Митохондриальные заболевания обусловлены структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушению их функций. Митохондрии — это клеточные органеллы, в которых осуществляется несколько видов обмена: передача электронов в цикле дыхательной цепи с образованием кислорода и аденозинтрифосфата (АТФ), жировой обмен с участием карнитина, обмен аминокислот. Выделяют две группы митохондриальной патологии.

1. Наследственные синдромы, обусловленные мутациями генов, ответственных за митохондриальные белки (Барта, Кернса—Сейра, Пирсона, MELAS, MERRF и др.).

2. Вторичная митохондриальная патология (болезни соединительной ткани, гликогеноз, кардиомиопатия, мигрень, печеночная недостаточность, панцитопения, а также гипопаратиреоз, диабет, рахит и др.) [1, 2].

С возрастом активность митохондрий снижается [3]. Существуют лекарственные средства, обеспечивающие коррекцию митохондриальных нарушений — препараты коэнзима Q₁₀ и карнитина [4, 5].

Большое количество публикаций [6—8] свидетельствует о митохондриальных нарушениях при рассеянном склерозе (РС). Так, M. Witte и соавт. [7] сообщили о повышении числа и активности митохондрий в очагах поражения при РС, что может быть связано с их ответом на демиелинизацию и воспаление, поскольку демиелинизация приводит к увеличению потребности в энергии и может таким образом влиять на количество, распределение и активность митохондрий. M. Fischer и соавт. [8] обнаружили различия в уровнях экспрессии генов разных субъединиц никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы при РС. C. Rice и соавт. [9] сообщили о роли митохондриальных сиртуинов как терапевтического средства для репарации и защиты нервных волокон при РС. G. Campbell и соавт. [10] представили обзор литературы об изменениях митохондрий в аксонах при РС. D. Mahad и соавт. [11] показали наличие митохондриальных изменений в аксонах ЦНС при РС. J. Zambonin и соавт. [12] также сообщили об увеличении содержания митохондрий в ремиелинизированных аксонах при РС, а J. van Horssen и соавт. [13] определили роль митохондрий в дегенерации аксонов и регенерации тканей при РС. N. Safavizadeh и соавт. [14] обнаружили снижение экспрессии гена цитохрома С-оксидазы 5 В (COX5B) у больных с РС. P. Iñarrea и соавт. [15] выявили существенное снижение цитохрома С при Р.С. Митохондриальный антиоксидант (MitoQ) замедляет прогрессирование экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита [16]. M. Witte и соавт. [17] показали, что дисфункция митохондрий способствует нейродегенерации при РС.

Можно считать, что инфильтрация лейкоцитов и активация микроглии играют центральную роль в нейронной митохондриальной дисфункции. V. Talla и соавт. [18] в своей работе описали, что генная терапия с подавлением митохондриального белка теплового шока 70 (mtHSP70Flag) препятствует потере зрения и атрофии зрительного нерва при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите. G. Tranah и соавт. [19] провели секвенирование митохондриальной ДНК (мтДНК) при РС и определили особенности встречаемости вариантов мтДНК, которые требуют дальнейшего исследования.

N. Singhal и соавт. [20] сообщили об исследовании митохондриальных нарушений — снижении экспрессии генов транспорта электронов дыхательной цепи митохондрий. Для определения вовлечения эпигенетических механизмов авторы измеряли концентрацию метаболитов метионина, гистона H3, паттернов метилирования и маркеров митохондриального дыхания в сером веществе при посмертном исследовании головного мозга больных Р.С. Обнаружено снижение маркеров дыхательной цепи, концентрации метаболитов метионина. Многие годы исследователи отмечали наличие дефицита витамина В₁₂ при РС, которое приводило к развитию неврологических проявлений. Выявлено нарушение витамин В₁₂-зависимого метаболизма метионина в мозге больных Р.С. Обнаруженные изменения могут привести к повреждению митохондрий и влиять на функцию нейронов.

Цель исследования — изучить нарушение функции митохондрий при РС.

Обследованы 14 взрослых больных РС (основная группа) и 23 здоровых (контрольная группа). Проводили цитохимический анализ лимфоцитов в периферической крови. Оценивали 4 фермента митохондрий, участвующих в обмене углеводов (лактатдегидрогеназа — ЛДГ), аминокислот (глутаматдегидрогеназа — ГДГ), жирных кислот (α-глицерофосфатдегидрогеназа — α-ГФДГ), и 2 комплекса дыхательной цепи митохондрий (сукцинатдегидрогеназа — СДГ), также определяли уровень лактата в крови до и после нагрузки углеводами.

Почти у 90% обследованных больных с РС отмечено изменение активности α-ГФДГ и ГДГ. При этом активность ГДГ во всех случаях была снижена, а α-ГФДГ у 2/3 была снижена, у 1/3 — повышена (рис. 1).

