Проведен аналитический обзор методов реабилитации онкологических больных с периферической полинейропатией, индуцированной цитостатиками (ПНПИЦ).

Материал и методы

Изучены исследования из электронных баз данных: Scopus, Web of Science, MedLine, World Health Organization, The Cochrane Central Register of Controlled Trials, ScienceDirect, US National Library of Medicine National Institutes of Health, PubMed Cancer, eLIBRARY, CyberLeninka.

Результаты

Согласно официальной статистике заболеваемость населения Российской Федерации злокачественными новообразованиями неуклонно увеличивается [1]. В современной клинической онкологии используются и постоянно совершенствуются методы противоопухолевого лечения, которые существенно увеличивают продолжительность жизни больных. Они включают локальное воздействие, к которому относятся оперативное вмешательство и лучевая терапия, а также системное воздействие, осуществляемое с помощью химиотерапии. Одним из специфических системных осложнений новых эффективных цитостатиков (таксаны, винкаалкалоиды, производные платины, эпотилоны и др.) является нейротоксичность. Она представляет собой серьезную проблему, затрагивающую как качество жизни онкологических больных, так и саму возможность проведения жизненно важного противоопухолевого лечения, требует модифицирования дозирования препаратов, отсрочки очередных циклов химиотерапии или прекращения лечения, что оказывает непосредственное отрицательное влияние на продолжительность жизни больных [2]. Наиболее часто развивается периферическая (сенсорная, моторная или смешанная) полинейропатия, индуцированная цитостатиками.

ПНПИЦ у онкологических больных, получающих химиотерапию, выявляется практически в 90% случаев, и в дальнейшем, после отмены лечения, более 30% больных имеют те или иные симптомы повреждения периферических нервных волокон [3]. Эти цифры колеблются в зависимости от схемы химиотерапии, продолжительности лечения, способа оценки выраженности симптомов и являются самыми высокими в случае применения препаратов на основе платины (70—100%), таксанов (11—87%) и иксабепилона (60—65%). Нейротоксичность может возникнуть как при разовом применении высокой дозы препарата, так и после кумулятивного воздействия цитостатика. В отдельных случаях симптомы полинейропатии имеют тенденцию к спонтанному редуцированию после окончания химиотерапии. Однако в большинстве исследований авторы наблюдали усиление и прогрессирование симптоматики, что особенно характерно для полинейропатий, возникших на фоне приема паклитаксела [4]. Недавние исследования показали, что распространенность ПНПИЦ составляет приблизительно 68,1% при измерении в 1-й месяц после химиотерапии, 60% через 3 мес и 30% через 6 мес и позже [5].

Патогенез ПНПИЦ многофакторный и включает не только разрушение внутриклеточного белка тубулина и других белков (кинезин, актин) микротрубочек аксонов, повреждение дистальных отделов аксонов и дорсальных ганглиев, демиелинизацию нейронов или дегенерацию их тел, но и окислительный стресс, повреждение митохондрий, изменение активности ионных каналов, иммунологические и нейровоспалительные процессы, повреждение ДНК, полиморфизм генов [6]. Несмотря на проведенные обширные исследования, патофизиология ПНПИЦ остается до настоящего времени неясной [7, 8]. При электронейромиографии [9] у 24 (80%) из 30 больных с ПНПИЦ была диагностирована аксональная полинейропатия с преимущественным поражением длинных нервов конечностей, из них у 8 (27%) больных аксонопатия сочеталась с миелинопатией.

ПНПИЦ демонстрирует значительную вариабельность клинических симптомов, отличающихся по интенсивности и продолжительности. Ее типичные симптомы включают онемение конечностей и/или повышенную чувствительность к тепловым или механическим раздражителям (парестезии, нарушения проприоцептивной, вибрационной, температурной, тактильной чувствительности) и нейропатическую боль [10, 11].

Для снижения частоты возникновения ПНПИЦ в настоящее время проводят модификацию схемы химиотерапевтического лечения с длительными инфузиями цитостатиков, сокращением длительности курсов, прерыванием лечения. С этой же целью были протестированы некоторые препараты (ацетил-L-карнитин, габапентин, ламотриджин, амитриптилин, внутривенные введения кальция и магния) [12], но ни один из них на сегодняшний день не применяется. Руководства по клинической практике, опубликованные Американским обществом клинической онкологии (ASCO), не рекомендуют какие-либо средства для профилактики, кроме возможного использования дулоксетина или местного геля, содержащего баклофен, амитриптилин и кетамин [6, 13].

