Изучение эффективности лекарственного препарата инфибета у пациентов c рассеянным склерозом на основании критериев NEDA-3

Рассеянный склероз (РС) — хроническое аутоиммунно-нейродегенеративное заболевание ЦНС, поражающее лиц трудоспособного возраста и приводящее в большинстве случаев к инвалидности. До 80% пациентов переносят первый эпизод острого дебюта неврологической симптоматики, классифицирующийся как клинически изолированный синдром (КИС). При выявлении при магнитно-резонансной томографии (МРТ) очагов поражения белого вещества в клинически непострадавших зонах риск перехода КИС в ремиттирующий РС (РРС) существенно возрастает. Дальнейшее течение заболевания характеризуется возникновением повторных обострений с частотой от 1 до 5 в год [1]. При этом клинически диагностируемые обострения, продолжающиеся от нескольких дней до недель и заканчивающиеся полным или частичным регрессом симптомов, оказываются проявлением локальных активных очагов воспаления в белом веществе головного и спинного мозга. Обострения и следующее за ними нарастание инвалидизирующего неврологического дефицита являются наиболее значимыми проявлениями РС.

Прогрессирующее ухудшение состояния пациентов в виде постепенного нарастания неврологической симптоматики при переходе к вторично-прогредиентному течению РС (ВПРС) обусловлено хроническим нейродегенеративным процессом, связь которого с воспалением очевидна, но далеко не однозначна [2, 3]. Результаты многолетних наблюдений за естественным течением РС свидетельствуют о возникновении повторных обострений с различной частотой, вследствие чего развивается прогрессирующее течение заболевания и в течение 10—15 лет у пациентов формируется необратимый неврологический дефицит [4—6].

Наиболее важным достижением последних десятилетий в изучении РС явилось появление препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС): сначала — интерферона-β (ИФН-β) [7—10], а затем — большого числа новых, различных по механизму действия препаратов. Целью применения ПИТРС является не только снижение числа обострений РС, но и предупреждение развития инвалидизации в долгосрочной перспективе [11, 12].

Высокоинформативным методом диагностики и мониторинга течения воспалительного процесса при РС является МРТ с использованием контрастирования активных очагов препаратами гадолиния [13—15]. Этот метод значительно увеличивает точность диагностики как обострений, так и нейродегенеративного процесса. Кроме того, МРТ является высокоинформативным методом мониторинга эффективности терапии РС. В качестве количественного метода оценки степени нейродегенерации, ведущей к стойкой необратимой инвалидизации, хорошо зарекомендовала себя воксельная морфометрия головного мозга, также основанная на методе МРТ [16, 17].

В последние годы для оценки эффективности терапии, изменяющей течение РС, используются критерии оценки отсутствия активности заболевания (No evidence of disease activity — NEDA). Соответствующим критериям NEDA-3 считается пациент, у которого за период наблюдения не отмечалось: 1) обострений заболевания; 2) появления новых очагов на МРТ-изображениях (нет новых или увеличенных очагов на Т2-взвешенных изображениях или очагов, накапливающих контраст на Т1-взвешенных изображениях); 3) не было признаков нарастания нетрудоспособности по расширенной шкале инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS) [18].

Цель исследования — изучение двухлетней эффективности лекарственного препарата ИФНβ-1b (инфибета) у пациентов с РРС и ВПРС в Московской области с учетом критериев NEDA-3. Первичной конечной точкой было наличие более 1 балла по шкале NEDA-3 у пациента по результатам двухлетнего наблюдения.

Материал и методы

Дизайн — открытое неинтервенционное исследование продолжительностью не менее 24 мес. Исследование осуществлялось в рамках рутинной клинической практики. Все пациенты — постоянные жители Московской области, которые на протяжении всего срока исследования наблюдались в Московском областном центре РС на базе Клинико-диагностического центра МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского с периодичностью 1 раз в 6 мес (всего 5 визитов + незапланированные визиты для регистрации обострения). МРТ головного мозга проводилось до начала терапии ИФНβ-1b, спустя 1 и 2 года после старта. Для фиксации полученных данных использовали индивидуальные регистрационные карты пациентов на бумажном носителе.

