Кластер нового инфекционного респираторного синдрома, вызываемого неизвестным патогенным агентом, был обнаружен в декабре 2019 г. в городе Ухань, Китай. Благодаря относительно недавнему опыту, полученному во время вспышки тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) в 2003 г., китайские ученые и врачи смогли быстро идентифицировать новый штамм коронавируса — коронавирус SARS-CoV-2 — в качестве этиологического фактора вновь вспыхнувшего заболевания — новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [1]. Этот вирус представляет собой оболочечный одноцепочный РНК-вирус, относящийся к роду Betacoronavirus, подроду Sarbecovirus [2].

11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила вспышку COVID-19 всемирной пандемией, назвав ее чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение. По состоянию на 13 февраля 2021 г. во всем мире было зарегистрировано 107 838 255 подтвержденных случаев COVID-19 и 2 373 398 случаев смерти [3]. В Российской Федерации к февралю 2021 г. количество случаев заражения COVID-19 превысило 4 млн, с более чем 80 тыс. летальных исходов [4].

Стало известно, что некоторые люди подвергаются большему риску неблагоприятных исходов, связанных с COVID-19. К их числу относятся пожилые люди, а также лица, имеющие факторы риска респираторной и сердечно-сосудистой патологии, такие как ожирение и сахарный диабет (СД) [5]. Учеными также было установлено, что эти и другие факторы риска неблагоприятных исходов COVID-19, например артериальная гипертензия (АГ), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гиперхолестеринемия, бронхиальная астма, также тесно связаны с таким расстройством сна, как синдром обструктивного апноэ (СОАС), который характеризуется повторяющимися эпизодами обструкции верхних дыхательных путей во время сна из-за их анатомического сужения, сопровождающимися эпизодами храпа, перемежающейся ночной гипоксемией, грубой фрагментацией сна и избыточной дневной сонливостью [6, 7].

По оценкам исследователей, СОАС страдают 27% мужчин и 11% женщин среди взрослого населения среднего возраста [8]. Однако остается неясным, может ли SARS-CoV-2 представлять повышенный риск для пациентов с СОАС. Необходимо отметить, что в связи с массовым открытием образовательных организаций в настоящее время наблюдается рост заболеваемости COVID-19 среди детского и подросткового населения (от 1,2% в начале пандемии, до 7—12%, по данным разных авторов, к концу 2020 г.) [9—11]. При этом восприимчивость к вирусу и исход заболевания во многом зависят от наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний [12], к которым можно отнести СОАС. Взаимосвязь СОАС с сопутствующими COVID-19 заболеваниями, например АГ и ожирением, во взрослой популяции [13, 14] наряду с почти равной заболеваемостью СОАС и COVID-19 среди детей и подростков является серьезной проблемой для системы здравоохранения в педиатрии.

Все вышеперечисленное побудило нас внимательно изучить особенности патогенетических механизмов и взаимосвязей при COVID-19 и сопутствующих заболеваниях, а именно СОАС, как во взрослой, так и в детской популяции. Следует отметить, что, несмотря на очевидную актуальность и остроту данной проблемы во всем мире и многочисленные дискуссии в зарубежной литературе, существуют единичные работы российских ученых, посвященные COVID-19 и сопутствующим заболеваниям у взрослых [15, 16]. При проведении анализа отечественных источников информации в настоящее время найдены только некоторые работы, посвященныеизучению ассоциации COVID-19 и СОАС [17, 18]. Однако работ российских ученых по этой проблеме в педиатрии найдено не было, а публикации зарубежных авторов являются единичными.

Цель настоящего исследования — проведение анализа доступных источников литературы, касающихся патогенетических аспектов коморбидности СОАС и COVID-19, а также особенностей сочетанного течения этих заболеваний в возрастном аспекте. Поиск информации проводился в базах данных MEDLINE, PubMed, EBSCO, E-library, RSCI по ключевым словам «коронавирус», «новая коронавирусная инфекция», «COVID-19», «SARS-CoV-2», «синдром обструктивного апноэ сна», «взрослые», «дети», «подростки» («coronavirus», «novel coronavirus disease», «COVID-19», «SARS-CoV-2», «obstructive sleep apnea syndrome», «adults», «children», «adolescents»).