Методы лечения ПНПИЦ разработаны недостаточно, общепринятых схем лечения не существует, терапия носит в основном симптоматический характер, и ее начинают проводить при симптомах II или даже I степени тяжести периферической нейропатии (по классификации ВОЗ). Как подчеркивают M. Bakogeorgos и соавт. [14], за последние несколько лет не было достигнуто существенного прогресса в области профилактики и/или лечения ПНПИЦ, несмотря на значительные усилия многих ученых.

Результаты анализа последних опубликованных клинических исследований и текущих зарегистрированных испытаний показывают, что попытки лечения ПНПИЦ диетой с высоким потреблением магния, лекарственными препаратами (ноотропные и сосудистые препараты, кортикостероиды, анальгетики и др.), местными гелями и фитотерапией ограничены и противоречивы [15—21]. На потенциальные возможности при лечении ПНПИЦ агонистов рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (Peroxisome proliferator-activated receptors — PPARs), которые могут защищать клетки от повреждения митохондрий и вредного воздействия окислительного стресса и вмешиваться в синтез важных химических медиаторов, таких как цитокины и хемокины, указывают в своей работе NLM Quintão и соавт. [22]. В обзоре данных по использованию агонистов PPARγ, которые экспрессируются в жировой ткани, толстой кишке, селезенке и нейтрофилах, авторы отмечают, что росиглитазон и пиоглитазон оказывали антиноцицептивное действие при хронической боли, включая нейропатическую боль, вызванную лекарственными средствами на основе платины, за счет усиления антиоксидантной защиты и снижения окислительного стресса. По их мнению, применение данных препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину, представляется многообещающим при лечении ПНПИЦ.

Наиболее распространенным в клинической практике методом медикаментозного лечения ПНПИЦ является назначение больным препаратов витаминов группы В. Так, по данным И.А. Золотовской и соавт. [23], внутримышечное введение 30 больным в течение 10 сут комбинированного лекарственного средства, содержащего витамины В₁, В₆, В₁₂, а затем их пероральный прием в течение 3 нед позволили уменьшить клинические проявления ПНПИЦ, по сравнению с контрольной группой, на 2—3 балла по визуальной аналоговой шкале с последующим устойчивым эффектом на протяжении 2 мес.

Из немедикаментозных методов лечения ПНПИЦ используются акупунктура, электроакупунктура, мануальная терапия, массаж, лечебная гимнастика, йога, но полученные результаты применения этих методов неубедительны [24—27]. Анализ 7 клинических и 1 экспериментальной работы (из изученных 3989 работ) по акупунктуре при ПНПИЦ показал, что в большинстве исследований эффективность заключается в снижении степени выраженности боли [25]. И только в 2 исследованиях также сообщалось об улучшении сенсорных и двигательных проявлений ПНПИЦ.

Сравнительный анализ эффективности проведения сенсомоторных тренировок 2 раза в неделю в течение 6 нед у 10 больных и общей вибрационной терапии у 10 больных (контрольная группа — 10 больных) выявил улучшение сухожильных рефлексов (p=0,017), периферической глубокой чувствительности (p=0,010) и снижение клинических субъективных проявлений ПНПИЦ (p=0,075) при тренировках, а уменьшение болевого синдрома (p=0,054) — при вибрационной терапии [28, 29]. Случаев нежелательных явлений не отмечалось.

Чрескожная электронейростимуляция, применяемая ежедневно в течение 60 мин на протяжении 10 сут, снизила, по данным T. Smith и соавт. [30], на 20% интенсивность нейропатической боли у 15 из 16 больных с ПНПИЦ. Однако в исследовании T. Tonezzer и соавт. [31], где также изучали у 24 больных эффективность чрескожной электрической стимуляции (с модуляциями в диапазоне от 7 до 65 Гц) нерва в дистальных отделах конечностей в течение 45 сут, авторы пришли к выводу, что этот метод не доказал свою эффективность для снижения симптомов ПНПИЦ. Комбинированное воздействие дулоксетина и низкочастотной электростимуляции начато [32], но полученные результаты еще не опубликованы.

Обзор 30 исследований по электроаналгезии при хронической нейропатической боли методом Scrambler-терапии, из которых 9 посвящены лечению ПНПИЦ, был проведен G. Marineo [33]. При этом методе используются электрические импульсы, параметры которых заменяют информацию о боли искусственной информацией «без боли». По словам автора метода, воздействие осуществляется на нервные тонкие С-волокна от 5 искусственных нейронов, управляемых оптимизированным алгоритмом из 16 различных типов потенциалов действия с изменяемой геометрией. После 10—12 процедур, проводимых в течение 2 нед, у 10 больных проявления ПНПИЦ по визуальной аналоговой шкале уменьшились с 9 до 2 баллов.

