Одной из важнейших проблем современной неврологии является восстановление функциональной активности мозга после действия различных повреждающих факторов. Нейропластичность является основным механизмом поддержания этой активности и представляет собой совокупность различных процессов ремоделирования синаптических связей, направленных на оптимизацию функционирования нейрональных сетей [16]. Наиболее динамично и ярко механизмы нейропластичности проявляются после острых повреждений нервной ткани, например при черепно-мозговой травме и остром нарушении мозгового кровообращения, при этом процессы репаративной нейропластичности в целом являются универсальными и не зависят от природы причинного фактора [29]. Эффективность нейропластичности зависит от состояния отдельных элементов нервной ткани - нейронов и глии, а также от адекватности функционирования гематоэнцефалического барьера и обеспечения должного уровня кровотока [6].

Феномен нейропластичности включает в себя динамическое изменение синаптической активности нейронов, находящееся под непосредственным контролем со стороны нейромедиаторов. Ведущая роль в этом процессе отводится ГАМК как основному тормозному медиатору мозга [19]. На нейрональном уровне в экспериментах на животных и in vitro был выявлен спрутинг аксонов и дендритов, а также неосинаптогенез [2]. Роль глиальных клеток сводится к участию в обмене медиаторов, синтезе факторов роста нервной ткани - нейротрофинов, а также регуляции состояния гематоэнцефалического барьера и энергетического баланса нейронов [12].

В настоящее время основными путями восстановления мозга после инсульта являются восстановление кровотока в области очага повреждения (реперфузия), функциональной активности нейронов в области пенумбры (усиление микроциркуляции, снижение воспаления), а также устранение диашиза в функционально связанных областях и собственно нейропластичность (синаптогенез, ангиогенез, нейрогенез) [25].

В силу объективных причин реперфузия - восстановление кровотока по блокированному сосуду - имеет достаточно ограниченную область применения, среди них следует отметить технические сложности, связанные с доставкой пациента в период «терапевтического окна» и проведением селективного тромболизиса, ограниченность использования метода при нетромботических вариантах инсульта, широкий перечень противопоказаний, особенно в пожилом и старческом возрасте, и достаточный удельный вес осложнений. Считается, что в рутинной практике клинические преимущества от реперфузии могут получить менее чем 5% пациентов, пострадавших от инсульта [30], в связи с чем не ослабевает интерес к другим методам терапии инсульта, в частности нейропротекции.

Первичная нейропротекция направлена прежде всего на восстановление энергетического баланса нейронов и коррекцию ацидоза, что достигается восстановлением микроциркуляции, улучшением утилизации глюкозы (ингибиторы фосфодиэстеразы) и оптимизацией потребления макроэргических соединений (агонисты аденозиновых рецепторов). Следующей мишенью возможных терапевтических вмешательств является восстановление функций клеточных мембран путем нормализации работы ионных помп и каналов, в частности снижения уровня ионов кальция в нейроне (блокаторы кальциевых каналов), прерывания быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада и перекисного окисления липидов (антагонисты NMDA- и AMPA-рецепторов, антиоксиданты) [7, 10]. Основным недостатком использования данных групп препаратов является их максимальная эффективность в отношении первичного некроза ткани, наиболее выраженного на самых ранних этапах возникновения ишемии (минуты, часы). Потенциально использование данной группы препаратов будет наиболее эффективно для длительной первичной профилактики ишемии мозга у лиц с высоким риском возникновения инсульта, так как позволит повысить устойчивость нервной ткани к гипоксии.

Вторичная нейропротекция связана с блокированием механизмов программируемой гибели клеток под действием внутриклеточных факторов (апоптоз), а также дальнейшего повреждения ткани в ходе активного саногенетического воспалительного процесса в очаге некроза [1]. Некоторые препараты данной группы также способны усиливать работу отдельных звеньев нейропластичности, в частности через уменьшение выраженности диашиза в функционально связанных областях (агонисты ГАМК) и повышение концентрации нейротрофических факторов, что делает вторичную нейропротекцию основой восстановления функциональной активности мозга.

Однако, несмотря на хорошую экспериментальную базу и достаточный объем проведенных доклинических и клинических многоцентровых рандомизированных исследований (более 200) [14], в обзорах по данной тематике наиболее часто встречается фраза «эффективности не продемонстрировал». Достаточно весомые аргументы в пользу возможности использования вторичных нейропротекторов в клинической практике получены лишь для небольшого количества препаратов, при этом наибольший их эффект отмечен у пациентов с тяжелым инсультом [8]. В целом в клинических испытаниях вторичных нейропротекторов при инсульте наблюдалось снижение частоты неблагоприятного исхода (смерть, стойкая инвалидизация), однако оно было невелико по сравнению с ожидаемым, исходя из экспериментальных данных. Причины подобных расхождений, вероятно, связаны с особенностями экспериментальных моделей ишемии [30], в которых обычно используются электрокоагуляция области мозга или механическая окклюзия (путем перевязывания) артерии, что значимо отличается от причин и механизмов инсульта у человека. Помимо этого в экспериментальных моделях инсульта недостаточно учитываются пол и возраст лабораторных животных, генетическое родство особей (чаще используется одна линия лабораторных животных), а также не проводится эмуляция факторов риска возникновения инсульта. Таким образом, экспериментальная модель инсульта воспроизводит гибель части нервной ткани у здоровой особи, что принципиально отличается от развития острого нарушения мозгового кровообращения у человека. Инсульт, сопровождающийся остро возникшей неврологической симптоматикой, чаще всего является первым проявлением цереброваскулярной болезни лишь клинически, но морфологически и функционально ему предшествует длительный процесс повреждения вещества мозга под действием факторов риска: микро- и макроангиопатия, микроэмболия и гемодинамические нарушения. При этом сам процесс острого повреждения нервной ткани под действием ишемии протекает достаточно быстро - большая часть очага формируется в первые минуты и завершается к 3-5-му дню.

В связи с этим к концу первой недели лечение собственно инсульта прекращается и начинается лечение конкретного пациента с диагнозом «инсульт» в виде коррекции терапии основного заболевания, приведшего к возникновению острой ишемии мозга, а также восстановление адекватного энергетического и нейромедиаторного метаболизма нервной ткани, что и создает предпосылки к запуску механизмов нейропластичности. Наиболее перспективными в этом отношении являются препараты с полимодальными эффектами, имеющие несколько точек приложения, в том числе влияние на различные механизмы гибели клеток.

Одним из таких препаратов является кавинтон. В ряде исследований отмечена его роль как корректора мозгового кровообращения в виде перераспределения и усиления кровообращения в поврежденных участках головного мозга без «обкрадывания» интактных областей мозга [22] и с достоверным отсутствием влияния на уровень артериального давления у пациентов с признаками гемодинамически значимого атеросклероза мозговых сосудов [18, 24]. В основе этого эффекта лежат снижение агрегации тромбоцитов и нормализация деформируемости эритроцитов вследствие торможения кавинтоном Са²⁺-кальмодулин-зависимой фосфодиэстеразы 1-го типа [17]. