Проблема деменций в настоящее время является весьма актуальной, что в значительной мере определяется существующей тенденцией к постарению населения. Одной из наиболее частых причин деменции является болезнь Альцгеймера (БА). Это заболевание, относящееся к первично-дегенеративным деменциям, характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций, в первую очередь памяти, и развитием поведенческих расстройств. Предполагается, что всего в мире около 24 млн пациентов с БА и в течение ближайших 3-4 десятилетий их количество увеличится втрое [10]. Однако деменции - это не только важная медицинская проблема, но и тяжелое социально-экономическое бремя как для самого больного, так и для ухаживающих за ним лиц, членов семьи и общества в целом. В частности, БА является одной из ведущих причин инвалидности в высокоразвитых странах, а уход за пациентом, страдающим БА, резко снижает качество жизни самих ухаживающих лиц.

Для лечения БА в настоящее время широко используются центральные ингибиторы ацетилхолинэстеразы, которые рассматриваются как средства первой линии терапии [23, 53]. Улучшение в состоянии больных на фоне назначения препаратов этой группы отмечается в 40-80% случаев [12, 32]. Основанием для их применения при БА является наличие центрального ацетилхолинергического дефицита, являющегося одним из ключевых патогенетических механизмов этого заболевания. При этом имеется соответствие между тяжестью деменции и центральным холинергическим дефицитом. Степень холинергического дефицита в корковых отделах тесно связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, особенно в области базального ядра Мейнерта, где располагаются нейроны, продуцирующие ацетилхолин. Помимо этого в коре мозга уменьшается количество холинергических рецепторов.

Ацетилхолин образуется в пресинаптических терминалях под действием ацетилхолинтрансферазы, затем накапливается в везикулах, в которых он и транспортируется к пресинаптической мембране. После выделения ацетилхолина в синаптическую щель он воздействует на постсинаптические холинергические рецепторы. Разрушение ацетилхолина происходит под действием фермента ацетилхолинэстеразы, присутствующей как в области пресинаптической, так и постсинаптической мембраны.

В настоящее время показано, что помимо ацетилхолинэстеразы регуляция уровня ацетилхолина в головном мозге осуществляется еще одним ферментом - бутирилхолинэстеразой [10, 25, 47]. Поэтому следует ожидать большего эффекта от препаратов, обладающих двойным действием, т.е. способных ингибировать и ацетилхолинэстеразу, и бутирилхолинэстеразу. Бутирилхолинэстераза выявлена в сенильных бляшках, фибриллярных клубочках и в стенке сосудов (при амилоидной ангиопатии). Считается, что этот фермент участвует в образовании сенильных бляшек [10]. Предполагается, что активность бутирилхолинэстеразы наиболее выражена в подкорковом белом веществе головного мозга и увеличение активности данного фермента в этих зонах объясняет нарастание выраженности церебральной атрофии и размеров желудочковой системы головного мозга при прогрессировании когнитивных нарушений у больных деменцией. Следует заметить, что наиболее значительное увеличение активности бутирилхолинэстеразы при старении отмечается в тех зонах белого вещества, миелинизация которых при нормальном развитии ребенка наступает в более позднем периоде, в частности в энторинальных отделах [53].

Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что ингибирование бутирилхолинэстеразы сопровождается улучшением способности к обучению, памяти и зрительно-пространственных функций [10]. Было показано, что по мере прогрессирования БА активность ацетилхолинэстеразы в определенных участках головного мозга снижается, а активность бутирилхолинэстеразы - повышается [10, 47] (см. рисунок).

Ривастигмин (экселон, «Novartis Pharma», Швейцария) является медленнообратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы [10, 36], преимущественно действующим на центральном уровне [35]. Препарат используется для лечения легкой и умеренной деменции при БА и при болезни Паркинсона. На фоне его назначения в спинномозговой жидкости у пациентов с БА быстро наступает дозозависимое ингибирование уровня этих ферментов [10, 35]. При этом значимое ингибирование активности ацетилхолинэстеразы отмечается уже после разового приема 3 мг ривастигмина [35]. Препарат действует преимущественно на структуры гиппокампа, височные и лобные отделы; его влияние на церебральные структуры сохраняется до 10 ч [10].

