Рекуррентная депрессия (РД) является хроническим заболеванием, характеризующимся депрессивными эпизодами, которые часто сопровождаются нарушениями поведения, познавательной сферы и восприятия. Эти расстройства, как правило, полностью редуцируются в периоды ремиссий, и степень социальной дезадаптации пациентов определяется, прежде всего, частотой, длительностью и тяжестью развивающихся у них обострений. РД занимает лидирующее положение среди других медицинских заболеваний по количеству лет, сопровождающихся нетрудоспособностью, составляя серьезное экономическое бремя для общества [92]. Клинически депрессия является весьма гетерогенным расстройством как по своим психопатологическим проявлениям, так и по вариантам течения и реакции на терапевтические воздействия. Биологические механизмы развития РД точно не установлены, что отчасти связано с нечеткостью современных диагностических критериев, а отчасти - с многообразием предрасполагающих факторов и патогенетических механизмов. Наряду с достаточно хорошо известными отечественным врачам нейромедиаторной (моноаминовой), биопсихосоциальной (поведенческой) и стресс-диатезной (генетическая предрасположенность и стресс-уязвимость) моделями развития депрессии, в последние годы внимание ученых было привлечено к вопросам снижения при депрессии нейропластичности мозга (подавление нейрогенеза, преждевременный апоптоз) и явлению десинхроноза циркадианных ритмов (хронобиологическая модель).

Наследственная предрасположенность и вклад различных генетических факторов в развитие заболевания в настоящее время не вызывают сомнений, однако их значение существенно более скромное, чем при ряде других психических расстройств.

Сравнительные исследования по частоте конкордантности развития депрессии у монозиготных и дизиготных близнецов указывают на уровень наследуемости около 37% [149], что значительно ниже, чем наследуемость при биполярном аффективном расстройстве или шизофрении. Частично предрасположенность к развитию депрессии связана с наследованием особых личностных невротических черт, однако, по-видимому, существуют и независимые наследуемые факторы, определяющие повышенный риск развития депрессии [78]. Значение наследственных факторов выше при тяжелых РД с ранним началом заболевания [77]. Семейные исследования показывают, что в патогенезе РД принимают участие различные гены, т.е. депрессия скорее всего относится к заболеваниям полигенной природы. Паттерн повторяющего риска у родственников больных депрессией изменчив и не соответствует единственному локусу, что подтверждено несколькими масштабными геномными исследованиями, проведенными в последнее время. Наиболее распространенная биопсихосоциальная модель депрессии подразумевает взаимодействие множественных генов с факторами окружающей среды. В простых аддитивных моделях обычно считается, что примерно 70% вариаций подверженности в общей популяции относится к межиндивидуальным генетическим вариациям. Это, однако, мало что говорит о природе генетического и средового вкладов или их взаимодействия в риск развития депрессии. Генетические исследования в семьях с несколькими родственниками, заболевшими РД, выявили целый ряд хромосомных локусов, тем или иным образом связанных с развитием заболевания. Некоторые из них были подтверждены в других аналогичных исследованиях. Однако какая-либо одна из хромосомных аберраций, специфичная для депрессии, не была обнаружена. Так, например, в исследовании P. Holmans и соавт. [70] была отмечена связь рано начавшейся РД с хромосомой 15q25-q26, но риск ее выявления в популяции был крайне мал. Не было также обнаружено никакого специфичного для РД молекулярного фактора риска. Наиболее частой находкой является полиморфизм по промотеру гена транспортера серотонина (5HTTLPR). Этот белок, как известно, ответственен за сберегающий механизм обратного захвата серотонина пресинаптическими окончаниями в синапсе. В некоторых исследованиях было показано, что этот полиморфизм определяет предрасположенность к развитию депрессии при повторных стрессовых воздействиях, но также связан с наследованием тревожных и меланхолических личностных черт [32, 88, 89]. Кроме того, некоторые стрессовые факторы окружающей среды могут, по-видимому, вызывать предрасположенность к депрессии, воздействуя на геном на эпигенетическом уровне [159]. Нейровизуализационные методы позволили обнаружить некоторые различия в ответственных за эмоции областях мозга, связанные с полиморфизмом гена транспортера серотонина, однако связь этих находок с депрессией не ясна [117].