Критерии включения: наличие подписанного информированного согласия пациентом или ответственным лицом/родственником; возраст старше 18 лет на момент начала терапии ИФНβ-1b; диагноз РС по критериям МакДоналда в редакции 2010 г. [19]; показатели по шкале EDSS от 0 до 6,5 балла (включительно); длительность заболевания — любая; терапия ИФНβ-1b в дозе 9,6 млн ЕД подкожно, через сутки, продолжительностью не менее 6 мес на момент включения. Критерии невключения: отказ пациента от участия в исследовании и стандартные противопоказания к назначению препаратов ИФН-β. Критерии досрочного выбывания: отказ от дальнейшего участия в исследовании или перевод на другой вид терапии ПИТРС.

Учитывая, что для достижения доверительной вероятности 95% и погрешности 5% число пациентов должна быть не менее 288, в исследование были включены 300 пациентов (81 мужчина и 219 женщин) с РРС и ВПРС в возрасте на момент начала терапии ИФНβ-1b от 18 до 67 лет и длительностью заболевания от 0,5 года до 39 лет, из них 227 пациентов с РРС и 73 пациента с ВПРС, с уровнем неврологического дефицита по шкале EDSS от 1 до 6,5 балла. Все пациенты получали препарат инфибета. До назначения терапии ИФНβ-1b большинство (200) пациентов не получали ПИТРС, 32 пациента ранее получали 1 препарат 1-й линии — глатирамера ацетат (ГА) по 20 мг подкожно — другой препарат ИФН-β, 17 больных сменили 2 препарата и более (табл. 1).

Таблица 1. Демографические показатели пациентов, включенных в исследование

Пациенты не получали в прошлом терапию терифлуномидом, диметилфумаратом, натализумабом, кладрибином и не участвовали в клинических исследованиях по изучению новых препаратов. В течение 12 мес, предшествовавших включению в исследование, все перенесли от 0 до 5 обострений. Результаты терапии были прослежены у 300 пациентов через 12 мес от начала терапии, у 238 — через 24 мес.

Для статистической обработки данных использовали пакет программ StatPlus Pro 6.5.0.0. Только возрастные показатели были количественными, остальные изучаемые показатели — качественными, номинальными или порядковыми. Количественные данные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения (M±SD), категориальные порядковые — в виде медианы и квартилей (Me [Q₁; Q₃]). Статистические тесты были проведены для двусторонней гипотезы, уровень статистической значимости принят равным 0,05 [20].

Анализ данных по доле пациентов с наличием обострений до и после лечения был проведен с помощью теста Мак-Немара для парных выборок. Сравнивались данные для одних и тех же пациентов до начала лечения и через 1 год после начала терапии ИФНβ-1b, а также до начала лечения и через 2 года после начала терапии ИФНβ-1b. В таблицах представлены отношения шансов (ОШ) развития обострения, а также 95% доверительный интервал (ДИ) для О.Ш. Кроме того, для учета различных ковариатов была построена модель условной логистической регрессии. В качестве факторов модели использовались пол, возраст пациента, длительность, а также тип течения заболевания (РРС или ВПРС). Для каждого фактора представлено отношение шансов развития обострения и 95% для ОШ.

При анализе данных по шкале EDSS было использовано построение смешанной модели обобщенной линейной регрессии (GLM) с теми же факторами, которые использовались при построении модели условной логистической регрессии. Моделировалось не само значение по EDSS, а значение после логарифмического преобразования, что позволило получить более нормальное распределение этого показателя. Результаты в таблицах выражены в виде экспоненты от полученных коэффициентов регрессии и таким образом показывают, во сколько раз увеличивался показатель по EDSS для каждого фактора модели.

Результаты и обсуждение

Результаты двухлетнего наблюдения за больными РС, получавшими терапию ИФНβ-1b, показали статистически значимое снижение среднего числа пациентов, перенесших обострения в течение года, по сравнению с исходными показателями. Было выявлено, что на фоне лечения препаратом ИФНβ-1b шанс наступления обострения снизился в среднем в 39,4 раза (ОШ 39,4 95%; ДИ 16,6—122,7) в течение 1-го года, в 35,3 раза (ОШ 35,3; 95% ДИ 13,5—131,2) в течение 2-го года терапии (табл. 2).