Эффективность ривастигмина была оценена в большом числе исследований, проведенных в разных странах. На фоне терапии наиболее существенное клиническое улучшение отмечается с 12-й недели от начала приема препарата, при этом его эффективность носит дозозависимый характер. На фоне терапии у пациентов помимо улучшения в когнитивной сфере отмечается уменьшение выраженности расстройств, связанных с самообслуживанием, что имеет огромное значение для близких и родственников больных. В настоящее время показана высокая эффективность ривастигмина у пациентов, у которых течение БА осложнилось возникновением галлюцинаций [15, 16]. Важно заметить, что эффективность ривастигмина сохраняется в течение длительного времени [10, 20, 24].

Препарат характеризуется селективностью действия, поскольку преимущественно ингибирует G1-изоформу ацетилхолинэстеразы (в большей степени экспрессируется в гиппокампе и коре, т.е. в областях, первично поражаемых при БА) и в меньшей степени G4-изоформу [10], что обусловливает существенное снижение вероятности развития периферических нежелательных явлений. Избирательное влияние ривастигмина на G1-изоформу ацетилхолинэстеразы, как считается, объясняет редкость возникновения экстрапирамидных побочных реакций [10]. Этим же свойством ривастигмина объясняют редкое возникновение мышечных крампи, что характерно для других ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Следует заметить, что генез крампи на фоне терапии ингибиторами ацетилхолинэстеразы связан с действием на G2-изоформу фермента, располагающуюся преимущественно в области нервно-мышечных терминалей [10]. Селективность ривастигмина, а также двойной эффект действия делают предпочтительным его назначение не только на ранних, но и на развернутых стадиях БА [10].

Следует отметить, что использование ингибиторов ацетилхолинэстеразы в клинической практике нередко связано с развитием типичных для данного класса нежелательных явлений - головной боли, тошноте, головокружении и диареи, обусловленных холинергической активностью. Как правило, они легкие или умеренные по своей выраженности, ограничены по продолжительности и не являются жизнеугрожающими [26].

Это обусловливает необходимость разработки новых подходов, в частности внедрения новых средств доставки ингибиторов ацетилхолинэстеразы, характеризующихся отсутствием пиков концентрации, снижением частоты нежелательных явлений и, как результат, повышением эффективности за счет большей вероятности достижения оптимальной дозы.

Совсем недавно в клиническую практику внедрена новая форма ривастигмина - в виде пластыря (трансдермальная терапевтическая система) [62, 63]. Эта форма ривастигмина имеет несомненные преимущества по сравнению с обычной пероральной формой препарата, связанные с возможностью постоянного поступления ривастигмина в кровь в течение 24 ч [63]. В основном это обусловлено отсутствием колебаний концентрации препарата в сыворотке крови при его применении в виде пластыря, что приводит к уменьшению частоты возникновения побочных явлений (в 3 раза) - при высокой клинической эффективности и более значительной подверженности больных лечению. В подавляющем большинстве случаев какого-либо местного раздражающего эффекта при использовании пластыря не наблюдается [63].

В литературе отмечается, что для ривастигмина характерно удачное сочетание хорошей эффективности и переносимости [46]. В проведенные к настоящему времени исследования включались пациенты преимущественно пожилого и старческого возраста, у которых, как правило, имеется сопутствующая соматическая патология. В связи с этим следует заметить, что для пациентов пожилого и старческого возраста весьма характерна полиморбидность - у лиц старше 65 лет в среднем имеется более 3 заболеваний, в связи с чем пожилые больные принимают более 3 лекарственных препаратов (особенно часто - сердечно-сосудистые, обезболивающие и снотворные средства).

Проведенные исследования показали, что ривастигмин хорошо переносится данной категорией больных. Его можно назначать совместно с широким кругом препаратов, которые часто применяются в нейрогериатрической практике, включая антипсихотические средства [31, 60]. Не отмечено отрицательного влияния терапии на электрокардиографические параметры [44].

