нарушение анатомической целостности роговицы [2, 3]. При возникновении одного из вышеперечисленных состояний запускается самораспространяющийся воспалительный каскад, кульминацией которого является периферическая сенситизация, снижающая порог активации ноцицепторов роговицы посредством изменения экспрессии генов [1, 3, 4]. Решающую роль в процессе сенситизации глазной поверхности играет фактор роста нервов [3]. Длительное воздействие фактора роста нервов приводит к гиперальгезии и аллодинии, развивающимся при СЖГ за счет изменения функциональной активности нейронов. Прогрессивное увеличение частоты потенциалов действия, генерируемых ноцицептивными нейронами второго порядка, приводит к развитию центральной сентитизации [1, 5]. Центральная сентитизация лежит в основе вторичной гиперальгезии и обусловливает развитие окулофасциального БС при СЖГ [1].
Ряд авторов рассматривают СЖГ как невропатическое болевое расстройство, характеризующееся дисфункцией соматосенсорной нервной системы и по времени напрямую не связанное с альтерацией ткани [1, 6]. Болевые ощущения при СЖГ сходны по описанию с невропатическим БС экстраокулярной локализации: «сухость», «жжение», «онемение» и «ощущение инородного тела» [7, 8].
Боль возникает как спонтанно, так и под воздействием кондиционированного воздуха, ветра, низкой влажности и яркого света [3]. Пациентам с СЖГ присущи позитивные и негативные симптомы, характерные для невропатической боли. Примером аллодинии у пациентов с СЖГ является избыточная болевая реакция на тест Ширмера [9]. Несоответствие между субъективными ощущениями и объективной симптоматикой, низкая эффективность стандартной слезозаместительной и кератопротекторной терапии говорят в пользу невропатического генеза БС [1]. Наличие сопутствующих невропатических состояний увеличивает вероятность развития невропатической боли другой локализации, включая СЖГ [6].
Периферическая сенситизация и эктопическая активность ноцицепторов приводят к нейропластическим изменениям центрального ноцицептивного пути роговицы [10]. J. Kalangara и соавторы показали, что симптомы сухости глазной поверхности связаны с нарушением регуляции функциональной слезной единицы, приводя к «сухости» глаза [3]. Эти патофизиологические механизмы объясняют возможность развития БС с невропатическим компонентом при СЖГ [11].
Постоянное отсутствие адекватной работы антиноцицептивной системы способствует развитию хронического невропатического БС, а также нарушению регуляции боли на уровне структур центральной нервной системы [8, 9].
Измененная работа центральной нервной системы у пациентов с СЖГ может являться предпосылкой для развития дисфункционального БС. Часть пациентов с СЖГ имеют симптомы, характерные для других дисфункциональных БС, такие как повышенная усталость, нарушение сна, склонность к катастрофизации собственного состояния, гиперчувствительность к сенсорным стимулам. Было продемонстрировано, что у пациентов с СЖГ встречаются заболевания, при которых ведущим механизмом является дисфункциональная боль, — синдром раздраженного кишечника, болевая дисфункция желчевыводящих путей, интерстициальный цистит, мигрень, персистирующие идиопатические лицевые боли, фибромиалгия [12, 13].
Клиническая картина синдрома жжения глаз
Жалобы при СЖГ включают в себя боль, дизестезии и нарушение остроты зрения. Такие субъективные симптомы встречаются и при ССГ, однако жалобы на боль фигурируют только при крайне тяжелом его течении [9]. Характер боли при СЖГ пациенты описывают как «жгучая», «ноющая», «постоянная», «похожая на инородное тело», «царапающая» и т.д. [1, 3, 4]. У части пациентов могут быть жалобы на болезненные ощущения в периорбитальных тканях с распространением на верхнюю челюсть и сопутствующую головную боль по типу головной боли напряжения [2].
Боль всегда является субъективным ощущением. Для «количественного» определения болевых ощущений созданы различные опросники, например визуальная аналоговая шкала (ВАШ), цифровая рейтинговая (числовая ранговая) шкала боли (ЦРШ), вербальная описательная шкала (ВОШ). P. Hamrah и соавт. (2014) разработали многомерный опросник — Ocular Pain Assessment Survey (OPAS), который помогает оценить боль в роговице и глазной поверхности и ее влияние на качество жизни пациента [14].