Возрастные аспекты эпидемиологии и тяжести течения COVID-19

В ходе крупномасштабных эпидемиологических исследований было установлено, что у пациентов с респираторными инфекциями, вызываемыми коронавирусами, наиболее заметны возрастные изменения восприимчивости к воздействию патогенов. Так, в крупном исследовании, проведенном группой китайских ученых, был проанализирован 4021 подтвержденный случай COVID-19, и выявлено, что 1052 (26,2%) больных были в возрасте 60 лет и старше [19]. Результаты другого многоцентрового исследования, в котором изучались в общей сложности 1772 случая внебольничной пневмонии (ВП) в Японии, выявили, что 16,9% случаев ВП приходилось на возраст 65—69 лет, что в 3 раза больше, чем в возрастной группе 15—64 года [20]. Также в работе K. Liu и соавт. [21] было отмечено, что средний балл по шкале оценки индекса тяжести пневмонии (PSI) у пациентов с COVID-19 старше 60 лет был значительно выше, чем в группе пациентов молодого и среднего возраста (p<0,001). Уровень смертности от COVID-19 у пациентов в возрасте 60 лет и старше (5,3%) и старше 80 лет (9,3%) значительно выше, чем у пациентов до 60 лет (1,4%).

В работах отечественных и зарубежных авторов было доказано, что средний показатель смертности среди взрослых в возрасте до 60 лет оценивается как <0,2% по сравнению с 9,3% в возрасте старше 80 лет [21, 22]. Следует отметить, что риск инфицирования SARS-CoV-2, развитие осложнений и смертность значительно возрастают при наличии сопутствующих заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, СД, ожирение, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или онкологические заболевания [23, 24].

Однако при глобальном распространении новой коронавирусной инфекции стал отмечаться рост заболеваемости COVID-19 среди детского и подросткового населения. Так, в начале пандемии эпидемиологическая группа специалистов по экстренному реагированию в условиях COVID-19 (The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team) сообщила, что около 2% из 44 672 подтвержденных случаев COVID-19 в Китае до 11 февраля 2020 г. приходились на возрастную категорию от 0 до 19 лет [9], из них 0,9% были детьми младше 10 лет. Через месяц, в Италии, E. Livingston и K. Bucher [10] обнаружили, что на детскую популяцию приходится 1,2% всех подтвержденных случаев (22 512) COVID-19, при этом летальных исходов зафиксировано не было. В разгар пандемии, по данным еженедельного отчета по заболеваемости и смертности центра по профилактике и контроля над заболеваниями в США, на долю детей и подростков от 0 до 19 лет с выявленными случаями COVID-19 приходилось уже 5% от всех зарегистрированных случаев заболевания [11]. Важно отметить, что более чем у 90% детей инфицирование не приводило к клиническим проявлениям заболевания, либо болезнь протекала с легкой или умеренной симптоматикой. Однако с тех пор, как количество случаев COVID-19 среди детей и подростков значительно увеличилось, заболевание стало все чаще проявляться так называемым педиатрическим мультисистемным воспалительным синдромом (Кавасаки-подобный синдром) [25, 26] с серьезными последствиями и летальными исходами [12, 27, 28], особенно при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний [25]. Таким образом, детям и подросткам с COVID-19 следует уделять повышенное внимание, так же как и взрослым пациентам, особенно при наличии коморбидной патологии.

Следует отметить, что, кроме возраста, анализ показателей заболеваемости COVID-19 зависит и от гендерных различий, что имеет немаловажное значение в случаях сочетанного течения вирусной инфекции с некоторыми хроническими заболеваниями, частота возникновения которых также ассоциирована с полом, например ХОБЛ и СОАС. Так, в крупномасштабном эпидемиологическом исследовании, проведенном в Китае в разгар пандемии, J. Yang и соавт. [5] показали, что частота заболеваемости COVID-19 у мужчин достоверно выше, чем у женщин (0,31 против 0,27 на 100 000 человек (p<0,001)). При этом уровень смертности среди мужчин был также выше, чем среди женщин (2,8% против 1,7% соответственно), с аналогичной тенденцией у детей и подростков, по данным Центра по профилактике и контролю над заболеваниями в США [29].

СОАС и COVID-19: патофизиологический «тандем» как фактор риска неблагоприятных исходов в условиях коморбидности

СОАС, характеризующийся периодическим спадением верхних дыхательных путей и прекращением легочной вентиляции, очень часто сопровождается хронической дыхательной недостаточностью, особенно при наличии у пациента синдрома «перекреста», например при сочетании СОАС и ХОБЛ [30]. Синдром дыхательной недостаточности характеризуется невозможностью легких поддерживать газовый состав артериальной крови в норме (парциальное напряжение кислорода артериальной крови (PaO2) — не менее 60 мм рт.ст., парциальное напряжение углекислоты (PaCO2) — не более 45 мм рт.ст.) [31]. К сожалению, пациенты могут в течение долгого времени не уделять должного внимания симптомам СОАС из-за недостаточной осведомленности в отношении имеющегося заболевания и непредсказуемости его течения. В результате несвоевременное выявление и позднее лечение приводят к преобладанию более тяжелой степени заболевания и, как следствие, к потере трудоспособности, ранней инвалидности и смертности.