В практической деятельности нередко возникает необходимость в переходе от одного ингибитора ацетилхолинэстеразы к другому. Подобные проблемы, связанные либо с недостаточной эффективностью препарата, либо с развитием побочных эффектов терапии, отмечаются при легкой и умеренной степени выраженности БА почти в 50% случаев [24]. Показано, что у пациентов, у которых не был отмечен положительный эффект от других центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы, может отмечаться улучшение на фоне назначения ривастигмина [10, 12]. Кроме того, в отличие от других ингибиторов ацетилхолинэстеразы для ривастигмина характерен низкий потенциал взаимодействия с назначаемыми по другим показаниям препаратами [56], что особенно важно для пациентов пожилого и старческого возраста.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют об улучшении на фоне терапии центральными ингибиторами ацетилхолинэстеразы, включая ривастигмин, не только при легкой и умеренной, но и при тяжелой деменции [23, 50, 59]. Однако подчеркивается необходимость как можно более раннего назначения этой группы препаратов, что предположительно позволяет задержать прогрессирование заболевания [20, 24]. По мнению некоторых авторов [40], положительная динамика в состоянии больных на фоне терапии ингибиторами ацетилхолинэстеразы проявляется не только в улучшении результатов выполнения нейропсихологических тестов, но в более медленном прогрессировании заболевания.

Весомых данных о протективном эффекте этой группы лекарственных средств при БА до недавнего времени не было, что в значительной мере могло быть обусловлено дизайном проводимых исследований, которые в большинстве случаев были непродолжительными [53]. Ситуация несколько изменилась в последнее время. Было показано, что даже после отмены ингибиторов ацетилхолинэстеразы степень прогрессирования патологического процесса снижается, а клинически это проявляется более медленным нарастанием когнитивных и поведенческих расстройств [53]. В пользу предположения о протективном эффекте ингибиторов ацетилхолинэстеразы, в частности ривастигмина, свидетельствуют результаты наблюдения за пациентами с умеренными когнитивными расстройствами (УКР), длительно - на протяжении 3-4 лет - получающими данную терапию [53]. Следует заметить, что УКР нередко рассматриваются как продромальная стадия БА, а риск развития этого заболевания существенно выше у женщин с УКР, чем у мужчин.

Концепция УКР была предложена для обозначения додементных расстройств высших мозговых функций, обусловленных преимущественно БА [1, 49]. БА в своем развитии проходит ряд этапов, характеризующихся последовательным нарастанием симптоматики, - начиная от легких расстройств когнитивных функций, преимущественно в сфере памяти, и заканчивая грубыми нарушениями, достигающими степени деменции. Продолжительность продромальной (доклинической) стадии этого заболевания остается неизвестной, однако не вызывает сомнений, что она составляет годы. Для обозначения этого продромального периода и был предложен термин УКР. При этом отсутствует четкая граница как между нормальным старением и УКР, так и между УКР и БА (ее начальными этапами). Пациенты с УКР являются важной группой с теоретических и практических позиций. С теоретической точки зрения изучение этих расстройств позволяет приблизиться к пониманию клинических особенностей наиболее ранних проявлений деменций (в основном БА), а также важно в контексте «неврологии нормального старения». С практической точки зрения, выявление лиц, имеющих на момент осмотра негрубые когнитивные нарушения, но относящихся к группе риска последующего развития деменции, позволяет использовать те или иные терапевтические программы на самых ранних этапах заболевания. Именно у этой категории больных можно ожидать их большей эффективности. Кроме того, более обоснованным и перспективным представляется эффективность активно разрабатываемой в настоящее время нейропротективной терапии.

Распространенность УКР достигает 10% среди лиц старше 65 лет, и у 10-15% из них в течение года возникает развернутая клиническая картина БА [49, 54]. Следует с определенной осторожностью трактовать УКР как исключительно раннюю стадию БА, поскольку в их основе могут лежать и иные причины, включая депрессию, цереброваскулярные поражения, лобно-височную деменцию, болезнь диффузных телец Леви и др. В настоящее время часть случаев УКР рассматривается как предклиническая стадия сосудистой деменции. При этом существует, по меньшей мере, 2 варианта сосудистых УКР [3, 42]. При первом из них, с выраженными диффузными изменениями белого вещества полушарий головного мозга, в клинической картине доминируют нарушения исполнительных функций, а второй связан с инфарктами и повторными эпизодами острых нарушений мозгового кровообращения и проявляется более полиморфной симптоматикой, характер которой определяется локализацией ишемического очага (очагов).