При объективном исследовании пациентов с СЖГ фиксируют незначительное снижение слезопродукции и высоты слезного мениска, неизмененные или пограничные значения времени разрыва слезной пленки. Результаты функционального исследования демонстрируют отсутствие корреляции признаков сухости с интенсивностью глазной боли, что служит подтверждением ее не ноцицептивного характера [7].
Факторы риска развития СЖГ в литературе не описаны. Однако такие состояния, как депрессия и тревога, обычно наблюдаемые при хронических БС, часто встречаются у пациентов с СЖГ [15]. Кросс-секционное исследование 425 пациентов показало, что у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением СЖГ (наличие большого количества жалоб и симптомов) чаще диагностируют хронические БС экстраокулярной локализации [16].
Диагностика синдрома жжения глаз
К настоящему времени не разработано ни одного метода, позволяющего объективно оценить функцию сенсорно-ноцицептивного аппарата глаза, что не позволяет с высокой долей вероятности подтвердить тот или иной тип боли и установить диагноз СЖГ. С помощью электронейромиографии и количественного сенсорного тестирования невозможно оценить функцию тонких миелинизированных Аδ- и немиелинизированных C-волокон, поскольку регистрируемые при этом параметры отражают возбуждение толстых миелинизированных двигательных Aα- и чувствительных Aβ-волокон. Метод проведения электронейромиографии и количественного сенсорного тестирования применительно к глазу также не разработан. Именно поэтому в настоящее время не представляется возможным объективизировать боль и чувствительные расстройства у пациентов с СЖГ. Ни одна из стандартных объективных методик (тест Ширмера, пробы с витальными красителями, определение высоты слезного мениска, оценка васкуляризации края века и мейбума) не коррелирует с интенсивностью БС при СЖГ и не объясняет ее [16]. Поэтому диагноз СЖГ часто основан на использовании опросников, таких как опросник «сухого глаза» (DEQ-5) и индекс поражения глазной поверхности (OSDI), которые оценивают симптомы пациента [17]. Проведение лазерной сканирующей конфокальной микроскопии роговицы позволяет зафиксировать морфологические изменения нервных волокон роговицы (плотность, толщина, ход, извитость). Отсутствуют исследования о корреляции морфологических изменений с жалобами, клинико-функциональными данными и результатами проведенных исследований с использованием опросников. При проведении лазерной сканирующей конфокальной микроскопии возможно визуализировать антигенпрезентирующие клетки (клетки Лангерганса), эпидермальные дендритные клетки [18]. У пациентов с СЖГ при проведении лазерной сканирующей конфокальной микроскопии роговицы обнаруживают признаки поражения нервных волокон вследствие аномальной регенерации поврежденных аксонов роговицы [19]. Клиническим проявлением этого может быть спонтанная невропатическая боль [10]. Были зафиксированы случаи уменьшенной, неизмененной либо даже повышенной плотности суббазальных нервов роговицы по сравнению с контрольной группой обследуемых [20—22]. Корреляции плотности нервов роговицы с чувствительностью роговицы (по оценке эстезиометрии Бельмонте и Коше—Бонне) установлено не было [20—22]. Напротив, результаты исследования других специалистов продемонстрировали положительную корреляцию между чувствительностью роговицы и плотностью нервного сплетения [1]. Такая гетерогенность данных может свидетельствовать о возможном существовании нескольких эндотипов СЖГ, что требует дальнейшего изучения.
Лечение синдрома «жжения глаз»
Фармакотерапевтические методы
Определение индивидуального фенотипа боли, наличие коморбидных заболеваний, принятие во внимание индивидуальных социальных факторов могут быть основанием для разработки персонализированной терапии боли при СЖГ.