Таким образом, наиболее часто сохранялась компенсаторная функция дыхательной цепи митохондрий, которую отражает активность α-ГФДГ. В меньшей степени компенсаторные изменения были выражены в обмене жирных кислот, о чем свидетельствует активность α-ГФДГ. И, как показали данные по активности ГДГ, наименее выражены компенсаторные изменения были в обмене аминокислот.

Увеличение концентрации лактата в крови было отмечено у 33,3% пациентов до еды и у 44,4% — после нагрузки углеводами: у 33,3% больных уровень лактата в крови повысился, из них у 11,1% — выше нормального значения (рис. 4).

РС является хроническим воспалительным демиелинизирующим заболеванием ЦНС. Предложены различные гипотезы запуска воспаления при РС, в частности с участием оксидантного стресса [21]. Повреждение митохондрий и последующий энергетический дефицит являются ключевыми факторами в демиелинизации и нейродегенерации. Окислительный стресс вызывает митохондриальное повреждение у больных Р.С. Механизм развития воспаления включает образование свободных радикалов, активированных иммунных клеток; освобождение железа из миелиновых оболочек при демиелинизации; митохондриальное повреждение и вследствие этого дефицит энергии, связанный с образованием свободных радикалов.

C. De Nuccio и соавт. [22] изучили действие на функцию митохондрий пролиферации рецепторов пероксисом, активируемой γ-агонистами защиты олигодендроцитов от фактора некроза опухолей-α (ФНО-α) — индуцированного повреждения. Активация ядерных рецепторов активатора пролиферации γ-рецептора пероксисом, как известно, оказывает противовоспалительное и нейропротективное действие. При Р.С. воспаление является одной из причин повреждения. Дифференциация олигодендроцитов в значительной степени зависит от митохондрий, которые повреждаются при воспалении. Показан механизм взаимосвязи повреждающего влияния ФНО-α на митохондрии. Выявлена центральная роль митохондрий в дифференцировке олигодендроцитов и защиты миелина и аксонов от повреждения ФНО-α.

Митохондрии представляют собой цитоплазматические органеллы, которые участвуют во всех видах обмена веществ в клетке. В митохондриях осуществляются важнейшие метаболические процессы, в том числе окислительное фосфорилирование, обеспечивающее продукцию энергии в виде молекул аденозиндифосфата (АДФ). В России имеются лишь единичные публикации о состоянии митохондрий при РС. В полученных в настоящем исследовании данных обнаружены изменения всех видов обмена, в которых участвуют митохондрии.

Выделяют 4 комплекса дыхательной цепи митохондрий: комплекс I обеспечивает передачу электронов с NADH на коэнзим Q_10, комплекс II — передачу электронов с сукцината (янтарная кислота) на коэнзим Q_10, комплекс III — передачу электронов с коэнзима Q₁₀ на цитохром С, комплекс IV — передачу электронов с цитохрома С на молекулу кислорода, комплекс V дыхательной цепи — передачу электронов с NADH, коэнзима Q₁₀ и цитохрома С с образованием АТФ (рис. 5).

В настоящем исследовании проведена оценка комплекса II дыхательной цепи митохондрий, а также состояния жирового обмена и обмена аминокислот. Наибольшие изменения выявлены в обмене жирных кислот и аминокислот. Менее выраженные изменения определены в дыхательной цепи митохондрий. В большинстве случаев отмечено снижение активности ферментов, свидетельствующее о декоменсации функции митохондрий. При этом полученные данные свидетельствуют, что наиболее длительно компенсировалась функция дыхательной цепи митохондрий. Полученные изменения могут свидетельствовать о целесообразности назначения энерготропных препаратов, к которым, в частности, относятся препараты карницетина и коэнзима Q₁₀ в комплексной терапии Р.С. При этом следует отдавать предпочтение препарату коэнзима Q₁₀, который проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), таким препаратом является идебенон. Однако необходимо учитывать побочные эффекты этого препарата в виде снижения артериального давления, также возможно появление экстрасистол в случае предрасположенности к этому состоянию в виде повышения электрической активности мышцы сердца.

Таким образом, нами было проведено исследование функции митохондрий при РС с использованием цитохимического метода. Выявлены изменения всех видов обмена в митохондриях. Наибольшее нарушение определено в обмене жирных кислот и аминокислот. В меньшей степени выявлено поражение дыхательной цепи митохондрий. В обследуемой группе больных преобладала декомпесация функционирования исследуемых ферментов митохондрий со снижением их активности по сравнению с их компенсаторным повышением. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности назначения энерготропных препаратов больным Р.С. Учитывая то, что митохондриальные нарушения выявляются не у всех больных, можно рекомендовать цитохимическое исследование ферментов митохондрий при РС, в том числе — для мониторирования эффективности энерготропной терапии. Для коррекции жирового обмена возможно использовать препараты карнитина, а для коррекции нарушения в цикле дыхательной цепи митохондрий средствами выбора должны стать препараты коэнзима Q₁₀. При этом, учитывая, что РС не относится к группе митохондриальных болезней и митохондриальные нарушения являются вторичными, вероятно, больным не требуется постоянный прием энерготропных препаратов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: sidorovaop2008@rambler.ru