Назначение ривастигмина при УКР сопровождается не только положительным клиническим эффектом, но и снижает у данной категории пациентов риск развития БА [27, 28, 53], хотя ранее и сообщалось об отсутствии подобного эффекта [26]. Нужно заметить, что положительный эффект связан с полом больных - достоверное снижение риска развития у пациентов с УКР БА отмечено именно у женщин, у мужчин подобный эффект не был статистически значимым [27, 53]. Кроме того, у женщин с амнестическим типом УКР, длительно получающих ривастигмин, отмечено уменьшение степени нарастания церебральной атрофии и объема желудочков головного мозга по сравнению с пациентами, получающими плацебо. В настоящее время показано, что эффективность препарата в определенной степени определяется имеющимся генотипом бутирилхолинэстеразы. Рассматривая полученные результаты, свидетельствующие о различиях в эффективности ривастигмина у мужчин и женщин, следует учитывать и определенные особенности строения белого вещества в зависимости от пола, во всяком случае об этом свидетельствуют данные магнитно-резонансной томографии [34].

У пациентов с БА, получавших ривастигмин, менее значительно нарастает атрофия коры в теменно-височных отделах по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо или другие - селективные - ингибиторы ацетилхолинэстеразы [53, 58]. На фоне терапии ривастигмином менее значительно, чем при терапии другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, происходит уменьшение объема белого вещества, в том числе в глубинных отделах полушарий и стволе головного мозга [59]. Многие исследователи [13, 53, 59] считают, что протективный эффект ривастигмина, способность этого препарата уменьшать прогрессирующую атрофию белого вещества головного мозга и, соответственно, сохранять интактными корково-подкорковые связи, обусловлен в первую очередь ингибированием бутирилхолинэстеразы. При этом подчеркивается, что в основе нейропротективного эффекта лежит блокирование ривастигмином бутирилхолинэстеразы вне синапсов, в глиальной ткани, в глубинных отделах корковых структур и подкорковых отделах [13], что, в частности, приводит к уменьшению провоспалительного действия этого фермента [59].

В последнее время показано, что одним из механизмов действия этого препарата, приводящим к уменьшению отложения амилоида [29], является противовоспалительный эффект [53]. В частности, на модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита была продемонстрирована способность ривастигмина уменьшать выраженность демиелинизации, активацию микроглии, образование провоспалительных цитокинов и аксональное повреждение [45]. В настоящее время подчеркивается роль процессов воспаления в патогенезе БА [17]. Полученные данные свидетельствуют о значении несинаптического механизма действия ингибиторов ацетилхолинэстеразы на прогрессирование БА, связанного с влиянием этой группы препаратов на процессы миелинизации в центральной нервной системе [5].

Эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы, в частности ривастигмина, отмечена не только при БА и сосудистой деменции, но и при других формах деменции - деменции с тельцами Леви, деменции при болезни Паркинсона [10, 11, 21, 41] и деменции, обусловленной черепно-мозговой травмой (ЧМТ) [2].

Важно заметить, что помимо непосредственного восстановления ацетилхолинергического дефекта, центральные ингибиторы ацетилхолинэстеразы также способны влиять и на церебральный кровоток. При БА, по данным методов функциональной нейровизуализации, отмечается снижение регионарного мозгового кровотока и метаболизма, которое носит наиболее выраженный характер в височно-теменных и лобных отделах. При этом локализация зон гипометаболизма не всегда совпадает с областями, в которых имеется характерный для данного заболевания ацетилхолинергический дефект [55]. Однако низкий уровень регионарного кровотока в височных отделах является одним из предикторов быстрого прогрессирования когнитивного дефекта.

Высказывается мнение, что центральные ингибиторы ацетилхолинэстеразы могут улучшать церебральную перфузию, и, таким образом, эта группа препаратов может быть эффективной в случаях как сосудистого, так и первично-дегенеративного генеза деменции [18]. Действительно, на фоне терапии центральными ингибиторами ацетилхолинэстеразы у пациентов с БА отмечается увеличение регионарного мозгового кровотока [39, 57].