Местную противовоспалительную терапию часто используют в лечении ноцицептивной боли и содействии физиологическому заживлению поврежденных нервных волокон [1]. Препаратами с подобным механизмом действия являются местные глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антагонист Т-клеток лифитеграст, иммуномодулятор циклоспорин A и аутологичная сыворотка крови [1, 23]. Для уменьшения боли и жжения, особенно в периоперационных условиях, используют топические офтальмологические НПВП: диклофенак, кеторолак [14]. Диклофенак воздействует на АТФ-зависимые калиевые каналы, недостаточное открытие которых способствует развитию невропатического БС [24]. Известно, что недостаточное открытие этих каналов опосредует невропатическую боль после травматического повреждения нерва. Восстановление их активации может уменьшить интенсивность боли [25]. Использование местных НПВП на начальных стадиях глазного воспаления может уменьшить периферическую и центральную сенситизацию, что является профилактикой хронизации НБ [26]. Существуют данные об успешном использовании диклофенака при острой боли после рефракционной хирургии [27]. P. Szucs и соавторы продемонстрировали значительный обезболивающий эффект диклофенака при острой эрозии роговицы по сравнению с плацебо [28]. Таким образом, использование местных НПВП на начальных стадиях воспаления глаз может снизить периферическую и центральную сенситизацию [26].
Глазные капли из аутологичной сыворотки были использованы off-label для лечения СЖГ [1, 23]. Основаниями для их применения служили идентичность биохимических компонентов сыворотки составу слезной жидкости, а также возможность воздействия на пролиферацию, миграцию и дифференцировку эпителиальных клеток глазной поверхности [23]. Как и в слезе, в состав сыворотки входят углеводы, липиды и электролиты, однако существуют и различия. В частности, аутосыворотка содержит примерно в 10 раз больше белков, включая альбумин, фибронектин и трансферрин, а также эпителиальный фактор роста, трансформирующий фактор роста фибробластов, витамин A, альбумин, α2-макроглобулин, тромбоцитарный фактор роста, субстанцию P, инсулиноподобный фактор роста-1 и фактор роста нервов (проневральные факторы) [4]. Проневральные факторы посредством активации тирозинкиназы A приводят к увеличению плотности нервов и уменьшению их извитости [1, 23, 29]. Глазные капли из аутологичной сыворотки эффективны при нейротрофическом кератите и язвах роговицы за счет ускорения регенерации стромы роговицы, эпителия и сенсорных нервов [1]. Аутологичная сыворотка может обеспечить снижение интенсивности симптомов и уменьшение дискомфорта в 20% случаев в короткие сроки (2 нед) [23].
Местная нелекарственная терапия
Когда местная фармакотерапия не обеспечивает купирование БС, возможна установка контактных линз, например склеральной линзы PROSE (протезная замена экосистемы поверхности глаза, Boston Foundation for Sight, США) [30]. Принцип работы склеральных линз основан на экранировании сенситизированных рецепторов роговицы от раздражающих стимулов окружающей среды. Снижение сенситизации ноцицепторов может происходить также за счет стабилизации слезной пленки, омывающей и защищающей конечные терминали ноцицепторов роговицы [30].
Обтураторы слезных точек являются еще одним направлением терапии, которая эффективна при лечении ССГ, связанного со снижением слезопродукции, и может быть использована при СЖГ [31].
Выделяют пять групп препаратов, обладающих доказанной эффективностью при лечении невропатической боли. К первой линии терапии относятся антидепрессанты (как трициклические, так и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), антиконвульсанты (габапентин, прегабалин, карбамазепин — только при тригеминальной невропатии), ко второй и третьей — опиоидные анальгетики (трамадол, тапентадол, оксикодон, морфин), препараты для местного применения (с 5% лидокаина гидрохлоридом или 8% капсаицином), ботулинический токсин типа A (в виде подкожных инъекций) [32]. Доказанной эффективности применения этих препаратов в офтальмологии, учитывая анатомо-физиологические характеристики области возникновения невропатической боли, а также побочные влияния отдельных групп препаратов на уровень слезопродукции, в литературе не представлено.
