Использование МРТ головного мозга является в настоящее время обязательным элементом в диагностике рассеянного склероза (PC). Разработаны и приняты международные диагностические МРТ-критерии РС (критерии McDonald в редакциях 2005, 2010 гг.). В то же время становится очевидным, что выявляемые на МРТ-снимках локальные гиперинтенсивные сигналы играют в симптоматологии PC существенную, но не определяющую роль, демонстрируя уже сформировавшееся повреждение, а основой неврологической симптоматики являются изменения диффузные.

Применение таких методов, как позитронно-эмиссионная томография с 18-фтордезоксиглюкозой (ПЭТ-ФДГ) [1, 2], протонная магнитно-резонансная спектроскопия (1Н-МРС) [3—8], диффузно-тензорные изображения (ДТИ) [9], позволило обнаружить нарушения в тканях, не имеющих структурных изменений на традиционных МР-томограммах. ПЭТ-ФДГ позволяет оценить метаболические изменения в сером веществе головного мозга, указывая на снижение скорости метаболизма глюкозы в коре и подкорковых структурах, в то время как ДТИ позволяют оценить имеющиеся поражения структурно неизмененного белого вещества. При этом мультивоксельная 1Н-МРС дает возможность оценивать метаболические изменения как в сером, так и в белом веществе головного мозга, не имеющем структурных повреждений, отражая диффузные изменения.

Метод МРС позволяет оценивать концентрацию различных метаболитов в заданном объеме ткани. Вместе с тем результаты 1H-МРС-исследований головного мозга у пациентов с РС у зарубежных исследовательских групп даже при сходных критериях отбора пациентов неоднородны [3, 7, 8]. Однако авторы сходятся во мнении, что эта методика способна выявить изменения в головном мозге, не видимые на традиционных МР-томограммах и позволят дополнить объем и увеличить качество получаемой диагностической информации.

Спектр метаболитов, определяемых при 1H-МРС, включает нейрональный маркер — пики N-ацетиласпартата (NAA, пик объединяет сигналы от N-ацетиласпартата и около 7% от N-ацетилаcпартилглутамата), показатель метаболизма клеточных мембран — холин (Cho), маркер энергетического метаболизма — креатинин (Cr), маркер воспаления — миоинозитол (mI), глутамат (Glu) и глутамин (Gln), макромолекулы липидов (lip) и лактата (Lac). Концентрация NAA как в очагах, так и в структурно неизмененном белом веществе у пациентов с РС ниже, чем у здоровых [3, 8], в то время как концентрация Cr при патологии обычно меняется последней из метаболического ряда, определяемого данным методом [4]. Это позволяет использовать индексы относительных концентраций в виде отношения площадей пиков метаболитов к площади пика Cr. Отношения метаболитов, такие как NAA/Cr, выступают маркерами аксональной дисфункции и при Р.С. Отношение Cho/Cr демонстрирует нарушения целостности мембран, связанные с процессами демиелинизации и ремиелинизации.

Изменения метаболизма в тканях головного мозга, не имеющих структурных нарушений на традиционных МР-последовательностях, у пациентов с РС характеризуются, прежде всего, снижением отношения NAA/Cr как в белом, так и, в некоторых случаях, в сером веществе головного мозга. Однако данные изменения не только регионарно гетерогенны, но и не равнозначны для различных типов течения РС.

Цель данной работы — оценка и сравнение степени выраженности изменений регионарного метаболизма при ремиттирующем и вторично-прогрессирующем типах РС (РРС и ВПРС).