В частности, ривастигмин не только повышает сниженный вследствие заболевания уровень ацетилхолина в головном мозге, но также увеличивает мозговой кровоток в лобных, теменных и височных отделах, что сопровождается улучшением в когнитивной сфере больных [10, 57]. Возможно, однако, что эти изменения кровотока связаны не столько с действием ривастигмина непосредственно на сосуды, сколько с усилением метаболизма в областях головного мозга, где сохранились реагирующие на ацетилхолин нейроны (стимуляция нейрональной активности на постсинаптическом уровне) [57].

В настоящее время показано, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы (галантамин, ривастигмин, донепезил) эффективны не только при БА, но и при сосудистой деменции [14, 19, 22, 39]. Отмечено улучшение в когнитивной и поведенческой сфере больных с подкорковой сосудистой деменцией, которые получали ривастигмин в течение 52 нед [43]. Возможно, что в части случаев в эти исследования были включены пациенты не с «чистой» сосудистой деменцией, а со смешанной деменцией [6]. Следует заметить, что имеются данные, весьма немногочисленные, свидетельствующие о том, что для «чистой» сосудистой деменции (т.е. без сосуществующих альцгеймеровских изменений) холинергический дефект не характерен [48]. Однако в пользу концепции ацетилхолинергического дефекта при сосудистой деменции свидетельствуют не только клинические, но также экспериментальные и патоморфологические данные. В частности, у специально выведенной линии крыс с наследственной предрасположенностью к артериальной гипертензии и инсультам (экспериментальная модель сосудистой деменции) наблюдается значительное уменьшение ацетилхолина и холина в коре головного мозга, гиппокампе и спинномозговой жидкости [22]. По данным аутопсии, у пациентов с сосудистой деменцией выявляется холинергический дефицит в коре, гиппокампе и стриатуме, а также снижение концентрации ацетилхолина при посмертном исследовании спинномозговой жидкости [22].

Важно подчеркнуть, что подкорковые сосудистые очаги могут приводить к центральному ацетилхолинергическому дефекту даже в случае отсутствия сопутствующих альцгеймеровских изменений [8, 52]. Центральные холинергические структуры, сохранность которых крайне важна в осуществлении когнитивных функций, весьма подвержены поражению в условиях ишемии, при этом атрофия гиппокампа может выявляться у пациентов с сосудистой деменцией при отсутствии сопутствующей БА [22].

Следует заметить, что «чистая» сосудистая деменция на практике встречается редко. У лиц пожилого и старческого возраста, как правило, имеется сочетание сосудистых и первично-дегенеративных (альцгеймеровских) изменений [4, 30, 38]. Такие случаи более правильно рассматривать как смешанную деменцию. В настоящее время подчеркивается, что использование центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы при смешанной деменции не менее эффективно, чем при БА [37, 51, 52].

Травматические повреждения головного мозга являются 3-й по частоте (после инфекционных заболеваний и алкоголизма) причиной деменции у лиц моложе 50 лет. В развитых странах примерно в 50% случаев причиной ЧМТ являются автомобильные аварии, однако у лиц пожилого и старческого возраста ЧМТ чаще обусловлены падениями. Мужчины подвержены ЧМТ в большей степени, чем женщины. Выраженность когнитивных нарушений после ЧМТ зависит от целого ряда факторов, включая характер и тяжесть травмы, возраст больных, локализацию поражения и преморбидный когнитивный уровень. В целом деменция может отмечаться примерно у 3-10% больных, выживших после тяжелой ЧМТ.