Местная криотерапия в виде ежедневного ношения замороженных перчаток и носков в течение 90 мин была использована в лечении 36 больных [34]. Симптомы на сторонах их ношения сравнивались с симптомами на нелеченых сторонах, при этом оценивались как изменения тактильной чувствительности при монофиламентном тесте, так и субъективные симптомы. Лечение привело к клинически и статистически значимому уменьшению проявлений ПНПИЦ. Так, тактильная чувствительность верхней конечности снизилась до 27,8% против 80,6%, нижней конечности — до 25,0% против 63,9%, а субъективные симптомы — до 2,8% против 36,1% (p<0,001). Никто из больных не прервал лечение из-за нетерпимости холода.

По данным Н.Б. Холодовой и соавт. [9], у 30 больных регрессирование симптомов ПНПИЦ на 13—20% наступило в результате следовавших друг за другом курсов сочетанного лечения. При 1-м курсе лечения применяли ежедневно в течение 20 сут внутримышечные инъекции 5% раствора мексидола (2,0 мл), внутрь — берлитион (альфа-липоевая кислота) по 1 таблетке 0,3 г 2 раза в день в течение 20 сут, диакарб по 1 таблетке 0,25 г утром натощак через день и дибазол по 1 таблетке 0,02 г 1—2 раза в день в течение 10 сут. Дополнительно проводили гидротерапию в виде теплого душа-массажа на конечности по 15 мин ежедневно, на курс — 15—20 процедур. Во время 2-го курса лечения применяли через день в течение 20 сут внутримышечные инъекции препарата траумель С (2,2 мл), внутрь — лимфомиозот по 10 капель 3 раза в день за 15 мин до еды, энгистол Н по 1 таблетке 3 раза в день под язык до рассасывания в течение месяца, местно — мазь траумель С (втирание 2 раза в день в верхние и нижние конечности в течение месяца).

Низкочастотное (50—100 Гц) низкоинтенсивное переменное магнитное поле использовали в течение 3—4 нед [35], в результате число больных с ПНПИЦ II и III степени уменьшилось на 20%.

Тот же коллектив авторов провел рандомизированное плацебо-контролируемое исследование метода низкочастотного низкоинтенсивного вращающегося магнитного поля от портативного устройства при лечении 21 больного (23 больных — группа плацебо) с ПНПИЦ. Данное устройство имеет четыре поворотных сегмента из специального магнитного материала (постоянные магниты), которые под углом 45° установлены симметрично на поворотный диск (диаметр 6 см, площадь 28 см²). Вращение диска обеспечивается микропроцессором и регулируется с шагом 2 Гц для получения частот в диапазоне от 4 до 12 Гц (средняя частота 8 Гц). В конце терапевтического цикла (5 мин) устройство автоматически останавливается, его параметры не могут быть изменены вручную. На поверхности устройства (магнитно-активной области в 6 см) плотность магнитного потока составляла 280—420 мТл (от пика до пика), на глубине ткани 1 см — 105 мТл. Процедуры проводили в течение 5 мин, отдельно для каждой пораженной конечности, ежедневно 2 раза в день на протяжении 3 нед. Результаты исследования указывают на тенденцию к положительному воздействию на ПНПИЦ (особенно для токсичности III степени) с точки зрения большинства нейрофизиологических показателей. Статистически значимая разница в измерениях была достигнута для сенсорной нейротоксичности локтевого и малоберцового нервов (скорость нервной проводимости увеличилась (p=0,015) и субъективно воспринимаемой больными нейротоксичности (p=0,04), но не нейропатической боли.

Заключение

Как показал анализ данных литературы, проблема ПНПИЦ хорошо известна во всем мире и до сих пор остается крайне актуальной, однако поиск методов ее лечения далек от завершения. С одной стороны, не найден метод реабилитации онкологических больных, который бы оказывал значительное положительное влияние на основные проявления ПНПИЦ. С другой стороны, что следует особо подчеркнуть, исследования, включенные в этот аналитический обзор, были очень разнородными по дизайну и протоколу, числу включенных больных, временны́х точках оценки результатов. Они отличались набором диагностических процедур/инструментов и оценкой полученных данных, которые варьировались от субъективной оценки выраженности симптомов до исследований (крайне редко) нейрофизиологических параметров. Методы и методики лечения имели значительные различия. В связи с этим провести сравнительный анализ результатов указанных видов реабилитации и дать однозначный ответ об их эффективности не представляется возможным. Необходимы хорошо организованные клинические исследования новых видов лечения ПНПИЦ с оценкой их эффективности по результатам клинического, инструментального и лабораторного исследований.

Работа выполнена за счет личных средств авторов.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Т.В. Кончугова; сбор и обработка материала — Н.В. Гущина, К.А. Астахова; написание текста — Т.В. Кончугова, Т.И. Грушина; редактирование — Т.И. Грушина.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.