На магнитно-резонансном томографе PHILIPS ACHIEVA 3,0 Тл выполнялись стандартные импульсные последовательности (T2-ВИ, T1-ВИ, FLAIR-ВИ, постконтрастные T1-ВИ), а также мультивоксельная МРС 2D PRESS 1H-МРС (TE/TR=144/2000 мс, размер вокселя 10×10×15 мм) в суправентрикулярных пространствах головного мозга (в данных отделах отсутствуют скопления цереброспинальной жидкости, часто присутствуют гиперинтенсивные сигналы очагов РС, представлено как белое, так и серое вещество головного мозга) 10 пациентам с подтвержденным диагнозом РРС (EDSS от 1 до 2,5 балла, средняя длительность заболевания — 2,4 года, средний возраст — 29 лет), а также 10 пациентам с диагнозом ВПРС (EDSS от 4 до 6,5 балла, средняя длительность заболевания — 13 лет, средний возраст — 44 года). Контрольную группу составили 20 здоровых, не имеющих неврологических заболеваний (средний возраст — 27 лет). Область спектроскопического исследования составила 8×9 вокселей (в объеме 80×90×15 мм соответственно размерам вокселя) и включала белое и серое вещество больших полушарий. Для подавления сигнала от костей черепа были использованы 10 полос сатурации. Исследование проводилось с использованием автоматического шиммирования PencilBeam-auto (PB-auto) c подавлением сигнала от воды — water exitation (рис. 1).

Для просмотра и оценки полученных спектроскопических данных был использован предустановленный программный пакет SpectroView. Выделенные области интереса представлены на рис. 1, слева. Для достижения однородности результатов в каждой области интереса воксели, попадающие на границу раздела тканей (по Т2-ВИ и FLAIR), не учитывались.

Оценивались следующие отношения: NAA/Cr, Cho/Cr. При статистическом анализе (дисперсионный анализ для повторных измерений с post-hoc процедурой методом Тьюки, значимыми считались отличия на уровне р<0,01) экспортированных результатов скрипта обработки данных спектроскопии учитывалось анатомическое расположение вокселя: область исследования разбивалась на 9 областей интереса, 6 из которых включали белое вещество, по 3 области в каждом полушарии, и 3 области включали медиальную кору суправентрикулярных пространств больших полушарий (см. рис. 1, слева). Таким образом, сравнительная оценка изменений соотношений метаболитов проводилась отдельно для каждой области интереса.

Данные от вокселей, частично или полностью включавших очаг демиелинизации, регистрируемый на структурных импульсных последовательностях, были исключены из областей интереса в расчетах метаболических изменений для белого вещества, не имеющего структурных изменений.

Относительные значения отношений основных метаболитов у здоровых приведены в таблице. Полученные результаты позволяют отметить регионарную неоднородность показателей отношений NAA/Cr и Cho/Cr вещества головного мозга в норме.

Распределение значений отношения NAA/Cr для структурно неизмененного белого вещества головного мозга пациентов с РС и группы здоровых приведено на рис. 2. Получено значимое снижение NAA/Cr в структурно неизмененном белом веществе всей исследуемой области (p=0,000000) в сравнении с контрольной группой. Как видно на приведенном графике, отношение NAA/Cr у пациентов с РС в областях 1 и 4 (белое вещество средних отделов лобных долей) и областях 2 и 5 (белое вещество задних отделов лобных долей) ниже, чем-то же отношение в этих областях интереса у здоровых, в то время как в теменной области значимых отличий нет. При этом в группе с ВПРС наблюдается значимое снижение NAA/Cr во всех исследуемых областях не только по сравнению с нормой, но и по сравнению с группой больных РРС.

Распределение значений отношения Cho/Cr в структурно неизмененном белом веществе всей исследуемой области у пациентов с РС не имело значимого снижения по сравнению с контрольной группой (рис. 3).

Было выявлено статистически значимое снижение отношения NAA/Cr (p=0,001305) в сером веществе (медиальная кора больших полушарий) за счет 7-й области интереса (средний отдел медиальной коры лобной доли) у пациентов с РРС при сравнении с группой контроля. Однако в группе с ВПРС данное отношение выраженно снижается во всех исследуемых областях серого вещества (рис. 4).

