Актуальность проблемы патологии слуха в нашей стране и в мире подчеркивают статистические данные, свидетельствующие о неуклонном росте числа глухих и слабослышащих людей. Так, если в 2002 г. в мире насчитывалось около 240 млн человек, страдающих нарушениями слуха, то к 2030 г. ВОЗ прогнозирует увеличение более чем на 30% числа лиц с социально-значимыми дефектами слуха. Большинство больных (от 48 до 70%) страдают сенсоневральной тугоухостью, далее по убывающей выявляются смешанные формы поражения слуха (18,9—33,3%) и кондуктивные нарушения (11,1—18,7%), т.е. не менее трети всех случаев тугоухости полностью или частично обусловлено патологией среднего уха [1, 2]. В этой связи профилактика и лечение нарушений слуха являются не только медицинской, но и социально-экономической проблемой, так как 51,8% всех больных тугоухостью и глухотой являются лицами трудоспособного возраста [3].

Важной анатомо-функциональной структурой среднего уха является слуховая труба (СТ), функции которой (вентиляционная, защитная, дренажная) предназначены для обеспечения процессов слуха, состоящих в восприятии, проведении звуковых колебаний средним ухом и передачу их внутреннему уху [4, 5]. Нарушение любой из вышеуказанных функций приводит к состоянию, определяемому в оториноларингологии как дисфункция слуховой трубы (ДСТ). Роль слуховой трубы с открытием новых механизмов адекватного функционирования уха в настоящее время повышается. Это можно назвать «ключевым звеном» физиологического функционирования уха.

ДСТ часто приводит к различным патологическим изменениям в полости среднего уха — от латентного тубоотита до экссудативного, а в последующем адгезивного среднего отита, являющихся важными звеньями развития многих форм тугоухости [1]. Длительное нарушение вентиляционной функции слуховой трубы с выраженным снижением интратимпанального давления способствует формированию ретракционных карманов, развитию острого гнойного среднего отита и его переходу в хронический, а также формированию эпитимпанита с холестеатомой [6, 7].

Изучение патогенеза ДСТ и связанных с ними заболеваний среднего уха в течение длительного времени является предметом пристального внимания исследователей, но несмотря на это, многие вопросы остаются неясными. В частности, не всегда удается выявить причины тубарных расстройств, кроме того, ДСТ ограничивает возможности реконструктивной хирургии уха, так как препятствует прекращению гноетечения при хроническом гнойном среднем отите [8]. В случаях, когда лечебные воздействия не приводят к улучшению слуха и необходима электроакустическая коррекция слуха, у части больных, начинающих пользоваться слуховыми аппаратами, с одной стороны, появляются жалобы, характерные для ДСТ, с другой — практически отсутствуют данные о роли слуховой трубы в подборе и настройке слухового аппарата [1].

Остановимся более подробно на этиологии и патогенезе ДСТ и связанных с нею заболеваний. Выделяют три вида ДСТ, обусловленных нарушениями ее функций [9]: 1) патологический рефлюкс в устье тимпанальной трубы; 2) обструктивная дисфункция; 3) «зияющие» слуховые трубы. Но до сих пор четко не установлено, что в большей степени способствует развитию ДСТ — механическая обструкция или воспалительные явления в полости носа, околоносовых пазухах и носоглотке [10, 11].

Наиболее частым негнойным заболеванием среднего уха, сопровождающимся или возникающим на фоне ДСТ, является экссудативный средний отит (ЭСО). Известно, что тубарные расстройства выявляются у 66—100% пациентов ЭСО, среди них самой распространенной причиной считается обструктивная форма ДСТ [12]. Среди пациентов с этим видом тубарной дисфункции наибольший интерес представляет тубоотит, возникающий при системных вазомоторных изменениях слизистой оболочки верхних дыхательных путей (ВДП) нейровегетативного и аллергического характера [13], а также нейромоторной дисфункции мышц, открывающих слуховую трубу [14].

М.Ю. Бобошко [1] выделяет несколько форм хронического тубоотита: вазомоторный (41,0%), катаральный (21,8%), гипертрофический (15,4%), атрофический (5,1%) и рубцовый (2,6%), а также особую форму ДСТ, обозначенную термином «латентный тубоотит» (8,9%). Кроме того, известны редкие случаи тубарных расстройств, развивающихся на фоне дисфункционального синдрома височно-нижнечелюстного сустава (2,6%) и клонических сокращений мягкого неба (2,6%). Изучение особенностей функционального состояния слуховых труб у разных контингентов больных позволило автору выявить отчетливые признаки тубарных дисфункций у 100% пациентов с ЭСО, у 30,7% с адгезивным отитом, у 46,0% больных с хроническим перфоративным средним отитом. В контексте настоящего сообщения в виде причины развития тубарной дисфункции особенно следует выделить нарушение рефлекторной регуляции просвета слуховой трубы в результате нарушения функции барорецепторов в барабанной полости, барабанной перепонке и, что еще более важно, внутреннего уха.

