Введение в клиническую практику препарата леводопы более 40 лет назад произвело революцию в лечении болезни Паркинсона (БП), позволив в течение многих лет поддерживать двигательную активность пациентов и увеличить продолжительность их жизни [1, 6, 13]. Появившиеся позже агонисты дофаминовых рецепторов и ингибиторы МАО типа В так и не смогли достигнуть свойственного леводопе уровня противопаркинсонической активности [15]. Поэтому даже спустя несколько десятилетий леводопа остается самым эффективным противопаркинсоническим средством, «золотым стандартом», в сравнении с которым оценивается активность всех других препаратов [4, 16, 18, 21].

Таким образом, леводопа остается единственным средством, которое рано или поздно должно быть назначено всем пациентам с БП. Тем не менее такие аспекты, как определение момента назначения леводопы и ее оптимальной дозы, остаются недостаточно разработанными. С одной стороны, излишне раннее назначение леводопы или завышение ее дозы, особенно у молодых пациентов, повышают риск развития моторных флюктуаций и дискинезий, а также риск других побочных эффектов [15].

С другой стороны, позднее назначение леводопы и занижение ее дозы могут быть причиной преждевременной инвалидизации пациентов и оказывать негативное влияние на последующее течение заболевания [17, 23]. Определение оптимальной дозы леводопы усложняется в связи с клинической гетерогенностью БП и различиями в чувствительности пациентов к этому средству, которые зависят от генетических особенностей, возраста, пола и, возможно, целого ряда других факторов.

Цель настоящего открытого многоцентрового наблюдательного исследования «Оптимизация применения леводопы у пациентов с болезнью Паркинсона» (ОПТИМА) - оценка современной практики назначения препаратов леводопы пациентам с БП врачами первичного звена и специалистами по лечению экстрапирамидной патологии в России.

Задачами исследования являлись также оценка возможности улучшения повседневной активности пациентов при первичном назначении леводопы/карбидопы (накома), оптимизация ее дозы или замена препарата леводопы, определение чувствительности пациентов к длительному приему леводопы в оптимальной дозе.

В исследование были включены 763 пациента с БП. Средний возраст больных составил 67,5±8,9 года, длительность заболевания - 4,8±4,1 года.

Диагноз БП устанавливался согласно критериям Банка головного мозга Великобритании [11]. Соотношение мужчин и женщин составило 1,5:1. Стадии заболевания по шкале Хена и Яра [14] колебались от I до V, в среднем составляя 2,5±2,7; 15% исследуемой группы составили пациенты со стадией I, 40% - со стадией II, 33% - со стадией III, 9% - с IV, 3% - c V стадией. Дебют с правосторонних нарушений отмечался в 54% случаев, с левосторонних - в 30% случаев, с билатеральных - в 16% случаев. На момент включения в исследование правосторонняя симптоматика преобладала у 42% пациентов, левосторонняя - у 36% пациентов, выраженность симптомов паркинсонизма была примерно равна с обеих сторон у 22%.

До начала исследования 49% пациентов принимали препараты леводопы, средняя доза которой составляла 588,1±296,3 мг в сутки. Агонисты дофаминовых рецепторов (пирибедил или прамипексол) принимали 45% пациентов, амантадин - 11%, 1% пациентов принимали разагилин.

В исследование не включались пациенты, если их состояние на фоне проводимой противопаркинсонической терапии врач-эксперт считал оптимальным, а также пациенты с другими нозологическими формами паркинсонизма, с онкологическими и другими тяжелыми соматическими заболеваниями, способными повлиять на эффективность и переносимость противопаркинсонических средств, а также лица с непереносимостью карбидопы.

Все больные были разделены на 3 группы: 1-ю группу составили пациенты, ранее не принимавшие леводопу, но в связи с нарастающим двигательным дефектом нуждавшиеся в ее назначении; 2-ю группу составили пациенты, уже принимавшие леводопу/карбидопу (наком), но в связи с нарастающим двигательным дефектом, появлением флюктуаций или дискинезий нуждавшиеся в увеличении ее дозы или перераспределении в течение суток; 3-я группа включала пациентов, ранее принимавших другой препарат леводопы, но в связи с недостаточной эффективностью или непереносимостью принимаемого препарата нуждавшихся в назначении леводопы/карбидопы (накома), при этом суточная доза леводопы могла быть повышена или понижена.

Сравнительная характеристика всех групп пациентов представлена в табл. 1.