Хорошо известно, что СОАС также тесно связан с сопутствующими заболеваниями, такими как АГ, СД, ожирение, подобно COVID-19 [32]. Исследования, опубликованные во всем мире с апреля 2021 г. по февраль 2021 г., среди взрослого населения выявили значимые ассоциации между СОАС и факторами риска неблагоприятных исходов при COVID-19 [33—44].

Известно, что у пациентов как с СОАС, так и с COVID-19 существуют ассоциации с повышенными системными концентрациями интерлейкинов (ИЛ)-6, ИЛ-17, фактора некроза опухоли (ФНО-α) и других провоспалительных медиаторов. Одним из ключевых компонентов иммунного ответа при данных состояниях является также специфический регуляторный белок — гипоксией индуцированный фактор (HIF-1α), экспрессия которого запускается снижением напряжения кислорода в крови. Показано, что этот фактор синтезируется во многих тканях организма, в том числе в нервной ткани (его экспрессия в нейронах максимальна), играет главную роль в системном ответе организма на гипоксию [45]. В условиях нормальной концентрации кислорода в крови субчастица HIF-α имеет короткий период полужизни из-за ее разложения ферментом, известным как пропилгидроксилаза. В условиях гипоксии пропилгидроксилаза дезактивируется, что приводит к стабилизации HIF-1α и усилению его провоспалительного эффекта. В экспериментальном исследовании M. Khan и соавт. [46] обнаружили, что активация HIF-1α, вызванная гипоксией, способствует клеточному иммунному ответу через CD4+, CD8+, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12 и ФНО-α. Повышенные концентрации провоспалительных цитокинов в крови при COVID -19 наряду с гипоксией способствуют адгезии циркулирующих нейтрофилов к эндотелию легочной ткани и последующей гиперпродукции свободных радикалов и протеаз (окислительный стресс), что является важнейшим компонентом повреждения паренхимы легких [47, 48]. В случае коморбидного течения COVID-19 и СОАС провоспалительный и проокислительный эффекты гипоксии, вызванной инфекцией, будут суммироваться с последствиями гипоксии, возникающей при апноэ [49]. Это дополнительно увеличит уровни HIF-1α, что вызовет молниеносную активацию уже существующих цитокинов или так называемый цитокиновый шторм [50—52]. Развивается одно из тяжелых последствий действия SARS-CoV-2 — острый респираторный дистресс-синдром [53]. Это подтверждает возможность усиления системного воспаления в случае коморбидного течения COVID-19 и СОАС и выступает в качестве основного фактора, определяющего неблагоприятные последствия этих сосуществующих заболеваний. В исследованиях отмечено, что вероятность подобного исхода увеличивается с возрастом [21].

Исследование CORONADO (Coronavirus SARS-CoV-2 and Diabetes Outcomes), проведенное среди пациентов, госпитализированных с подтвержденным диагнозом COVID-19 (средний возраст 69,8±13,0 года), имеющих сопутствующие заболевания (СД, СОАС, АГ и т.д.), показало значимую взаимосвязь СОАС с риском смерти на 7-й день болезни (отношение шансов 1,81) [54]. B. Cade и соавт. [55] также описали СОАС как фактор риска смертности и заболеваемости COVID-19, подчеркнув необходимость тщательного наблюдения за пациентами с СОАС в случае инфицирования SARS-CoV-2. Как показали исследования, некоторые патогенетические аспекты СОАС, а именно наличие хронической интермиттирующей гипоксии, имеют тесную взаимосвязь с нарушением регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что обуславливает высокую частоту сопутствующей АГ у пациентов с апноэ сна и вносит важный вклад в патогенез почечной недостаточности [56]. Следует отметить повышенную экспрессию ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), участвующего в работе РААС, у пациентов с СОАС, не получающих лечение [44, 57]. При этом адекватный режим лечения СОАС методом создания положительного давления в дыхательных путях (ПАП-терапия) за счет нивелирования гипоксических явлений может значительно снизить активацию РААС и устранить имеющиеся нарушения сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем у таких пациентов. В работе P. Hanly и соавт. [58] было доказано, что лабораторная оценка функции почек может быть использована для выявления пациентов с СОАС, предрасположенных к повреждению почек, а также для мониторинга эффективности ПАП-терапии на активность РААС в почках.