Системная терапия
Помимо местной терапии для купирования БС используют системные препараты. Витамины группы B активно участвуют в метаболизме нервной ткани, оказывают прямое нейротропное и анальгезирующее действие, способствуя более быстрому регрессу БС [33]. Опосредованное влияние витаминов группы B (в частности, витамина B1 — тиамина) на центральную нервную систему осуществляется через метаболизм гамма-аминомасляной кислоты и серотонина. Витамин B1 участвует в синтезе нейромедиаторов и улучшает проведение нервных импульсов, обеспечивает аксональный транспорт, энергетические процессы в нервных клетках, определяя регенерацию нервной ткани [34]. Витамин B6 (пиридоксин) включен в биосинтез белка, обеспечивающего синаптическую передачу. Он нормализует соотношение процессов возбуждения и торможения в центральной нервной системе, способствует поддержанию достаточного уровня микроциркуляции в тканях. Пиридоксин проявляет антиоксидантное действие, поддерживает синтез транспортных белков в осевых цилиндрах. Метаболический эффект пиридоксина оказывает воздействие на невропатический компонент боли, и его используют для профилактики хронизации БС [35]. Витамин B12 (цианокобаламин), помимо участия в процессе кроветворения блокирует синтез медиаторов воспаления и боли, усиливая эффект антиноцицептивной системы, в том числе и благодаря улучшению обмена серотонина. Цианокобаламин обладает анальгетическим эффектом, оказывает влияние на мембранные липиды, участвует в биохимических процессах, обеспечивающих нормальный синтез миелина, способствуя миелинизации нервных волокон. Целесообразно комплексное применение витаминов группы B для потенцирования эффекта [35].
Альфа-липоевая (тиоктовая) кислота (АЛК) является коферментом дегидрогеназных комплексов цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса), необходимым компонентом в рецикле основных антиоксидантов, таких как витамин E, глутатион, убихинон (коэнзим Q10). АЛК одновременно жиро- и водорастворима, поэтому она может проникать в любые ткани организма, оказывая антиоксидантное действие не только вне, но и внутри клетки. АЛК улучшает кровоснабжение и метаболизм нервных волокон [36]. Внутривенное введение АЛК более эффективно для купирования невропатической боли, чем пероральное [37].
Нефармакологические методы лечения невропатической боли при синдроме «жжения глаз»
При лечении невропатической боли при СЖГ применяют и нефармакологические методы лечения, направленные на модуляцию восприятия боли и дискомфорта. Они включают физические упражнения, физиотерапевтические методы, периферическую и центральную стимуляцию, иглорефлексотерапию и когнитивно-поведенческую терапию. Механизм действия этих терапевтических методов детерминирован воздействием на эндогенную антиноцицептивную систему [1, 38].
Физические упражнения обеспечивают увеличение концентрации нейротрофических факторов, тем самым способствуя нейропластичности и нейровосстановлению, замедляют проведение импульса по болевому пути и могут изменить само восприятие боли. Занятия специальными физическими упражнениями в течение примерно 30—45 мин 3—5 раз в неделю могут оказать положительный клинический эффект [29].
Доказана эффективность иглорефлексотерапии при заболеваниях глаз. Иглорефлексотерапия модулирует работу вегетативной нервной системы и иммунной системы, что впоследствии оказывает влияние на функцию слезных желез, стимулирует эндогенные опиоидные механизмы, а также экспрессию генов и нейропептидов [29]. S. Goyal и соавторы, сравнивая результаты иглорефлексотерапии и традиционного лечения, подтвердили ее эффективность в сочетании с препаратами искусственной слезы при ССГ по сравнению с монотерапией слезозаместителями [29]. Сходные данные привели в своей работе B. Kim и соавторы. Анализ полученных данных показал, что долгосрочное (более 1 мес) и менее частое (менее 3 раз в неделю) применение этого метода может быть более эффективным, чем краткосрочное или интенсивное лечение [39].