Таблица 2. Доля пациентов с РС с наличием обострений до начала терапии ИФНβ-1b и через 1 и 2 года лечения

Статистически значимое уменьшение вероятности наступления обострения подтвердилось и при построении модели условной логистической регрессии (p<0,001) (табл. 3).

Таблица 3. Параметры условной логистической регрессии для пациентов с наличием обострений ИФНβ-1b Примечание. Здесь и в табл. 4—10: реф. — референсная группа.

У пациентов с РС через 1 год лечения ИФНβ-1b было отмечено незначительное увеличение среднего показателя по шкале EDSS, статистически значимое увеличение этого показателя наблюдалось через 2 года от начала терапии (рис. 1).

Рис. 1. Показатели по шкале EDSS у пациентов с РС до начала терапии ИФНβ-1b и через 1 и 2 года лечения.

Было установлено, что существенное влияние на прогрессирование инвалидизации имели длительность и тип течения заболевания на момент начала лечения ИФНβ-1b (табл. 3, 4).

Таблица 4. Параметры смешанной модели (link-log) для показателей по шкале EDSS у пациентов с РС до начала терапии ИФНβ-1b и во время лечения

Длительность заболевания приводила к увеличению показателя по шкале EDSS на 0,9%, т. е. примерно 0,05 балла на каждый год заболевания. У пациентов с ВПРС показатель по EDSS был в среднем в 2,2 раза выше, чем у пациентов с РРС: 5,0 балла против 2,3 балла исходно, что могло привести к более выраженному прогрессированию инвалидизации в последующем.

При проведении МРТ головного мозга до начала терапии ИФНβ-1b и спустя 2 года у 32,8% больных было отмечено отсутствие новых Т2-гиперинтенсивных очагов, отсутствии очагов, накапливающих контраст, исчезновение участков отека в белом веществе. У 55,7% картина МРТ оставалась без динамики, у 11,5% больных наблюдалось ухудшение в виде появления новых Т2-гиперинтенсивных очагов и/или очагов, накапливающих контраст. По результатам клинического обследования и МРТ-наблюдения критериям NEDA-3 соответствовали 54,9% пациентов с РС. У 45,1% были выявлены клинические (обострение) или МРТ-признаки (увеличение числа Т2-гиперинтенсивных очагов и/или очагов, накапливающих контраст.

Среди 227 пациентов с РРС были 62 мужчины и 165 женщин в возрасте от 18 лет до 61 года (средний возраст 35,7±9,5 года). Длительность заболевания на момент начала терапии ИФНβ-1b составила от 0,5 года до 35 лет (средняя — 5,1±5,6 года).

В течение года, предшествовавшего началу терапии ИФНβ-1b, у 18 (7,9%) пациентов с РРС обострения отсутствовали, 165 (72,7%) перенесли 1 обострение в год, 38 (16,7%) — 2 обострения, 5 (2,2%) — 3 обострения, у 1 пациентки с полисимптомным дебютом заболевания в 16-летнем возрасте было 5 обострений (рис. 2).

Рис. 2. Показатели числа обострений у пациентов с РРС (в процентах от числа наблюдавшихся) до начала терапии ИФНβ-1b и через 1 и 2 года лечения.

Спустя 1 год после начала терапии ИФНβ-1b было отмечено значительное снижение числа обострений с 1,15 до 0,3 случая в год. При этом свободными от обострений оказались 169 (74,5%) пациентов с РРС, 50 (22%) перенесли 1 обострение, 6 (2,6%) — 2, 2 (0,9%) — 3 обострения.

Комплаентны спустя 2 года после начала терапии ИФНβ-1b были 172 пациента с РРС. Средняя частота обострений возросла с 0,3 до 0,5 случая в год. Свободными от обострений были 113 (65,7%) пациентов, 38 (22,1%) перенесли 1 обострение, 16 (9,3%) — 2,4 (2,3%) — 3 обострения, у 1 пациентки с дебютом заболевания в 12-летнем возрасте и 18-летним течением заболевания наблюдалось 6 обострений.

На фоне терапии ИФНβ-1b у больных РРС в среднем в 51,3 раза снизились шансы развития обострения в 1-й год терапии и в 35 раз через 2 года лечения (табл. 5).

Таблица 5. Пациенты с РРС с наличием обострений до начала терапии ИФНβ-1b и через 1 и 2 года лечения

При построении модели условной логистической регрессии было установлено, что из всех изученных факторов только назначение ИФНβ-1b статистически значимо снижало вероятность развития рецидива (табл. 6).