Вышеуказанный факт нельзя не учитывать при изучении патофизиологических механизмов коморбидности СОАС и COVID-19. Стало известно, что АПФ2 является входным рецептором для SARS-CoV-2 [59, 60]. Кроме того, как было отмечено ранее, сердечно-сосудистые осложнения или сопутствующие заболевания, такие как АГ, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, СД и ожирение, являющиеся факторами риска повышенной заболеваемости и смертности при COVID-19, обычно наблюдаются у пациентов с СОАС [1, 61]. Таким образом, клиницистам следует помнить, что наличие СОАС как изолированнго, так и сочетанного с АГ, ожирением и другими заболеваниями у пациента с подтвержденным диагнозом COVID-19 всегда требует особого внимания в плане развития тяжелого респираторного синдрома и полиорганной недостаточности [40]. При этом своевременно начатая адекватная ПАП-терапия может значительно снизить риск развития указанных осложнений и неблагоприятных исходов COVID-19.

В свою очередь проведение ПАП-терапии у пациентов с СОАС может уменьшить риск развития тяжелой формы заболевания при инфицировании SARS-CoV-2 за счет устранения ключевого фактора патогенеза данного заболевания — гипоксии.

Педиатрический аспект проблемы коморбидного течения СОАС и COVID-19

Хорошо известно, что СОАС не является заболеванием, поражающим только взрослую часть населения. По данным разных авторов, частота заболеваемости СОАС в детской и подростковой популяции составляет 1—5% [62, 63] и часто сочетается с различными сопутствующими заболеваниями. Несмотря на растущее количество доказательств того, что у детей инфицирование SARS-CoV-2 часто может проходить бессимптомно, а само заболевание имеет более легкие проявления и лучшие исходы, за исключением случаев развития Кавасаки-подобного синдрома, наличие СОАС у ребенка может потенциально ухудшить его течение и прогноз за счет вышеуказанных патофизиологических механизмов.

Однако, несмотря на высокую актуальность данной проблемы в педиатрии, в медицинской литературе не было найдено сведений об усугубляющем влиянии СОАС на течение заболевания COVID-19 у детей и подростков. При этом были проанализированы имеющиеся исследования, касающиеся нарушений дыхания во сне у детей как симптома при COVID-19. Так, в ряде исследований найдено описание наличия апноэ, связанного с COVID-19, и носогубного цианоза у доношенного мальчика в возрасте 3 нед, апноэ у новорожденного как начальное проявление инфекции COVID-19 (в обоих клинических случаях не был отмечен тип апноэ: центральное или обструктивное) и энцефалопатии, связанной с COVID-19, характеризующейся фокальными припадками и центральным апноэ у 14-летней девочки соответственно [64—66].

В отношении наличия коморбидности СОАС и COVID-19 у детей в доступной литературе нами была найдена 1 работа группы зарубежных ученых, которые описали клинический случай сочетанного течения СОАС и COVID-19 у 3-летнего мальчика с синдромом Дауна и многими сопутствующими заболеваниями, находящегося на постоянной ПАП-терапии, что привело к развитию гипотонии и вынужденному повышению давления прибора, необходимого для поддержания проходимости верхних дыхательных путей [67].

Заключение

Пандемия COVID-19 стала огромным бременем для мировой системы здравоохранения с многочисленными последствиями. Вторичные эффекты этой пандемии наряду с серьезными сбоями в предоставлении основных медицинских услуг оказывают огромное влияние на политику, экономику и повседневную жизнь людей. На основе анализа источников литературы можно сделать вывод, что такая значимая проблема, как заражение COVID-19 на фоне сопутствующих заболеваний, а именно хронической патологии дыхательной системы, например СОАС, у взрослых и пожилых пациентов, внимательно изучается и широко обсуждается учеными многих стран мира.

Однако такие исследования в педиатрической популяции единичны, при этом рост количества случаев заражения SARS-CoV-2 среди детей и подростков и появление тяжелых форм заболевания требуют незамедлительного изучения патофизиологических взаимоотношений и подходов к терапии при коморбидном течении СОАС и COVID-19 в педиатрической популяции. Следует также помнить, что скрининг СОАС у госпитализированных пациентов с COVID-19 посредством различных методов диагностики и инструментов современной сомнологии позволит выявить лиц, подверженных риску неблагоприятных исходов, и впоследствии, восстановив нормальный паттерн дыхания во время сна с разрывом «порочного» круга «гипоксия — гиперактивация иммунного ответа и окислительный стресс — повреждение легочной ткани — гипоксия», можно не только уменьшить частоту осложнений у таких пациентов, но также потенциально увеличить вероятность развития устойчивого и длительного адаптивного иммунитета после перенесенного COVID-19. При ведении пациентов с СОАС необходимо учитывать «4П» подход, который включает персонализацию, прогнозирование, профилактику и участие пациента, с целью сокращения риска заражения COVID-19 и развития осложнений. Также необходимо повышать осведомленность пациентов, медицинских работников и организаций об эффективных терапевтических подходах и мерах контроля среди этих пациентов как во взрослой, так и в детской популяции.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.