В связи с тем что в генезе большинства заболеваний среднего уха, в том числе ЭСО, лежит нарушение дренажной (66%) и вентиляционной функций (100%) слуховой трубы, И.В. Савенко и соавт. [11] считают, что ДСТ либо сопутствует, либо предшествует ЭСО. Ниже будут представлены данные, доказывающие первичную роль ДСТ при данной патологии, а сейчас остановимся на патогенезе ЭСО в свете тубарной дисфункции.

По общепринятому мнению, наиболее частой причиной ЭСО является обструктивная ДСТ, обусловленная механическими нарушениями ее проходимости, сопровождающаяся вазомоторными нарушениями ВДП нейровегетативного и аллергического характера [3, 4, 15—17]. Необходимо отметить, что изменения симпатической или парасимпатической регуляции сосудов СТ приводят к расширению кровеносных сосудов, увеличению секреции и нарушениям вентиляционной и дренажной функций СТ. Даже незначительные изменения симпато-парасимпатического баланса способны вызвать тубарные нарушения в виде вазомоторных изменений кровоснабжения слизистой оболочки и дисфункции трубной мускулатуры [18].

Однако известен другой механизм нарушений кровообращения, не связанный с нарушениями иннервации. Это особое влияние инфекции, а точнее эндотоксина (ЭТ) грамотрицательных микроорганизмов на эндотелий и через него на гладкомышечные клетки (ГМК) артерий. Нормальная физиологическая реакция эндотелия после контакта с ЭТ состоит в его немедленной активации с участием арахидоновой кислоты, увеличением синтеза простагландина Н₂ (ПГН₂), уменьшением синтеза ПГI₂, увеличением синтеза в гладкомышечных клетках тромбоксана А₂ и ПГЕ₂; открытием каналов для Са⁺⁺ и сокращением ГМК артерий. При острой инфекции ПГЕ₂ активизирует синтез рецепторов Р-селектина в эндотелиоцитах, привлекающих активизированные эндотоксином полиморфно-ядерные лейкоциты (ПЯЛ) для уничтожения очага инфекции. Вследствие этих процессов при хронической инфекции и хронической эндотоксиновой агрессии (особенно после антибиотикотерапии) значительно уменьшается либо исключается вовсе фаза релаксации ГМК, т.е. нарушается кровоснабжение и физиологическое функционирование любого органа [19].

В последнее время все чаще обсуждается мнение о том, что к развитию ЭСО приводит не изолированный фактор, а сочетание различных вариантов тубарной дисфункции и нарушения системного характера. При этом подчеркивается, что достаточно частой причиной формирования ЭСО является патология наружного и среднего уха при неадекватном применении антибиотиков. Последние, способствуя гибели бактериальной микрофлоры, переводят процесс в среднем ухе в асептическое воспаление, создавая тем самым условия для развития ЭСО [11].

Сегодня этому факту есть вполне реальное научное объяснение, основанное на результатах многочисленных экспериментальных и клинических исследований роли ЭТ грамотрицательной микрофлоры в этиологии и патогенезе ДСТ и ЭСО и связанных с ними осложнений в виде нейросенсорных нарушений слуха. Это в первую очередь и привлекло наше внимание, так как при аудиологическом исследовании выявляются различные виды кондуктивной тугоухости, что логично при традиционном взгляде на проблему. А данные импедансометрии при ДСТ хорошо известны: это тип С тимпанометрии с подавлением акустического рефлекса стремянной мышцы.

Необходимо отметить, что по нашим данным, у 25% пациентов при ДСТ встречаются смешанные типы аудиограмм, «чистые» нейросенсорные формы — у 9%; а аудиограммы по типу «гидропическое ухо» обнаружены у 8—10% обследованных больных. Причем в 100% случаев гидропс лабиринта у обследованных нами пациентов с ДСТ и «нетипичной» аудиологической характеристикой был подтвержден методом экстратимпанальной электрокохлеографии. На сегодняшний день убедительного объяснения этому феномену нет. Неудовлетворенность интерпретацией этих фактов заставляет клиницистов активно изучать данную проблему с позиций современной науки.