Значимых изменений отношения Cho/Cr в сером веществе медиальной коры лобных и теменных долей в группе больных РРС в сравнении с нормой выявлено не было. Однако в группе больных ВПРС отмечалось значимое снижение отношения Cho/Cr в средних отделах медиальной коры лобных долей (рис. 5).

Полученные результаты демонстрируют изменения метаболизма даже в нормально выглядящем на структурных изображениях белом веществе головного мозга у пациентов с Р.С. Снижение отношения NAA/Cr свидетельствует о наличии в белом веществе лобных долей диффузной аксональной дисфункции. Данное снижение имеет высокую значимость, несмотря на небольшие длительность и степень тяжести заболевания.

Кроме того, полученные данные позволяют отметить, что изменения NAA/Cr в группе больных с ВПРС, свидетельствующие о нейрональной и аксональной дисфункции, происходящие как в белом веществе, неизмененном на структурных МР-томограммах, так и в сером веществе медиальной коры, при прогрессировании заболевания изменяются количественно и диффузно распространяются в соседних областях белого и серого вещества.

Снижение отношения Cho/Cr в сером веществе средних отделов лобных долей, вероятнее всего, свидетельствует о повреждении клеточных мембран в указанной области, что, в свою очередь, с учетом выраженной нейрональной дисфункции, указывает на необратимое повреждение тел нейронов, т. е. процессы нейродегенерации.

Применение регионарного подхода в анализе метаболических изменений выявляет неоднородность снижения отношений метаболитов в тканях головного мозга у пациентов с РС относительно группы здоровых. Данная неоднородность может выступать причиной отсутствия значимых различий между группами при усреднении данных, полученных от больших объемов вещества головного мозга при 2D- и 3D-мультивоксельной спектроскопии. Кроме того, разные области вещества головного мозга даже в норме имеют различные показатели отношений метаболитов, и применение регионарного подхода позволяет минимизировать ошибку при сравнении результатов исследуемых групп.

Из полученных результатов становится ясно, что даже в норме показатели отношений NAA/Cr и Cho/Cr вещества головного мозга характеризуются регионарной неоднородностью, что, в свою очередь, указывает на необходимость отдельного сравнения зон исследования при межгрупповом анализе.

Важно отметить, что при РС метаболические изменения опережают структурные и могут быть визуализированы при 1Н-МРС.

Метаболические маркеры нейрональной и аксональной дисфункции (снижение отношения NAA/Cr в белом и сером веществе, не имеющем структурных изменений) регистрируются уже на ранних этапах заболевания.

Изменения метаболических показателей при РС в сером веществе головного мозга регистрируются прежде всего в средних отделах медиальной коры лобных извилин и задней части поясной извилины. При нарастании длительности и тяжести заболевания метаболические нарушения распространяются на остальные отделы суправентрикулярных пространств головного мозга.

При РРС признаки нейрональной дисфункции (снижение NAA/Cr) установлены в структурно неизмененном сером веществе средних отделов медиальной коры лобных долей, в проекции задней части передней поясной извилины, тогда как в задних отделах лобных долей и теменной коре таких изменений не выявлено. Признаки аксональной дисфункции (снижение NAA/Cr) структурно интактного белого вещества при РРС выявлены только в средних отделах лобных долей.

При ВПРС признаки нейрональной и аксональной дисфункции (снижение NAA/Cr) выявляются во всех исследованных отделах структурно интактной коры и белого вещества больших полушарий. Кроме того, выявлены признаки повреждения клеточных мембран (повышение Cho/Cr) в структурно неизмененном сером веществе средних отделов медиальной коры (в проекции задней части передней поясной извилины) лобных долей.

Нарушения метаболизма в сером и белом веществе при РРС позволяют предположить повышенную чувствительность как тел нейронов, так и проводников передней поясной извилины к аутоиммунной демиелинизации.

Полученные данные с высокой вероятностью свидетельствуют о необратимом повреждении тел нейронов в средних отделах медиальной коры лобных долей при ВПРС, подтверждая уязвимость передней поясной извилины при РС.