Норадренергическая и серотонинергическая системы являются одними из главных нейромедиаторных систем мозга; они участвуют в формировании чувств, мышления и поведения. Антидепрессанты обычно блокируют обратный захват норадреналина, серотонина и реже дофамина пресинаптическими окончаниями, что сопровождается немедленным увеличением концентрации этих нейромедиаторов в синаптической щели и усилением их воздействия на постсинаптический нейрон. Ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО), также обнаружившие антидепрессивную активность, блокируют фермент, разрушающий норадреналин, серотонин и дофамин в пресинаптических нейронах, что тоже приводит к повышению содержания этих нейромедиаторов в синаптической щели. Эти факторы послужили толчком для создания так называемой теории моноаминового дефицита в развитии депрессии, которая является основной до настоящего времени. Вместе с тем многочисленные исследования с определением метаболитов норадреналина, серотонина и дофамина в плазме, моче, цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), а также посмертные исследования мозга дали противоречивые результаты. Недавно выполненные исследования с применением позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и лиганда мозговой МАО показали увеличение активности фермента у больных РД на 30% [103], что соответствует данным, полученным в отечественных исследованиях [3]. Причем происходит это преимущественно за счет активации фермента в глиальных клетках [4].

Еще одним косвенным доказательством наличия дефицита серотонина в мозге при депрессиях являются данные, полученные в экспериментах с использованием диеты с низким содержанием аминокислоты триптофана, из которой в организме синтезируется серотонин. Такая безтриптофановая диета приводит к быстрому снижению уровня триптофана в плазме и мозге и резкому замедлению синтеза серотонина. При этом у здоровых депрессивной симптоматики не появляется, однако у больных депрессией с эффективным предшествующим лечением селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) наблюдается быстрый рецидив [134]. Аналогичным образом альфа-метилпаратирозин, ингибирующий тирозингидроксилазу, важнейший фермент синтеза катехоламинов, не вызывает депрессии у здоровых, но приводит к экзацербации депрессивной симптоматики у больных с хорошим эффектом ингибиторов обратного захвата норадреналина [134]. Эти данные однозначно свидетельствуют в пользу наличия моноаминового дефицита при депрессиях и его коррекции с помощью антидепрессантов, однако это не исключает, что в этиопатогенезе депрессии участвуют и другие нейрохимические факторы.

Современная расширенная моноаминовая гипотеза депрессии постулирует прежде всего недостаточность серотонинергической и адренергической нейропередачи в ЦНС. Серотонин синтезируется из триптофана каталитическим путем с помощью фермента триптофангидроксилазы, а ноадреналин - из тирозина с помощью тирозингидроксилазы. Оба нейромедиатора накапливаются в везикулах пресинаптического нейрона и высвобождаются в синаптическую щель, воздействуя на рецепторы, расположенные как на постсинаптической, так и на пресинаптической мембранах. Прекращение нейромедиаторной передачи происходит двумя путями: 1) с помощью сберегающего механизма обратного захвата нейромедиатора специфичным белком-переносчиком (транспортером) с последующей аккумуляцией в везикулах пресинаптического нейрона и 2) по механизму обратной связи посредством прекращения высвобождения нейромедиаторов через воздействие на регулирующие пресинаптические серотониновые 5HT_1А- и 5HT_1В-ауторецепторы в случае серотонинергической передачи и на α₂-норадренергические ауторецепторы в случае норадренергической передачи.