При вирусном или бактериальном воспалении источником инфекции считается носоглотка, однако нередки случаи так называемых «стерильных» ДСТ и ЭСО, в таких случаях ответственность за воспаление возлагают на ЭТ грамотрицательных микроорганизмов, состоящие из комплекса белка и липополисахаридов. ЭТ является мощным стимулом для формирования воспалительного ответа в виде синтеза многочисленных медиаторов клетками различных органов и крови. К ним относятся белки, пептиды, гликопротеины, цитокины, метаболиты арахидоновой кислоты (лейкотриены и простагландины), свободные радикалы, все они направлены с одной стороны на борьбу с инфекцией, с другой — способны повредить клетки хозяина. В этой связи медиаторы воспаления считаются обоюдоострым мечом [20].

Остановимся на конкретной роли ЭТ в этиологии и патогенезе ДСТ и ее осложнений. M. Nell и соавт. [21] доказали в эксперименте, что вызванная ЭТ ДСТ приводит к формированию псевдомногослойного эпителия, потере ресничек в области барабанного отверстия слуховой трубы. Аналогичные данные были зафиксированы при введении ЭТ в барабанную полость. Однако наиболее выраженные изменения установлены авторами при одновременных ЭТ — индуцированной ДСТ и ЭСО.

Известно, что реснички защищают ВДП от вдыхаемых частиц, бактерий и пр., транспортируя их в слое слизи к зеву для удаления. Проведя эксперименты по изучению влияния бактерий и их продуктов на реснитчатый эпителий, R. Wilson и соавт. [22] описали наличие особого полипептида — цилиоингибирующего фактора, выделяемого лейкоцитами. Однако авторы не смогли объяснить причину продолжающейся гибели ресничек после полной элиминации бактерий, хотя уже в 1974 г. были опубликованы данные об инициирующем действии не бактерий, а их токсинов [23].

Доказательства триггерной роли ЭТ в нарушениях реснитчатой деятельности и мукоцилиарного транспорта были приведены в 1986 г. A. Jonnson и соавт. [12] на культуре трахеи. В 1981 г. C. Gregg [24] на женских маточных трубах было показано нарушение деятельности ресничек под воздействием ЭТ гонококков рода Neisseria, что свидетельствует о системном влиянии ЭТ на реснитчатый эпителий трахеи, ВДП, фаллопиевых труб.

Изучение нарушений цилиарной активности слуховой трубы под влиянием ЭТ с позиции «доза — скорость реакции» показало, что при концентрации ЭТ 1 нг/мл в сроки более 168 ч не выявлено нарушений структуры и функции реснитчатого эпителия слуховой трубы. Увеличение дозы до 10 нг/мл уже через 96 ч приводило к гибели ресничек, а при концентрации 100 нг/мл и более подобные изменения происходили уже через несколько часов [25]. Позже исследованиями M. Nell [26] были детализированы процессы нарушения мукоцилиарного транспорта и структуры эпителия СТ и барабанной полости при экспериментальной эндотоксиновой агрессии. Было показано, что низкие концентрации ЭТ стимулируют количество и функции ресничек полости среднего уха, высокие — вызывают их гибель и дисфункцию. При ЭТ-моделированной ДСТ происходят аналогичные изменения слизистой оболочки, однако были обнаружены более значительные изменения количества ресничек и их активности на фоне увеличения секреторной деятельности бокаловидных клеток барабанной полости [9], что рассматривается как попытка укрепления защиты среднего уха [27].

Для ответа на неясные вопросы патогенеза нейросенсорной тугоухости у пациентов с ЭСО T. Morizono [28] в эксперименте показал, что механизмы формирования кохлеарной дисфункции аналогичны процессу развития ДСТ и ЭСО под воздействием ЭТ: это медиаторная «атака» и увеличение проницаемости эндотелия этих структур, а также окна улитки.

Концентрация ЭТ у пациентов с ДСТ и остром ЭСО оказалась значительно ниже, чем при хроническом ЭСО даже без бактериальной контаминации [5, 7]. В эксперименте было показано, что при ЭСО без ДСТ концентрация ЭТ и воспалительных медиаторов значительно ниже, чем при ДСТ; авторы считают, что именно ДСТ создает «ловушку» для эндотоксина и бактерий в среднем ухе. В таких случаях даже при уничтожении бактериальной флоры антибиотиками, нарушение мукоцилиарного транспорта и гиперпродукция слизи под влиянием эндотоксиновой агрессии ставят под угрозу слух [29].