В основе прогрессирования когнитивных нарушений после ЧМТ могут лежать нарушения со стороны ацетилхолинергической системы, аналогичные нарушениям, отмечаемым при БА, нарушения гематоэнцефалического барьера, аутоиммунные и сосудистые расстройства, обусловленные травмой, а также развитие гидроцефалии. Следует заметить, что перенесенная травма увеличивает риск возникновения БА, а при патоморфологическом исследовании головного мозга лиц, перенесших ЧМТ, нередко выявляются характерные для БА изменения [7, 9]. В этой связи весьма любопытны данные, свидетельствующие о сходстве церебральных воспалительных реакций при БА и ЧМТ [33]. Головной мозг защищен от действия иммунной системы организма гематоэнцефалическим барьером, в норме через него могут проникать лишь активированные на периферии Т-клетки. При ЧМТ под действием провоспалительных цитокинов, интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей происходит увеличение образования -амилоида. Все это в конечном итоге может приводить к характерной для БА нейрональной дегенерации.

Поскольку при всех типах деменции когнитивный дефект нередко связан с нарушением исполнительных функций и обусловлен разобщением передних отделов головного мозга с корковыми и подкорковыми структурами, ривастигмин в силу своего двойного механизма действия имеет определенные преимущества. Связано это с тем, что активность бутирилхолинэстеразы наиболее значительна в области таламуса, проекционные пути из которого в лобные доли обеспечивают реализацию исполнительных функций, внимание и поведенческие реакции, а также в белом веществе полушарий головного мозга [13, 64]. Дефект исполнительных функций клинически проявляется нарушением способности ставить перед собой цель (цели), нарушением способности к планированию своих действий (способности выстроить программу достижения цели, выделить и структурировать ряд этапов и шагов, необходимых для достижения цели), нарушением выполнения целенаправленных действий (трудности начала действия и его исполнения, трудности переключения с одного действия на другое), трудностями «эффективного исполнения» (нарушение способности контролировать и регулировать собственную активность, замечать и исправлять собственные ошибки), а также апатией. Возможно, что одной из причин эффективности ривастигмина при деменции, связанной с болезнью Паркинсона, а также при некоторых типах сосудистой деменции является то, что он селективно влияет на лобные отделы головного мозга [11, 57].

Эффективность ривастигмина в лечении деменции при болезни Паркинсона была убедительно доказана в крупном исследовании EXPRESS, в процессе выполнения которого было установлено положительное влияние ривастигмина на когнитивные функции (в частности, внимание), активность в повседневной жизни и поведенческие нарушения [21]. В настоящее время ривастигмин - это единственный официально зарегистрированный ингибитор холинэстеразы, показанием для применения которого является болезнь Паркинсона. Ривастигмин уменьшает частоту возникновения зрительных галлюцинаций у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона [11]. У них отмечено статистически значимое улучшение внимания после 6-месячного курса терапии [61]. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в которое вошли пациенты с деменцией с тельцами Леви, было отмечено улучшение на фоне терапии ривастигмином в когнитивной и эмоциональной сферах [41]. На фоне терапии реже возникали столь характерные для этого заболевания и тяжело протекающие психотические расстройства. Следует заметить, что когнитивный дефект при этом заболевании аналогичен дефекту при БА. Кроме того, у большинства пациентов с болезнью диффузных телец Леви имеются экстрапирамидные нарушения (часто в отсутствие тремора покоя), выраженные психические расстройства (включая депрессию и психозы) и флюктуирующие нарушения сознания.

Полученные данные имеют важное практическое значение, поскольку как при деменции с тельцами Леви, так и при психотических явлениях у больных с деменцией при болезни Паркинсона, использование нейролептиков является весьма проблематичным. При болезни Паркинсона они могут усиливать основные проявления заболевания, а в ряде случаев приводить к возникновению злокачественного нейролептического синдрома, а при деменции с тельцами Леви они противопоказаны.

Таким образом, существующие в настоящее время данные свидетельствуют о важности коррекции центрального ацетилхолинергического дефекта у пациентов с деменцией, как при БА, так и вследствие других причин (сосудисто-мозговая недостаточность, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви и др.). Одним из препаратов, осуществляющих такую коррекцию, является ривастигмин (экселон), который ингибирует ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу. В настоящее время показана способность препарата действовать не только симптоматически, улучшая когнитивные и поведенческие функции у пациентов с БА, но и влиять на механизмы развития этого заболевания. Помимо таблетированной формы ривастигмина разработана более удобная для использования новая форма - трансдермальная терапевтическая система (пластырь).