Моноаминооксидаза типа А (МАО-А) разрушает моноамины на пресинаптическом уровне и тем самым регулирует накопление нейромедиатора в везикулах. Протеин p11, взаимодействуя с 5HT_1В-рецепторами, усиливает их функцию. На постсинаптической мембране серотонин или норадреналин связываются гуаниннуклеотидтрифосфат связывающим протеином (G-протеин), сцепленным с 2 типами рецепторов: 1) циклическим аденозинмонофосфатом (сАМР), который активирует аденилатциклазу (АС) и запускает синтез сАМР, и 2) фосфатидилинозитолом (PI), который активирует фосфолипазу Ц (PLC). PLC запускает синтез инозитолатрифосфата (IP₃) и диацилглицерола (DAG); сAMP активирует протеинкиназу А (РКА), а IP₃ и DAG - протеинкиназу Ц (PKC). Оба протеина воздействуют на cAMP-эффект элемент-связывающий протеин (CREB).

Поскольку прямое определение уровня моноаминовой нейропередачи в ЦНС невозможно, важное значение приобретают исследования, дающие косвенное представление об активности синаптической нейропередачи в серотонинергических и норадренергических путях. 5-HT_1В серотониновый рецептор располагается на пресинаптической мембране и регулирует высвобождение серотонина по типу обратной связи. Посмертные исследования содержания белка p11, усиливающего активность 5HT_1В- рецептора, показывают его снижение в мозге больных РД [150]. 5HT_1А-рецепторы располагаются как на пре-, так и на постсинаптической мембране и являются одним из главных механизмов передачи импульса в серотонинергических путях. Чувствительность этих рецепторов снижена при депрессии [119]. α-2-норадренергические рецепторы располагаются преимущественно на пресинаптической мембране и регулируют высвобождение норадреналина путем ингибирования обратной связи. При депрессии чувствительность этих рецепторов повышена, что сопровождается снижением высвобождения этого нейромедиатора [112].

Интересна роль 2 типа С серотониновых рецепторов (5НТ_2С), которые широко представлены в лимбических структурах мозга, гиппокампе и лобной коре, а также в супрахиазматическом ядре (СХЯ) гипоталамуса, где они модифицируют реакцию нейронов на световые стимулы и принимают активное участие в регуляции ритмической организации сна [79, 156]. Кроме того, эти рецепторы через вентротегментальное ядро оказывают опосредованное влияние на восходящую дофаминергическую трансмиссию [8, 95], а через голубоватое пятно - на норадренергическую трансмиссию. В этих ядрах, как и в лобной коре, возбуждающие 5-НТ_2С-рецепторы расположены на ГАМКергических интернейронах. Следовательно, блокада этих рецепторов стимулирует корковую дофаминергическую и норадренергическую нейропередачи, активность которых снижена при депрессии [9].

Тимоаналептический эффект большинства антидепрессантов развивается постепенно, не ранее чем через 2-3 нед непрерывного приема препарата. Считается, что это связано с феноменом «downregulation» постсинаптических серотониновых рецепторов и, в частности, с постепенным преодолением наблюдающегося при депрессии парадоксального снижения серотонинергической трансмиссии вследствие угнетения 5НТ_2А-рецепторов. Поэтому десенситизация (повышение чувствительности) этих рецепторов имеет важное значение для развития клинического эффекта [128]. Один их новых антидепрессантов, недавно зарегистрированных в США, вилазодон, обладает такими свойствами и, по предварительным данным, оказывает более быстрое действие, уже через 1 нед терапии [129]. Вместе с тем клиническое изучение других препаратов (флибансерин, гепирон и др.) с агонистической активностью в отношении 5НТ_1А-рецепторов дало противоречивые результаты [110, 131]. Новые препараты, блокирующие обратный захват серотонина или нероадреналина и являющиеся агонистами 5НТ_1А-рецепторов, находятся на этапе исследования [5, 116].

Система вторичных мессенджеров (внутриклеточная нейропередача) в моноаминовых системах также нарушена при депрессии. В исследованиях посметрно взятого материала мозга лиц, погибших вследствие суицидов, и при помощи магнито-резонансной спектроскопии (МРС) у больных депрессией было обнаружено снижение содержания инозитола в лобной коре [39, 140]. Снижение активности аденилатциклазы в ответ на бета-адренергическую стимуляцию наблюдалось в мозге больных депрессией, покончивших жизнь самоубийством [157]. Эти факты свидетельствуют в пользу нарушения внутриклеточной передачи импульса независимо от уровня содержания моноаминов в синаптической щели или числа рецепторов. При депрессии меняется также активность G-протеина, который отвечает за передачу сигнала между рецепторами и системой вторичных мессенджеров [14].