Иными словами, антибиотики не только не в состоянии предотвратить развитие ДСТ и ЭСО, но и усугубляют эти процессы. Мы считаем, что они связаны не только с ЭТ-индуцированными изменениями слизистой оболочки СТ и барабанной полости, а с более важным механизмом — эндотелиальной дисфункцией. Подобное заключение основано на том, что имеются доказательства эффективного блокирования провоспалительных свойств ЭТ моноклональными антителами, связывающими его липид А со специфическим белком BPJ21, уменьшающим цитокинокинез [29]. Интересным направлением предупреждения ЭТ-индуцированных поражений СТ может быть фармакологическая блокада рецепторов простагландина D2, активно участвующего во всех аллергических и воспалительных каскадах [30], а также использование сериновых протеаз нейтрофилов, обладающих свойством нейтрализовывать действие цитокинов, ЭТ и других медиаторов воспаления, способствующих образованию микротромбов, блокирующих патогены и предотвращающих тем самым их трансэндотелиальный транспорт [31].

Общими для всех процессов поражения СТ и барабанной полости, инициированных ЭТ, являются сначала отек слуховой трубы, затем появление выпота в полости среднего уха, далее наступают гибель ресничек и нарушение цилиарного транспорта в костном отделе СТ. Восстановление дренажной функции происходит только при купировании транссудации в полости среднего уха [32—34]. Это указывает на то, что первичными являются нарушения процессов трансэндотелиального транспорта, обусловленного дисфункцией эндотелия [35].

Исследование концентрации ЭТ и одного из главных провоспалительных цитокинов фактора некроза опухолей (ФНОα) показало, что более чем у половины детей с хроническим отитом выявлены достоверно более высокие значения этих параметров, чем при остром отите. При этом из 61% пациентов без клинических признаков инфекции у 36% были также зарегистрированы высокие значения ЭТ и ФНО [9], что указывает на важную роль ЭТ в хронизации процессов в СТ и барабанной полости. Прямо противоположного мнения придерживаются M. Nell и соавт. [26], не обнаружившие на практике взаимосвязи концентрации ЭТ и степени альтерации эпителия СТ и полостей среднего уха, хотя в эксперименте ими же эта связь была доказана в 100% случаев.

Проницаемость сосудов слизистой оболочки среднего уха при экспериментальном ЭСО на фоне ДСТ у шиншилл была намного меньше, чем при гнойном отите, вызванном пневмококком типа 7F, а морфологические изменения органов слуха коррелировали с концентрациями ЭТ и цитокинов [36].

Важно отметить, что при воспалительных процессах ВДП вызванное гистамином и цитокинами полнокровие имеет отрицательную сторону. Все дело в белке гемоглобине, который с помощью неясных до сих пор механизмов выполняет фрагментацию ЭТ, делая его патологические свойства более выраженными: усиливаются фиксация к эндотелиоцитам и синтез провоспалительных цитокинов [37]. При наличии вирусов или бактерий, обладающих гемолитической способностью, подобный механизм, на наш взгляд, может значительно усилить воспалительную реакцию эндотелия и слизистой оболочки даже при незначительных концентрациях ЭТ, а гиперемия как важная компенсаторная сосудистая реакция становится катализатором мощной эндотелиальной дисфункции.

Отдельно остановимся на роли аллергического фактора в патогенезе ДСТ и ЭСО [8]. Она основана на обнаружении в отделяемом из среднего уха при ЭСО медиаторов, типичных для системных аллергических реакций ВДП [38]. С учетом медиаторной реакции слизистой оболочки на воздействие ЭТ подобная «аллергическая картина» может быть «написана» эндотоксином, особенно в случае применения антибиотиков, так как маркеры аллергической реакции и реакции на эндотоксиновую агрессию одинаковые.

Важным представляется вопрос перехода острого ЭСО в хронический и связанных с ним осложнений (кондуктивная тугоухость, нейросенсорная тугоухость). Объяснений этому процессу много — от снижения иммунитета [39] до генетической детерминированности синтеза слизи в организме [40]. Однако более реально рассматривать слизистую оболочку носа и ВДП в виде основного места действия (т.е. точки приложения) ЭТ, тогда и генетическая предрасположенность к ДСТ и ЭСО может быть объяснена различным количеством и активностью рецепторов к ЭТ на эндотелии, форменных элементах крови и т.д. Ранее это было доказано при атеросклерозе [41]. В этой связи импонирует мнение И.В. Савенко и соавт. [11] о спорной роли бактериальной инфекции в этиологии и патогенезе ЭСО, а также негативном значении неадекватной антибактериальной терапии острого среднего отита.