Таблица 6. Параметры условной логистической регрессии для пациентов с РРС с наличием обострений, получавших ИФНβ-1b

Исходно у пациентов с РРС показатель инвалидизации по шкале EDSS составлял 2,3±0,9 балла. Показатели по EDSS мало изменились по сравнению с исходными как через 1 год, так и спустя 2 года лечения (р>0,05; рис. 3, табл.

Рис. 3. Показатели по шкале EDSS у пациентов с РРС до начала терапии ИФНβ-1b и через 1 и 2 года лечения.

7).

Таблица 7. Параметры смешанной модели (link=log) для показателей по шкале EDSS у пациентов с РРС до начала терапии ИФНβ-1b и во время лечения

Достоверное влияние на увеличение показателя по EDSS у пациентов с РРС имела только длительность заболевания на момент начала терапии (табл. 7). Прирост значений по EDSS составил в среднем 1,4% от исходного уровня на каждый год длительности заболевания, что соответствовала 0,03 балла в год. Анализ динамики показателя инвалидизации показал, что спустя 2 года от начала терапии ИФНβ-1b у 2,9% больных отмечалось его увеличение более чем на 1 балл, у 3,5% — на 1 балл, у 16,2% — на 0,5 балла. Этот показатель уменьшился более чем на 1 балл у 3,5%, на 1 балл — у 3,5%, на 0,5 балла — у 9,2%. У 61,3% значения по EDSS в течение 2 лет терапии ИФНβ-1b были стабильны. На рис. 4 представлена

Рис. 4. Доля пациентов (%), у которых отмечено увеличение или снижение показателей по шкале EDSS в течение 1-го, 2-го и 2 лет (суммарно) наблюдения на фоне терапии ИФНβ-1b.

данные динамики показателей по EDSS в периоды 0—1, 1—2-го и 0—2-го года.

Таким образом, у пациентов с РРС наблюдалось статистически значимое (p<0,001) снижение числа обострений на фоне терапии ИФНβ-1b как спустя 1 год, так и через 2 года терапии. При этом значимое нарастание уровня инвалидизации (более 0,5 балла по шкале EDSS) было выявлено только у 6,4% больных с РРС, причем в течение 2-го года терапии показатель был более стабилен, чем в 1-й год. Таким образом, в настоящем наблюдательном исследовании не было обнаружено значительного изменения инвалидизации.

ВПРС был установлен у 73 (19 мужчин и 54 женщины) пациентов в возрасте от 27 до 67 лет (средний возраст 44,3±9,3 года). Длительность заболевания на момент начала терапии ИФНβ-1b составила от 0,5 до 39 лет, в среднем — 11,7±9,2 года.

Уменьшение шансов обострений на фоне терапии ИФНβ-1b у пациентов с ВПРС было статистически значимым, что подтвердилось и при построении модели условной логистической регрессии (p<0,001). Через 1 год от начала терапии шанс наступления обострения уменьшился в среднем в 21,5 (95% ДИ 5,6—183,2) раза, через 2 года — в среднем в 36,0 (95% ДИ 6,1—1460,9) раза (табл. 8, 9).

Таблица 9. Параметры условной логистической регрессии для пациентов с ВПРС с наличием обострений, получающих терапию ИФНβ-1b

Таблица 8. Пациенты с ВПРС с наличием обострений до начала терапии ИФНβ-1b и через 1 и 2 года лечения

В течение года, предшествовавшего началу терапии ИФНβ-1b, 10 (13,7%) пациентов с ВПРС перенесли 2 и более обострений, 46 — 1 обострение, у 17 больных обострения не регистрировались. Спустя 1 год после начала терапии ИФНβ-1b было отмечено значительное снижение числа обострений — с 0,98 до 0,28 случая в год. При этом свободными от обострений оказались 58 (79,5%) пациентов, 10 (13,7%) перенесли 1 обострение, 4 (5,5%) — 2 обострения и более. Комплаентны спустя 2 года после начала терапии ИФНβ-1b были 66 пациентов с ВПРС. Средняя частота обострений через 2 года лечения возросла с 0,28 до 0,42 случая в год. Свободными от обострений были 50 (75,8%) пациентов, 10 (15,2%) перенесли 1 обострение, 6 (9,1%) — 2 обострения и более.