Исследование роли G-протеина в развитии депрессии затруднено, поскольку существует несколько форм этого белка. Во многих работах показано, что длительное лечение антидепрессантами стимулирует функцию белка CREB (cyclic AMP responseelement-binding), являющегося транскрипционным фактором, контролируемым циклическим аденозинмонофосфатом (ЦАМФ) в клетке [22]. Содержание CREB было снижено при посмертном изучении мозга больных РД, которые не принимали антидепрессантов [22].

В настоящее время не существует полностью адекватных моделей депрессии на животных, особенно отражающих спонтанное развитие повторных фаз. Одной из новых экспериментальных моделей является блокирование («knockout») у животных определенных генов. В частности, при блокировании гена белка-транспортера серотонина мыши становятся чрезмерно беспокойными, и у них чаще развивается реакция иммобилизации в плавательном тесте [12]. Это близко к тому, что наблюдается при полиморфизме гена у людей с невротическими личностными чертами [88], но прямо противоположно ожидаемому эффекту СИОЗС. Такую диспропорцию, по-видимому, можно объяснить существенной разницей между хронической моноаминовой недостаточностью, сформированной в период развития мозга, и гипотетическим острым снижением уровня моноаминов при депрессии у взрослых.

Косвенно гипотезу моноаминового дефицита при депрессии поддерживает быстрый эффект психостимулирующих средств. Например, кокаин и амфетамины являются мощными активаторами выброса моноаминовых нейромедиаторов в синаптическую щель. Известна также их способность блокировать механизм обратного захвата моноаминов. Эти средства оказывают немедленный эйфоризирующий и психостимулирующий эффекты, однако при тяжелых депрессиях часто происходит не ослабление собственно депрессивных симптомов, а развитие возбуждения. В некоторых работах было продемонстрировано, что немедленная клиническая реакция на однократное введение амфетамина коррелирует с эффективностью последующего курса СИОЗС [154].

Возможно, что в патогенезе депрессии определенную роль играет также центральная дофаминергическая недостаточность. Показано, что такие ядерные симптомы депрессии, как психомоторная заторможенность и ангедония, отчасти связаны со снижением дофаминергической активности в чечевидном ядре [67] и феноменологически напоминают акинезию при паркинсонизме, в том числе вызванном нейролептиками. Кроме того, это подтверждается высокой распространенностью депрессии при болезни Паркинсона, депрессогенным эффектом резерпина, а также эффективностью известного антидепрессанта - бупропиона, обладающего вторичными дофаминергическими эффектами [50]. Показана также эффективность при заторможенных депрессиях психостимуляторов метилфенидата и модафинила, а также прамипексола, прямого агониста дофаминовых рецепторов, который первично был разработан для лечения болезни Паркинсона [28, 61].

Следует отметить множественные морфологические и функциональные связи между тремя моноаминовым инейромедиаторными системами, поэтому воздействие на одну из них всегда косвенно отражается на других [13, 64]. В настоящее время в качестве антидепрессантов изучается несколько препаратов, одновременно блокирующих механизм обратного захвата всех трех моноаминов [123].

Основным клиническим доказательством существования моноаминового дефицита при депрессиях является высокая эффективность большинства современных антидепрессантов. Вместе с тем около 30% пациентов остаются резистентными к тимоаналептической терапии, и около 40-50% больных реагируют на плацебо. Поэтому логично предположить, что моноаминовая недостаточность объясняет лишь часть случаев РД.

Стрессовое воздействие воспринимается корой головного мозга и передается в гипоталамус, где вырабатывается кортикотропин-высвобождающий гормон (CRH), стимулирующий гипофизарные рецепторы. Итогом этого процесса является секреция кортикотропина в плазму крови, стимуляция кортикотропиновых рецепторов в коре надпочечников и выброс кортизола в кровь. Воздействие на гипоталамические кортизоловые рецепторы по типу обратной связи приводит к снижению выработки CRH с целью поддержания гомеостаза.