В связи с тем что довольно часто ДСТ и ЭСО развиваются на фоне вирусной инфекции ВДП, особого внимания требует оценка роли вирусов в этиологии и патогенезе этих заболеваний. Обычно ДСТ и ЭСО протекают в острой или подострой формах, определяемой как назофарингеальная обструкция, вызванная системной отечно-воспалительной реакцией слизистой оболочки ВДП и, вероятно, слуховой трубы и среднего уха [11]. Сегодня существуют новые объяснения роли вирусов в этиологии и патогенезе этих заболеваний.

Исследования патогенеза ЭСО определили взаимосвязь между вирусами, инфекцией, аллергической реакцией и ДСТ. Аллергены часто вызывают аллергический ринит и ДСТ. Вирусные инфекции ВДП всех видов вызывают воспаление слизистой оболочки носа и слуховой трубы. Увеличивается транссудация белка на фоне мощной вирусиндуцированной продукции воспалительных медиаторов. Важно, что вирусная инфекция, приводя в итоге к ДСТ, способствует вторичной бактериальной инфицированности полости среднего уха (около 70% составляют пневмококки) за счет изменения взаимосвязей бактерий с вирусами [25].

Известно, что вирусы способны повреждать реснитчатый эпителий не только ВДП, но и СТ. В эксперименте было установлено, что через 3 нед после заражения вирусом гриппа типа А наибольшие дефекты реснитчатого эпителия выявлены в носоглоточной части СТ, а увеличение количества бокаловидных клеток, напротив, — в барабанном ее отделе [42]. Автор считает, что вирусы через ДСТ подготавливают патологическую базу для развития среднего отита. Аналогичные данные были получены T. Tapiainen [22], доказавшей способность вирусов вызывать лизис бактериальной стенки.

Вирусная инфекция, помимо нарушения целостности эпителиального слоя ВДП и носоглотки, вызывает также дисфункцию нейтрофилов, подавляя фагоцитарную способность последних с помощью синтеза большого числа воспалительных цитокинов. При этом снижается активность поверхностных рецепторов клеток, повреждается структура гликопротеинов гликокаликса эпителия и эндотелиоцитов, формируется повреждение гликокаликса реснитчатого эпителия и дисфункция эндотелия сосудов микроциркуляторного русла [6]. Эти изменения носят системный характер и выражаются нарушением мукоцилиарной активности слизистой оболочки носоглотки и ВДП.

Аналогичные, но более быстрые и интенсивные изменения были установлены после воздействия вирусов у нейтрофилов, обработанных ЭТ грамотрицательных микроорганизмов, в физиологических условиях стимулирующего их защитные функции. Дисфункция нейтрофилов наступала уже через 5—30 с после воздействия вирусов гриппа, при этом наблюдался выброс большого количества ИЛ-10 и апоптоз нейтрофилов [6, 43].

Отмечено, что ДСТ развивается более чем у 80% пациентов с вирусной инфекцией ВДП [44]. При этом вирусы стимулируют синтез гистамина, цитокинов, интерлейкинов, ФНО [45]. Вирусы, вызывая дисфункцию эндотелия и нейтрофилов и существенно влияя на носоглоточную бактериальную микрофлору, способствуют увеличению риска развития вторичных бактериальных инфекций. У 74% пациентов через 3—6 сут вирусной инфекции при наличии клинических признаков ДСТ обнаруживают маркеры вирусов в полостях среднего уха [46].

Таким образом, вирусы формируют собственные звенья этиологии и патогенеза ДСТ и ЭСО, чем и объясняется отрицательный эффект их антибиотикотерапии [47]. Вирусы способствуют снижению накопления антибиотиков в тканях слизистой оболочки среднего уха, самые низкие их концентрации установлены при вирусной инфекции, несколько выше — при смешанной бактериальной и вирусной, высокие — только при бактериальной инфекции [48].

Главная негативная роль вирусов, с точки зрения влияния на эндотелий и развития его дисфункции, — стимуляция синтеза гистамина и воспалительных цитокинов [45, 49]. Гистамин способствует расширению сосудов, старту эндотелиальной дисфункции, расширению межэндотелиальных щелей и увеличению проницаемости сосудистого русла [50]. Кроме того, вирусы приводят к отсроченной (вторичной) бактериальной инфекции посредством развития сначала дисфункции нейтрофилов, эндотелия, затем развития ДСТ [51].