Геморрагическая трансформация, как симптомная, так и асимптомная, считается серьезным осложнением ишемического инсульта, значительно ухудшает долгосрочный исход и ограничивает возможности дальнейшего лечения и реабилитации [1, 2].

Одним из механизмов развития геморрагической трансформации при ишемическом инсульте является повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [3]. Повышение проницаемости ГЭБ ассоциировано с возрастом, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, злоупотреблением алкоголем и хронической ишемией головного мозга [4—8]. Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена также нарушает целостность ГЭБ и является независимым фактором риска геморрагической трансформации [9]. Количественный показатель проницаемости ГЭБ — «произведение проницаемость поверхности-площадь» (permeability surface-area product, PS) — может быть получен из данных перфузионной компьютерной томографии (ПКТ), которая используется у больных с ишемическим инсультом для определения ядра инфаркта и пенумбры. Предыдущие работы показали, что оценка перфузионных показателей, отражающих степень и динамику повреждения паренхимы головного мозга и ГЭБ, у пациентов с ишемическим инсультом на ранних сроках может быть полезной в предикции геморрагической трансформации [10—12].

Нами была разработана и успешно апробирована шкала Hemorrhagic Transformation Index (HTI), которая оценивает риск геморрагической трансформации у больных с ишемическим инсультом в первые 2 нед от дебюта симптомов [13]. Несмотря на то что существует ряд аналогичных шкал, остается неисследованным вопрос об их прогностическом влиянии на перфузионные показатели головного мозга в плане развития геморрагической трансформации при ишемическом инсульте.

Цель настоящей работы — комплексная оценка перфузионных параметров головного мозга с учетом шкалы HTI для предикции геморрагической трансформации у больных с ишемическим инсультом.

Из уже имеющейся у нас базы данных, состоящей из 783 больных с ишемическим инсультом в бассейне средней мозговой артерии (СМА), ретроспективно отобрали 71 последовательного пациента. Критерии включения: нелакунарный ишемический инсульт, площадь ядра инфаркта в наиболее репрезентативном срезе 1 см² и более и проведение ПКТ в первые 12 ч от начала симптомов (рис. 1).

Все отобранные пациенты проходили обследование и получали лечение в соответствии с действующим стандартом оказания помощи больным с ишемическим инсультом. Из электронной базы данных были извлечены клинические данные при поступлении, которые включали возраст, пол, факторы риска, балл по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS), витальные показатели, анализы крови, наличие фибрилляции предсердий на электрокардиограмме (ЭКГ) и проведение внутривенной тромболитической терапии.

Пациентам с ишемическим инсультом рутинно при поступлении выполняли бесконтрастную компьютерную томографию (КТ) головного мозга, которую использовали для оценки симптома гиперденсивной СМА, лейкоареоза и объема инфаркта по шкале Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) [13]. КТ в динамике выполняли на 7-й и 14-й день или в любое время при наличии клинических показаний. Все отобранные пациенты имели хотя бы одно КТ-исследование в динамике.

При уровне креатинина в сыворотке менее 200 мкмоль/л и отсутствии аллергии на контрастное вещество пациентам проводили ПКТ с исследованием проницаемости ГЭБ. В локтевую вену с помощью инжектора вводили 50 мл контрастного вещества (омнипак или ультравист, 300 мг йода/мл) со скоростью 4 мл/с с последующей инфузией 50 мл 0,9% раствора хлорида натрия с той же скоростью. Задержка перед сканированием составляла 5 с. Сканирование проводили от уровня базальных ганглиев и выше при 80 кВ-пик и 200 мА с ротацией Гентри 0,5 с. Временное разрешение составляло 1 изображение каждые 2,5 с в течение первых 50 с, затем дополнительные вращения Гентри были получены на 60, 90, 120, 150, 180, 210 и 240-й секунде [12]. Для увеличения области покрытия в 2 раза ПКТ выполняли по челночной методике [14]. Таким образом, получали 8 срезов толщиной 6 мм. КТ и ПКТ выполняли на мультидетекторном томографе Aquillion 64 («Toshiba Medical Systems, Otawara», Япония).