В настоящее время получено достаточно много данных, свидетельствующих, что кортизол и CRH принимают участие в патогенезе депрессий. При депрессии повышено содержание кортизола в плазме, повышен уровень CRH в ЦСЖ и увеличено содержание РНК и белка-переносчика CRH в лимбических областях мозга [102]. Положительный дексаметазоновый тест позволяет выявить отсутствие нормальной реакции подавления выработки кортизола почти у половины больных наиболее тяжелыми формами депрессий [31]. Клинический эффект тимоаналептической терапии сопровождается исчезновением положительной реакции.

Повышение содержания моноаминовых нейромедиаторов в синапсе также влияет на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую ось и приводит к уменьшению последствий длительного стресса [71]. Возможно, антидепрессивный эффект больше связан с коррекцией явлений вторичного стресса, вызванного болезненными переживаниями, нежели с прямым воздействием на гипотимный аффект. Этим же механизмом можно объяснить широту клинических эффектов большинства антидепрессантов, включая лечение панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства, булимии, предменструального синдрома и обсессивно-компульсивного расстройства.

Применение антагонистов CRH-рецепторов показало обнадеживающие результаты в экспериментах у животных, однако их отчетливой антидепрессивной активности в клинических условиях обнаружено не было [20, 76, 93]. При тяжелых психотических депрессиях был зарегистрирован эффект блокаторов глюкокортикоидных рецепторов, в частности мифепристона [21, 40, 53]. Мифепристон также усиливает нейрогенез [104] и повышает чувствительность 5НТ2а-рецепторов в экспериментальных моделях [153].

Важную роль в патогенезе депрессий, по-видимому, играют патологические циркадианные колебания содержания кортизола в крови, особенно длительное повышение уровней кортизола в ночное время, когда у здоровых он практически отсутствует. Возможно также, что периферический подъем кортизола в крови лишь отражает центральные нарушения в системе CRH и патологическую реакцию на длительное стрессовое воздействие.

Повышенное содержание глюкокортикоидов снижает нейропластичность мозга, включая способность к нейрогенезу. При депрессии уменьшается объем гиппокампа [97]. В посмертных исследованиях у больных депрессией были обнаружены потеря клеток в поясной извилине префронтальной коры, атрофические изменения в дорсолатеральной префронтальной и орбитофронтальной коре, а также увеличение числа нервных клеток в гипоталамусе и дорсальной части ядра шва (центральная часть серотонинергической системы мозга) [81, 125]. Эти находки похожи на артофические изменения в мозге при болезни Кушинга, а также у экспериментальных животных, находившихся под воздействием больших доз глюкокортикоидов. Нужно отметить, однако, что при депрессии подъем кортизола в крови значительно меньше, чем при болезни Кушинга. Стресс подавляет нейрогенез у животных, включая приматов, а антидепрессанты могут предотвращать подавление нейрогенеза в этих моделях и даже стимулируют нейрогенез [115]. Клиническое значение этого феномена у больных депрессией остается неясным.

Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) является главным нейротрофическим пептидом в организме, ответственным за процессы нейропластичности, включая рост аксонов, увеличение числа синапсов и выживание клеток. Содержание BDNF снижается под воздействием стресса и кортизола [10, 82]. Посмертные исследования мозга у жертв суицидов, страдавших депрессией, обнаружили снижение концентрации BDNF в гиппокампе [75]. Антидепрессанты и электросудорожная терапия увеличивают выработку BDNF и гормона роста [35].