В соответствии с протоколом ведения больных в БП [7], в течение 1-го месяца исследования проводилось титрование дозы накома до оптимального уровня, в последующие 3 мес пациент находился на стабильной схеме противопаркинсонической терапии, но при возникновении осложнений допускалось снижение дозы леводопы, а также снижение дозы или отмена других противопаркинсонических средств. В данном исследовании было принято, что доза накома может колебаться в пределах от 187,5 до 1000 мг в сутки при 3-6-кратном приеме в течение суток. Замена принимаемых до включения в исследование препаратов леводопы на наком проводилась в эквивалентных по леводопе дозах. Остальные противопаркинсонические средства пациенты продолжали принимать в ходе исследования в стабильной дозе.

Осмотры пациента проводились с интервалом в 1 мес в течение 4 мес. Оценка эффективности леводопы производилась путем исследования в динамике состояния двигательных нарушений с использованием III части шкалы UPDRS, оценивающей выраженность гипокинезии, ригидности, тремора, постуральной неустойчивости, ходьбы, сенсорных симптомов, моторных флюктуаций и дискинезий, а также с помощью шкалы повседневной активности Шваба-Ингланда [8]. Степень лечебного эффекта оценивалась в зависимости от динамики показателей шкалы повседневной активности Шваба-Ингланда по 4-бальной шкале (табл. 2) [2].

Собранные данные были подвергнуты статистической обработке с использованием дискриптивных методов. Оценка изменений показателей от исходного и сравнение динамики показателей в различных группах больных проведены с помощью t-теста.

В среднем по всей исследуемой группе доза леводопы была увеличена на 153,1±214,9 мг в сутки и составила 594,6±279,6 мг в сутки. В 1-й группе больных, не принимавших ранее леводопу, к концу исследования ее средняя доза составила 131,8±42,5 мг в сутки, во 2-й группе она была увеличена на 190,1±12,9 мг в сутки, в 3-й - увеличена на 142,3±44,8 мг в сутки (табл. 3).

Динамика выраженности симптомов паркинсонизма в целом по исследуемой группе представлена в табл. 4.

Во всех трех группах отмечен положительный эффект накома, причем показатели эффективности оказались наиболее высокими в 1-й группе - у больных, ранее не принимавших леводопу, а также у тех пациентов, которым проводилась замена другого препарата леводопы на наком (табл. 6).

В 1-й и 3-й группах отмечена более высокая эффективность накома и в отношении некоторых немоторных проявлений, в частности когнитивных нарушений, депрессии, болевых симптомов (табл. 7).

Доля больных с различной степенью лечебного эффекта леводопы была сопоставима во всех трех группах испытуемых (табл. 8).

Проведенное исследование показало, что дополнительное назначение сравнительно небольшой дозы препарата леводопы/карбидопы способно существенно уменьшить выраженность моторных и целого ряда немоторных проявлений БП и привести к увеличению повседневной активности.

Исследование подтвердило, что препарат леводопы оказывает положительное действие на разных стадиях заболевания, но при этом на более ранней стадии необходимый лечебный эффект достигается применением более низких доз, чем на более поздних стадиях. В то же время величина позитивного лечебного действия на основные симптомы паркинсонизма оказалась сопоставимой при различных стадиях и длительности заболевания. Сопоставимой в разных группах оказалась и доля пациентов с различной степенью лечебного эффекта. Вместе с тем степень функционального улучшения, которое вызывает леводопа по мере прогрессирования заболевания, может снижаться за счет увеличения в клинической картине удельного веса дофамин-резистентных симптомов, прежде всего аксиальных двигательных нарушений.

Вместе с тем время оптимального начала лечения леводопой и оптимальный уровень ее дозы остаются ключевыми вопросами в терапии БП, от решения которых зависит тактика применения других противопаркинсонических средств [21, 22]. Что предпочесть: более низкий риск флюктуаций и дискинезий, связанных с длительным приемом леводопы и текущим нейродегенеративным процессом, который достигается отсроченным назначением леводопы и минимизацией ее дозы за счет применения агонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов МАО В и амантадина, или более высокую эффективность терапии, достигаемую более ранним назначением леводопы и применением ее более высоких доз?

На сегодняшний день, учитывая зависимость развития флюктуаций от длительности приема и дозы леводопы, стратегия ее отсроченного назначения представляется резонной, особенно у лиц молодого возраста. В то же время излишне отсроченное назначение леводопы сокращает период благоприятного действия препарата на мобильность больного, что важно не только в краткосрочном аспекте, но и в долгосрочном плане, учитывая возможность нейротрофического эффекта двигательной активности.