Постобработку сканов ПКТ проводили ретроспективно на рабочей станции GE Advanced Workstation 4.7 с использованием программы CT Perfusion 4D («GE Healthcare, Chicago, IL», США). Перфузионные показатели — среднее время прохождения контрастного вещества (mean transit time, MTT), объем (cerebral blood volume, CBV) и объемная скорость (cerebral blood flow, CBF) мозгового кровотока — вычисляли с помощью нечувствительного к задержке алгоритма деконволюции. Программа автоматически выбирала референтные артерию и вену; при необходимости проводили ручную коррекцию. Коэффициент проницаемости PS вычисляли с помощью модели адиабатической аппроксимации Джонсона—Вильсона. Фазы перфузии определялись автоматически.

Из полученного массива срезов выбирали один, наиболее репрезентативный, и по нему оценивали все перфузионные показатели. MTT, CBV, CBF и PS измеряли в зоне ядра инфаркта и пенумбры с зеркальным копированием соответствующих областей интереса (region of interest, ROI) на контралатеральное непораженное полушарие (reference, REF). Также на этом срезе определяли площадь пенумбры и ядра инфаркта.

На основе полученных данных дополнительно вычисляли следующие показатели:

— относительный коэффициент проницаемости ГЭБ (relative PS, rPS): PS/CBF × 100%, позволяющий оценить проницаемость ГЭБ с учетом CBF (так называемая истинная проницаемость ГЭБ) [15];

— индекс локального церебрального перфузионного давления (index of local cerebral perfusion pressure, iCPP): CBF/CBV [16, 17];

— индекс цереброваскулярной резистентности (index of cerebrovascular resistance, iCVR): 1/CBV [18];

— индекс цереброваскулярной резистентности с учетом среднего артериального давления — АД (CVRi): (диастолическое АД + (систолическое АД — диастолическое АД)/3)/CBF, измеренные при поступлении [19];

— MTT-CBV несоответствие: площадь пенумбры/(площадь ядра инфаркта + площадь пенумбры) × 100%.

Программа автоматически сегментировала ядро инфаркта и пенумбру по пороговым значениям CBV и времени до максимума функции вычета (Tmax) (пенумбра: Tmax >6 c, CBV ≥2,0 мл/100 г; ядро инфаркта: Tmax >6 c, CBV <2 мл/100 г) [20—22]; при необходимости проводили ручную коррекцию сегментов (см. рис. 2).

Конечная точка исследования была ретроспективно проанализирована по проспективно собранным данным: учитывали любую геморрагическую трансформацию на КТ в динамике в течение 14 дней после начала ишемического инсульта [13].

Исследование одобрено локальным этическим комитетом Казанского государственного медицинского университета. Учитывая ретроспективный характер работы, информированного согласия пациентов не требовалось.

Для достижения эквипотенциального влияния значимых клинических факторов на показатели ПКТ между группами «случай—контроль» к каждому «случаю» подобран максимально подходящий «контроль», используя метод сопоставления оценок склонности (propensity score matching) путем подгонки бинарной логистической регрессии с любой геморрагической трансформацией в роли зависимой переменной. К независимым переменным отнесены предикторы геморрагической трансформации (шкала HTI), а также факторы, влияющие на проницаемость ГЭБ (артериальная гипертензия, сахарный диабет, повторный инсульт в анамнезе, злоупотребление алкоголем, возраст, уровень гликемии, систолическое и диастолическое АД, лейкоареоз на КТ, а также проведение внутривенной тромболитической терапии) [4—9, 13]. Учитывая небольшой размер выборки, допуск сопоставления определяли путем подбора, чтобы для всех «случаев» были найдены наиболее подходящие «контроли», он составил 0,7. В результате мы получили 21 пару «случай—контроль», сопоставимых по выбранным независимым переменным. Оставшиеся без пары «контроли» в дальнейшем анализе не использовали (см. рис. 1).