В одном из исследований было показано уменьшение объема гиппокампа у больных депрессией с аллелем BDNF по met166 [57]. Не исключено, что BDNF является связующим звеном между стрессом, нейрогенезом и атрофией гиппокампа при депрессии. Вместе с тем при исследованиях полиморфизма гена BDNF по val166 met не было обнаружено связи с депрессией. По-видимому, BDNF является относительно неспецифическим механизмом, задействованным при различных психических заболеваниях. Блокирование гена BDNF у мышей не вызывает депрессоподобной реакции [96], однако может снижать эффект антидепрессантов [45]. Воспалительные процессы и некоторые нейротоксины также увеличивают содержание BDNF в мозге [41]. Хотя антидепрессанты самостоятельно могут вызывать образование новых синапсов, способствуя более эффективной переработке внешних импульсов [33], большинство из них меняет экспрессию BDNF [158].

При стрессовой реакции посредством нейропептидов усиливается глутаматная нейротрансмиссия, что было продемонстрировано при депрессиях [52, 135, 164]. Выброс глутамата и возбуждающих нейропептидов увеличивает нейротоксичность и ведет к преждевременному клеточному апоптозу. Антагонисты NMDA-рецепторов (кетамин, рилузол и траксопридил) дают быстрый, но кратковременный антидепрессивный эффект при терапевтически резистентных депрессиях [118, 122, 135, 165]. Недавно способность к нормализации глутаматергической трансмиссии была обнаружена у известного антидепрессанта с недостаточно изученым механизмом действия - тианептина [100].

Эпидемиологические данные указывают на то, что депрессия часто предшествует сердечно-сосудистым заболеваниям, осложняет их течение и увеличивает смертность [90]. В патогенезе как депрессии, так и сердечно-сосудистой патологии участвует ряд общих факторов, в частности недостаток омега-3 жирных кислот [109] и увеличение содержания в плазме гомоцистеина [54]. Повышенный уровень кортизола в крови при депрессии увеличивает риск поражения коронарных сосудов, поскольку кортизол способствует развитию висцерального ожирения [25]. Применение антидепрессантов увеличивает выживание больных с инфарктом миокарда [151]. При депрессии и сердечно-сосудистых заболеваниях описываются признаки воспалительного процесса [107]. Возможно, что в патогенезе депрессии и сердечно-сосудистых заболеваний важную роль играет поражение эндотелиальных клеток, которые продуцируют BDNF и запускают процессы нейрогенеза.

Не менее важную роль в патогенезе депрессии, по-видимому, играет и нарушение иммунной функции [106]. При депрессии значительно повышен уровень провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6) и α-фактор некроза опухолей (TNF_α), который снижается под действием антидепрессантов [29, 69, 111]. Содержание этих цитокинов повышено при многих соматических заболеваниях, включая рак, и коррелирует с развитием депрессии при этих состояниях. Введение этих факторов животным вызывает психомоторную заторможенность, снижение сексуальной активности и ангедонию [11, 72]. В предварительных исследованиях [7, 107, 108] была обнаружена антидепрессивная активность нескольких специфических лекарственных средств - инфликсимаба (ингибитор TNF_α) и целекоксиба (ингибитор COX-2).

Стрессорные гормоны, моноамины и нейротрофические факторы могут влиять на циркадианные ритмы, приводя к развитию депрессии [27, 127].

Доказано, что при депрессии нарушаются многие биологические ритмы. В частности, происходит снижение амплитуды выброса кортизола, тиреостимулирующего гормона серотонина, мелатонина, а также числа сердечных сокращений, температуры тела и др. [46, 60, 62, 84, 138, 161]. Заинтересованность серотонинергических процессов в хронобиологическом механизме развития депрессии косвенно подтверждают высокая концентрация серотонина и высокая плотность 5-HT2c-рецепторов в супрахиазмальном ядре (СХЯ).

Хорошо известно, что именно расстройства цикла сон-бодрствование занимают одно из ведущих мест при депрессии. И это связано не только с собственно нарушениями сна и его циклической архитектуры, но, прежде всего, с определенным сдвигом центральных механизмов, регулирующих целостные процессы психофизиологической ритмики в организме [162]. Можно думать, что помимо характерной циркадианной организации психопатологической симптоматики депрессии с ухудшением состояния утром и улучшением к вечеру, сами фазовые колебания являются расстроенным инфрадианным ритмом. Это, в частности, подтверждается существованием давно подмеченной сезонности аффективных нарушений [86, 91, 98, 132] и особенно явственно обнаруживается при континуальном течении или феномене «быстрой цикличности», доходящей в наиболее злокачественных случаях до собственного суточного ритма [143].