Весьма распространены представления о том, что флюктуации и дискинезии отражают токсическое действие леводопы. Подобные представления вызвали формирование феномена, получившего название «леводопафобия» [5]. Леводопафобия - иррациональное убеждение в особой вредности или токсичности препаратов леводопы, которых, по мнению пациента или врача, следует как можно дольше избегать. Можно выделить два варианта данного синдрома - леводопафобию у врачей и пациентов. В обоих случаях леводопафобия «питается» неправильно воспринятой научной информацией (эффект «испорченного телефона»), сознательно искаженными или ложными сведениями, а зачастую просто невежеством. Доказательств нейротоксического эффекта препаратов леводопы в исследованиях in vivo, а также в хорошо спланированных мультицентровых исследованиях продемонстрировать не удалось. В условиях целостного организма с его мощными антиоксидантными системами подобное действие леводопы, по-видимому, нивелируется [9, 17].

Тактика применения леводопы в решающей степени зависит от того, представляется ли этот препарат своеобразной «шагреневой кожей», эффективность и безопасность которой с каждой принятой дозой снижается, или средством, способным обеспечить долгосрочную стабилизацию двигательных функций организма. К сожалению, терапевтический ресурс леводопы невозможно сохранить на будущее, стараясь максимально отсрочить момент его назначения - он неизбежно снижается по мере прогрессирования заболевания.

Суммируя результаты ряда исследований, можно прийти к выводу, что существует своего рода «терапевтическое окно» для леводопы, которое открывается на рубеже II и III стадий БП. Иными словами, благоприятный эффект леводопы реализуется в наибольшей степени, если лечение начинается до появления выраженной постуральной неустойчивости [3, 20]. При этом следует учитывать необходимость продолжения профессиональной деятельности, важность сохранения бытовых навыков самообслуживания, возраст больных, сопутствующие заболевания, прежде всего влияющие на выживаемость больных [10]. Анализ результатов исследования ОПТИМА показывает, что данный принцип в целом соблюдается специалистами по лечению экстрапирамидных заболеваний в разных регионах страны.

Тем не менее, учитывая, что риск развития флюктуаций и особенно дискинезий зависит от дозы леводопы, у больных БП не следует стремиться к быстрой эскалации ее дозы. В первые 5 лет заболевания состояние пациента обычно хорошо компенсируется при дозе леводопы 250-500 мг в сутки. При БП не рекомендуется превышение суточной дозы леводопы в 1000 мг [4]. При этом следует иметь в виду существенные различия среди пациентов с БП по степени и быстроте реакции на назначение и повышение дозы леводопы, что отражает гетерогенность заболевания [12, 19].

Применение вспомогательных средств (агонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов КОМТ и МАО типа В, амантадина) позволяет ограничить необходимый уровень дозы леводопы. Вместе с тем клиническая практика показывает, что многие симптомы БП реагируют на леводопу по принципу «все или ничего», - так, как будто существует некий порог эффективной дозы [20]. Ограничивая дозу, врач может не достичь желаемого эффекта, пациент окажется не в состоянии поддерживать прежний уровень активности, ухудшится качество его жизни не только в данный момент, но и в долгосрочной перспективе. Попытка «сэкономить», продлить эффект леводопы может обратиться в упущенную возможность терапевтического вмешательства, преждевременную утрату повседневной активности. Результаты исследования ОПТИМА показывают, что состояние многих больных, наблюдающихся в первичной клинической практике, можно улучшить, своевременно назначая леводопу или умеренно, до корректного уровня повышая ее дозу.

Как показало исследование, важным ориентиром в подборе оптимальной дозы леводопы могут быть немоторные симптомы. Представление, что немоторные симптомы преимущественно являются дофамин-резистентными, оказалось неточным [18]. Многие дофаминергические симптомы зависят от дофаминергической терапии и, более того, могут быть ориентирами при проведении противопаркинсонической коррекции. С одной стороны, когнитивные и психотические нарушения, как и дискинезии пика дозы, следует рассматривать как ограничители дальнейшего повышения дозы леводопы (хотя умеренное увеличение дозы леводопы/карбидопы в данном исследовании не привело к их ухудшению). Нужно иметь в виду, что леводопа более «бережно» относится к дефектным психическим функциям у пациентов с БП, тогда как все другие противопаркинсонические препараты гораздо чаще вызывают у этой категории больных состояния спутанности сознания, делирий, другие психотические расстройства [4].

С другой стороны, такие проявления, как болевые синдромы и другие сенсорные нарушения, симптомы депрессии могут служить индикаторами недостаточной дофаминергической терапии и уменьшаться при назначении или повышении дозы леводопы. Отдельно следует подчеркнуть, что исследование продемонстрировало возможность улучшения состояния больного с точки зрения как моторных, так и немоторных проявлений при замене препарата леводопы. Назначение накома пациентам, принимавшим другие препараты леводопы, привело при хорошей переносимости, позволившей осуществить умеренное повышение дозы леводопы, к клинически значимому улучшению у 70% больных с различными стадиями БП.