Исходно у пациентов с ВПРС показатель инвалидизации по шкале EDSS составлял 5,0±1,4 балла. Спустя 1 год от начала терапии ИФНβ-1b показатель возрос до 5,5 балла, а через 2 года — до 5,7 балла. При построении смешанной модели было установлено статистически значимое повышение значений по шкале EDSS на фоне терапии: прирост в среднем на 9,4% для 1-го года и в среднем на 12,2% для 2-го года лечения (рис. 5, табл.

Рис. 5. Показатели по шкале EDSS у пациентов с ВПРС до начала терапии ИФНβ-1b и через 1 и 2 года лечения.

10).

Таблица 10. Параметры смешанной модели (link=log) для показателя по шкале EDSS у пациентов с ВПРС до начала терапии ИФНβ-1b и во время лечения

Спустя 2 года от начала терапии ИФНβ-1b у 19,7% больных ВПРС было отмечено его увеличение более чем на 1 балл, у 13,6% — на 1 балл, у 15,2% — на 0,5 балла. Этот показатель уменьшился на 1 балл и более у 3% больных. Следовательно, значения по EDSS в течение 2 лет терапии ИФНβ-1b были стабильны у 48,5% пациентов.

Таким образом, у пациентов с ВПРС терапия ИФНβ-1b приводила к существенному снижению частоты обострений (p<0,001), при этом, однако, отмечалось статистически значимое нарастание значений по шкале EDSS (p<0,001).

В настоящее время препараты ИФН-β являются основными ПИТРС в лечении пациентов с РРС: они снижают частоту обострений на 30% и замедляют прогрессирование заболевания. Исследования показали, что пациенты, получающие ИФН-β, имеют высокую вероятность уменьшения как клинических проявлений, так и МРТ-признаков прогрессирования заболевания в виде снижения количества активных очагов. Отмечалась эффективность препаратов и при манифестации болезни — клинически изолированном синдроме [21—24]. Результаты пятилетнего наблюдения за больными РС, получающими ПИТРС, проведенного авторами настоящего исследования [25], показали наибольшую эффективность препаратов ИФНβ-1b и ИФНβ-1а в отношении снижения числа обострений. Также эффективно терапия ИФН предупреждала нарастание инвалидизации по шкале EDSS.

В результате настоящего двухлетнего исследования были получены данные о высокой эффективности препарата инфибета для лечения больных РРС и ВПРС, сходные с приведенными в литературе: после 1 года терапии свободными от обострений были 75,7% пациентов, после 2 лет терапии — 68,5%.

По данным МРТ признаки обострения и прогрессирования заболевания были отмечены только у 11,5% пациентов. При оценке по критериям NEDA-3 (отсутствие клинических проявлений обострения, отсутствие прогрессирования по шкале EDSS, отсутствие МРТ-признаков активности процесса) им соответствовали 54,9% пациентов. Следует отметить существенно большую эффективность применения ИФНβ-1b у пациентов с РРС, более ¾ из которых оказались респондерами, ответившими на терапию отсутствием как клинических и МРТ-признаков обострения, так и отсутствием нарастания нейродегенерации. Полученные результаты не только подтвердили высокую эффективность препарата ИФНβ-1b при РС, но и одновременно показали целесообразность использования критериев NEDA-3 для мониторинга результатов лечения больных РС.

Таким образом, в результате двухлетнего наблюдательного исследования эффективности терапии препаратом инфибета (по 9,6 млн ЕД подкожно через сутки) у больных РРС и ВПРС был достигнут хороший клинический результат, причем при использовании критериев NEDA-3 положительный результат был достигнут более чем у ½ пациентов.

Работа выполнена при поддержке компании АО «Генериум».

Сведения об авторах

Котов С.В. — e-mail: kotovsv@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-8706-7317

Кудлай Д.А. — https://orcid.org/0000-0003-1878-4467

Лиждвой В.Ю. — https://orcid.org/0000-0003-0367-8282

Сташук Г.А. — https://orcid.org/0000-0003-1058-0611

Магомедова С.Б. — https://orcid.org/0000-0002-8410-3132

*e-mail: kotovsv@yandex.ru
https://orcid.org/0000-0002-8706-7317