Немецкий исследователь M. Papousek [113] в качестве гипотезы, объясняющей развитие депрессии, выдвинул теорию фазового опережения циркадианных ритмов, которая в последующем нашла подтверждение в ряде клинических исследований.

В частности, обнаруживается десинхронизация ритма сон-бодрствование и температурного циркадианного ритма, а при полисомнографическом исследовании - укорочение латентного периода ПФ сна (ЛПФ), т.е. смещение ее развития на более раннее время суток [85]. Смещение фазы продукции мелатонина в течение ночи коррелирует с выраженностью депрессии [51]. При депрессии обнаруживается нарушение суточного ритма выработки мелатонина и повышение его концентрации в крови при применении антидепрессантов [144]. Блокирование у мышей генной экспрессии мелатонинового рецептора I типа вызывает депрессоподобную реакцию [163]. Хотя сам мелатонин антидепрессивным действием не обладает, он может улучшать архитектуру сна [30, 146], кроме того, агонист мелатонинергических рецепторов I и II типов агомелатин оказался эффективным антидепрессантом [58, 124].

Аналогичные изменения происходят в эксперименте у здоровых добровольцев при сенсорно-информационной депривации [94]. На этом основании ряд исследователей выдвинули гипотезу о нарушении у больных депрессией центрального механизма, синхронизирующего циркадианные ритмические процессы, что проявляется своеобразной невосприимчивостью к имеющим важное регулирующее значение факторам, таким как смена дня и ночи [50, 56, 101, 162]. У больных аффективными расстройствами и их родственников были обнаружены специальные генные локусы, ответственные за недостаточность функции биологических часов в организме и повышающие риск развития депрессии [26, 42, 74].

Нарушения разных эндогенных ритмов при депрессии могут быть связаны с аномальными изменениями активности главного циркадианного водителя ритма в СХЯ [1]. Клеточные и молекулярные механизмы циркадианных ритмов в нейронах СХЯ в большей степени идентифицированы и регулируются генетически. Гены, кодирующие ключевые элементы циркадианных часов у млекопитающих, включают period (per1, per2, per3), neuronalPASdomainprotein-2 (NPAS2), circadianlocomotoroutputcycleskaput (CLOCK), cryptochrome (Cryl, Cry2) brainandmuscleARNT-like-1 (BMAL1) гены [1]. Белки, кодируемые этими генами, являются частью циркадианной саморегулирующейся нейрональной петли, включая белки активаторы и супрессоры, активность которых также подчиняется суточному ритму и фактически задает ритм нейронам СХЯ [87]. У мышей - носителей мутации CLOCK-гена наблюдается поведение, напоминающее маниакальное состояние, включая гиперактивность, сокращение времени сна, редукцию страха, повышение подкрепляющей значимости кокаина, сукрозы и стимуляции медиального узла переднего мозга [26, 133]. Интересно, что многие формы поведения, подобного маниакальному, редуцируются после введения лития и возобновляются при локальной экспрессии функционального CLOCK-протеина в вентральной теменной области CLOCK-мутантной мыши [133]. В одном из исследований показано, что единичный нуклеотидный полиморфизм в генах PER2, NPAS2, mdBMAL1 связан с повышенным риском развития сезонной депрессии. Кроме того, определенные аллельные комбинации нуклеотидов в этих генах оказывают дополнительный эффект, повышая риск развития сезонного аффективного расстройства в 4,43 раза в сравнении с другими генотипами и в 10,67 раза в сравнении с наиболее протективным генотипом [114].