Боль — всегда психический феномен. Чем длительнее и сильнее боль, тем чаще она сочетается с эмоционально-аффективными реакциями (тревожными, депрессивными, ипохондрическими и т.д.). Длительность и интенсивность боли отражаются на самочувствии и поведении больного. Под влиянием боли изменяются некоторые черты личности, отношение к себе, окружающему миру, будущему, формируется «внутренняя картина болезни», влияющая на адаптацию пациента. Когнитивно-поведенческая терапия уменьшает неадаптивные мысли и поведение, снижает уровень тревоги, связанной с хронической болью, и улучшает механизмы преодоления. Это делает когнитивно-поведенческую терапию потенциально важным компонентом в лечении пациентов с СЖГ [1]. В ретроспективном исследовании J. Nepp проанализировал психические расстройства при рефрактерной сухости глаз после оценки анкет у 110 пациентов. Тревога или депрессия были диагностированы у 51,6% пациентов (тревога — у 21,8%, депрессия — у 29,8%), вегетососудистая дистония — у 25,4%. Только 22,7% от общего числа больных сообщили об отсутствии диагноза психического заболевания. Эти данные подтверждают частую связь сухости глаз с психическими расстройствами при резистентности к терапии. Основные механизмы, объясняющие развитие подобного состояния, могут быть связаны с продукцией провоспалительных цитокинов при хронической депрессии. Кроме того, подавленное настроение может снижать порог восприятия дискомфорта или боли [40].
Соматизация часто является сопутствующим состоянием при депрессии. Это может предрасполагать к развитию ССГ и СЖГ [41]. P. Rosenthal и соавторы обнаружили у многих пациентов с длительной глазной болью значительное ухудшение памяти, когнитивных и исполнительных функций, что согласуется с аналогичными результатами при обследовании пациентов с фибромиалгией. Было показано, что пациенты с диагнозом ССГ имеют низкую самооценку, а их психосоматическое здоровье негативно влияет на способность выполнять повседневную деятельность. Ведение пациентов с СЖГ должно учитывать двунаправленные эффекты депрессии и хронической боли [2]. В этом аспекте когнитивно-поведенческая терапия потенциально может принести пользу пациентам с СЖГ. Тем не менее в настоящее время отсутствуют сообщения о психологическом лечении при развитии ССГ и СЖГ [41].
Заключение
На основании проанализированной литературы можно сделать вывод об отсутствии четкого разделения ССГ и СЖГ. Проведенные к настоящему времени исследования позволяют считать ключевым фактором в развитии ССГ ноцицептивный и невропатический БС, в то время как при СЖГ — невропатический и в большей степени дисфункциональный БС. Определение индивидуального фенотипа боли с учетом возраста, пола, психики, качества сна, физической активности, когнитивных функций, социальных факторов и коморбидности каждого пациента в отдельности может быть основанием для изучения патофизиологических нейронных механизмов и разработки персонализированной терапии боли. Современная терапия ССГ традиционно сосредоточена на восполнении дефицита слезной жидкости, восстановлении стабильности слезной пленки. При этом эффективные методы лечения СЖГ не разработаны. Объяснением незначительного терапевтического ответа на проводимую терапию может служить поражение соматосенсорного пути роговицы — хроническое невропатическое болевое расстройство, лежащее в основе глазной боли у пациентов с ССГ [11]. В целом ни одна из общепринятых и разработанных тактик лечения не оказывает воздействия на звенья ноцицептивной системы роговицы, поэтому поиск и обоснование применения как фармакологических, так и нелекарственных способов воздействия являются актуальной задачей.
Представляет трудности объективизация характера невропатической боли. Применение такого метода, как электронейромиография, невозможно, учитывая морфофизиологические особенности глаза. Возникают трудности диагностики и дифференциальной диагностики с другими типами БС. Необходимо подчеркнуть, что не существует четких критериев, позволяющих соотнести хронический БС с каким-то одним типом боли. Возможно сочетание двух и даже трех типов боли внутри одной патологии, как, например, при СЖГ. Требуется рассматривать каждый тип боли в составе БС и при лечении воздействовать на компоненты БС по отдельности. Решением вопроса может стать создание диагностического алгоритма, уточняющего патофизиологический характер боли, что и определит выбор индивидуальной тактики лечения.
Таким образом, для коррекции хронического невропатического БС при СЖГ необходим комплексный междисциплинарный подход. Привлечение специалистов смежных специальностей, таких как невролог, физиотерапевт, клинический фармаколог, поможет добиться улучшения качества жизни пациентов в максимально короткие сроки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.