Описательная статистика включала медианные значения (M) с межквартильным диапазоном (МКД) и проценты для непрерывных (распределение отличалось от нормального) и категориальных данных соответственно. NIHSS, ASPECTS и HTI анализировали как непрерывные переменные из-за множества категорий. Группы «случай—контроль» сравнивали между собой по критерию U Манна—Уитни либо χ² Пирсона для непрерывных и категориальных переменных соответственно.

Бинарную логистическую регрессию с вычислением отношения шансов (ОШ) проводили по Фирфу (Firth logistic regression) для компенсации возможных ошибок из-за небольшого размера выборки. Список перфузионных предикторов любой геморрагической трансформации был получен отдельно для ядра инфаркта и пенумбры путем подгонки одно- и мультивариационной бинарной логистической регрессии. Переменные с одновариационным значением p≤0,25 далее включались в мультивариационный анализ. Однако только переменные со значением p<0,05 оставались в уравнении мультивариационной бинарной логистической регрессии. Во избежание мультиколлинеарности расчетные перфузионные индексы и коэффициенты в мультивариационный анализ бинарной логистической регрессии не включали.

Для оценки прогностической значимости оставшихся независимых предикторов был проведен receiver operating characteristic (ROC) анализ. Пороговое значение для различения между пациентами с и без любой геморрагической трансформации было установлено с помощью индекса Юдена (Youden index).

Для изучения прогностических эффектов шкалы HTI на перфузионные параметры головного мозга при ишемическом инсульте мы использовали обобщенную линейную модель (generalized linear model, GLM) с γ-распределением и связующей log-функцией. Зависимой переменной поочередно служили перфузионные параметры, а в роли предиктора выступала шкала HTI. Правильность выбора распределения и связующей функции контролировали с помощью теста Прегибона. После получения коэффициентов GLM-регрессии проводили предельный анализ: для каждого балла по шкале HTI прогнозировали значения перфузионных показателей. Доверительные интервалы (ДИ) и p-значения предельных эффектов вычисляли с учетом поправки на множественные сравнения по Шидаку.

Для коррекции смещения вследствие небольшого размера выборки при ROC- и GLM-анализах мы использовали бутстрэп с 1000 псевдовыборками и расчетом либо нормализованных ДИ (НДИ), либо ДИ с коррекцией смещения и ускорением (англ.: bias-corrected and accelerated confidence intervals) (BCa ДИ).

Базовые характеристики пациентов и одновариационный анализ бинарной логистической регрессии перфузионных данных в ядре инфаркта и пенумбре представлены в табл. 1 и 2

Как в ядре инфаркта, так и в пенумбре прогностическая роль CBV, CBF, PS и производных от них индексов и коэффициентов в развитии геморрагической трансформации существенна. Однако мы не получили аналогичных результатов в отношении MTT. Также ни один из перфузионных показателей в непораженном полушарии головного мозга не обладает предикативным влиянием на возникновение геморрагической трансформации.

Мультивариационный анализ бинарной логистической регрессии показал, что в ядре инфаркта проницаемость ГЭБ является единственным из всех перфузионных параметров независимым предиктором геморрагической трансформации: при увеличении PS на 1 мл/100 г/мин шанс развития геморрагической трансформации возрастает в среднем в 8 раз (табл. 3).

При этом пороговое значение PS, позволяющее различить пациентов с и без геморрагической трансформации, составляет 2,88 мл/100 г/мин (95% НДИ: 2,41—3,34): чувствительность — 0,95 (95% НДИ: 0,87—1,0), специфичность — 1 (95% НДИ: 0,95—1,0), ROC — 0,98 (95% НДИ: 0,94—1,0). В то же время в зоне пенумбры ни один из мультивариационных перфузионных предикторов не достиг статистической значимости. Отсюда можно сделать вывод, что источником геморрагической трансформации, вероятно, является ядро инфаркта.

Проведенный нами GLM-анализ установил, что шкала HTI является достоверным предиктором CBV, CBF, PS и производных от них индексов и коэффициентов как в ядре инфаркта, так и в пенумбре. Однако достоверных предикционных эффектов шкалы HTI в отношении MTT нами не обнаружено (рис. 3, a—b).