Первичные или вторичные нарушения биологических часов на молекулярном уровне могут быть причиной нарушений эндогенных циркадианных ритмов, которые, в свою очередь, могут способствовать развитию депрессии. Другая точка зрения предполагает, что вместо или наряду с молекулярными аномалиями водителя ритма изменения внешних факторов, задающих ритм (zeitgebers), могут вызывать депрессивные симптомы у биологически предрасположенных субъектов [48]. Данная теория предполагает, что депрессивные эпизоды развиваются вследствие определенных жизненных событий, вызывающих нарушения в социальных стимулах ритма, таких как время питания, распорядок работы, социальные потребности, интерперсональные отношения, которые, в свою очередь, приводят к отклонениям в индивидуальных социальных ритмах. Это может нарушать способность организма сохранять стабильные биологические ритмы, особенно ритм сон-бодрствование и ритмы психомоторной активности, бодрствования и аппетита. У большинства индивидов эти ритмы быстро стабилизируются после разрешения стрессовых событий, однако у предрасположенных субъектов они могут провоцировать развитие депрессии.

При депрессиях генетическая предиспозиция и разнообразные преморбидные факторы формируют нейробиологический субстрат, который фенотипически проявляется в неустойчивости биоритмической структуры организма и отражает снижение его компенсаторных возможностей по ресинхронизации системы [2]. Другими словами, биоритмическая среда недостаточно инертна, чтобы быстро гасить естественно увеличивающуюся в ответ на какие-либо внешние воздействия амплитуду колебаний того или иного ритма.

Экспрессия большинства ритмов на поведенческом, физиологическом и биохимическом уровнях регулируется совокупностью сигналов из циркадианного осциллятора (процесса Ц) и информации о состоянии сон-бодрствование (процесса С) [23, 155]. Поэтому центры контроля циркадианных ритмов и сна совместно участвуют в процессе временно`й координации внутренней и внешней среды для оптимизации выживаемости живых организмов. По-видимому, первичные циркадианные нарушения цикла сон-бодрствование приводят к нарушению сна, что вызывает десинхронизацию многих эндогенных ритмов и способствует развитию депрессии [56, 130]. Эта гипотеза подтверждается тем, что инсомния является фактором риска манифестации депрессивного расстройства, а также обострения и развития повторных эпизодов депрессии [34, 44, 55]. Большинство циркадианных аномалий, наблюдаемых при депрессии, корректируются после наступления ремиссии. Следовательно, нельзя исключить вероятность того, что эти аномалии являются только следствием депрессии. Однако даже в этом случае десинхроноз может влиять на течение и прогноз заболевания. Хронобиологические механизмы, в частности десинхронизация циркадианного ритма с циклом сон-бодрствование, играют важную роль в патогенезе депрессии, могут приводить к ее затягиванию, ускорению фазообразования и ухудшать прогноз заболевания в целом. Поэтому коррекция десинхроноза является первостепенной задачей в комплексной терапии РД.

В таблице суммированы некоторые другие возможные патофизиологические гипотезы развития депрессии.

Моноаминовая, хронобиологическая и стрессовая теории развития депрессии получили наибольшее распространение, однако возможны и другие объясняющие ее механизмы.

Очевидно, что при развитии заболевания в молодом возрасте существенную роль играют генетические факторы и, возможно, ранние стрессовые воздействия. В зрелом и старшем возрасте большее значение приобретают хронический стресс, нарушения хронобиологических процессов и коморбидные соматические заболевания. Кроме того, при рекуррентном и хроническом течении депрессии отмечаются когнитивные расстройства, нарушается социальная адаптация и развиваются нейродегенеративные изменения. Очевидно также, что у большинства больных депрессией нарушается сон и наблюдается десинхронизация циркадианных ритмов, а также ритмов другой периодичности, что может быть главным патофизиологическим звеном депрессии. Хотя каузальная связь между этими нарушениями и РД пока не установлена, хронотерапевтическая стратегия уже должна учитываться в комплексной терапии депрессивных больных, поскольку может обеспечить более высокую эффективность не только в отношении полноценной редукции симптоматики, но и в обеспечении профилактического эффекта и достижении более высокого уровня социального функционирования и качества жизни.

Отсутствие единой стройной теории развития депрессии стимулирует наш исследовательский интерес, который в последние годы направлен на поиск более точных биологических маркеров заболевания и новых методов лечения.