Как и ожидалось, стадия перфузионных нарушений в ядре инфаркта соответствует декомпенсации (повышение MTT, снижение CBV и CBF), причем по мере увеличения количества баллов по шкале HTI показатели CBV и CBF прогрессивно ухудшаются. Параллельно с этим происходит дальнейшее нарастание CVR, причем оба метода вычисления показали одинаковые тенденции; также площадь ядра инфаркта имеет однонаправленный тренд с вероятностью развития геморрагической трансформации по шкале HTI. Однако достоверно спрогнозировать iCPP в ядре инфаркта с помощью шкалы HTI не удалось (см. рис. 3, c—f, k—r).

Перфузионные нарушения в пенумбре соответствуют стадии субкомпенсации (повышение MTT и CBV, снижение CBF) и по мере увеличения баллов по шкале HTI субкомпенсация патологически нарастает — происходит повышение CBV в ущерб CBF и iCPP (см. рис. 3, c—f, k—l). Однако в отношении CVR мы получили противоречивые результаты (см. рис. 3, m—p). Примечательно, что процент MTT-CBV-несоответствия уменьшается по мере увеличения вероятности геморрагической трансформации по шкале HTI, при этом площадь пенумбры шкала HTI спрогнозировать не может (см. рис. 3, q—r).

Как абсолютные, так и относительные значения проницаемости ГЭБ также достоверно повышаются в ядре инфаркта и пенумбре по мере увеличения количества баллов по шкале HTI, что полностью согласуется с данными анализа бинарной логистической регрессии (табл. 4;

В целом проведенный нами анализ перфузионных предикторов геморрагической трансформации — CBV, CBF и PS — согласуется с результатами работ других авторов [10—12, 23—25]. В то же время ряд исследователей считают MTT независимым предиктором, особенно при механической тромбэкстракции [26].

При сравнении абсолютных значений PS, полученных разными авторами, необходимо учитывать следующие факторы. Значения PS могут быть извлечены из данных ПКТ как в ранней (45—60 с после начала сканирования, так называемый первый проход контрастного вещества), так и в отсроченной (150—240 с) фазах. В ранней фазе значения PS получаются значительно завышенными: процесс диффузии при этом нелинейный и нарушает принцип адиабатической аппроксимации [11]. Вычисление PS может быть выполнено на основе модели как Патлака, так и Джонсона—Вильсона. Первая принимает во внимание лишь одностороннюю диффузию контрастного вещества из сосуда в паренхиму головного мозга, вторая учитывает также перемещение контрастного вещества и в обратном направлении [27, 28]. Прямых сравнений PS, полученных на разных моделях, в литературе не имеется [12]. Однако наши результаты и данные других авторов по изучению порогового значения косвенно показывают, что PS по Патлаку выше (5—7 мл/100 г/мин), чем по Джонсону—Вильсону (2,41—3,34 мл/100 г/мин) [29, 30]. Кроме того, программное обеспечение для постобработки PS из данных ПКТ до сих пор не является общепринятым стандартом, и значения, полученные в разных программах, могут значительно отличаться [30—32].

Исследований, посвященных изучению прогностической роли шкал для предикции геморрагической трансформации на перфузионные параметры головного мозга у больных с ишемическим инсультом, в доступной литературе мы не нашли. Однако доказана ассоциация между геморрагической трансформацией, PS в ядре инфаркта и тяжестью ишемического инсульта, определенная как начальные ишемические изменения на КТ, симптом гиперденсивной СМА и NIHSS [25]. Все эти компоненты являются составной частью шкалы HTI и косвенно подтверждают полученные нами результаты.

Согласно закону Ома CBF пропорциональна разнице перфузионного давления между артериями и венами (ΔCPP), разделенной на сопротивление потоку крови (CVR). CBF также оценивается по закону Пуазейля, который утверждает, что величина CBF прямо пропорциональна ΔCPP и радиусу сосуда в четвертой степени и обратно пропорциональна вязкости крови и длине сосуда (предполагается, что она постоянная). Таким образом, радиус является наиболее мощной детерминантой CBF, и даже небольшие изменения просвета сосуда значительно влияют на CBF. С помощью этого механизма CVR может быстро изменяться для подстройки регионального и глобального CBF [33].

Как показал проведенный нами GLM-анализ, в ядре инфаркта и пенумбре формируются порочные круги. Патологическое снижение CBF в ядре инфаркта приводит к повышению CVR, что в свою очередь усугубляет недостаток CBF, и при определенных значениях CBF и CVR наступает геморрагическая трансформация (см. табл. 4; рис. 3, f, n, p). С увеличением количества баллов по шкале HTI компенсаторные механизмы в пенумбре также истощаются: вместо повышения перфузионного давления происходит его дальнейшее снижение, что приводит к еще большему падению CBF (см. рис. 3, f, l). Относительно CVR полученные нами данные противоречивы, что, вероятно, обусловлено небольшим объемом выборки (см. рис. 3, m—p).

Объем инфаркта является хорошо установленным предиктором геморрагической трансформации во многих клинических исследованиях [34]. Проведенный нами GLM-анализ также показал, что вероятность геморрагической трансформации по шкале HTI увеличивается параллельно с ростом ядра инфаркта и уменьшением MTT-CBV-несоответствия. Одним из критериев отбора для внутривенной тромболитической терапии и/или эндоваскулярного вмешательства согласно различным клиническим исследованиям (DIAS, DEDAS, DEFUSE, EPITHET, ROSIE, MR RESCUE и др.) является несоответствие ядро инфаркта/пенумбра >20% [35]. Однако, по нашим данным, даже при максимально высоком риске геморрагической трансформации (8 баллов по шкале HTI) этот показатель не опускается ниже 22% (см. рис. 3, r). В недавно опубликованном клиническом исследовании DEFUSE 3 перфузионные критерии отбора на тромбэкстрацию за пределами 6-часового окна уже учитывали не процент несоответствия ядро инфаркта/пенумбра, а абсолютный объем ядра инфаркта и пенумбры [36].

Следует отметить, что наше исследование имеет ряд ограничений. Работа носит ретроспективный характер, поэтому мы не имели возможности контролировать конечную точку. Изучаемая выборка была небольшого размера. В силу этого мультивариационный анализ бинарной логистической регрессии проводился не более чем с тремя предикторами одновременно. Исследование также было ограничено одним клиническим центром. Госпитализированные пациенты не отличались расовым и этническим разнообразием: когорта была представлена в основном русскими, татарами и евреями; среди пациентов не было африканцев, азиатов и латиноамериканцев. ПКТ выполняли на 64-срезовом томографе, и из массива полученных срезов анализировали лишь один, поэтому область исследования головного мозга была неизбежно ограничена.

Источником геморрагической трансформации, вероятно, является ядро инфаркта. PS в ядре инфаркта — независимый предиктор развития геморрагической трансформации. У больных с ишемическим инсультом шкала HTI может достоверно прогнозировать не только вероятность развития геморрагической трансформации, но и перфузионные показатели — CBV, CBF, PS, а также размеры ядра инфаркта и MTT-CBV-несоответствия. Стадия перфузионных нарушений в ядре инфаркта соответствует декомпенсации, а в пенумбре — субкомпенсации, причем по мере возрастания риска геморрагической трансформации перфузионные нарушения усугубляются, формируя порочные круги. Полученные данные необходимо учитывать при планировании реперфузионных и нейропротективных методов лечения больных с ишемическим инсультом для профилактики геморрагической трансформации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Калинин М.Н. — e-mail: ninilak@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-3664-6888

Хасанова Д.Р. — e-mail: dhasanova@mail.ru

Ибатуллин М.М. — e-mail: murat.ibatullin@gmail.com

Автор, ответственный за переписку: Михаил Николаевич Калинин — e-mail: ninilak@gmail.com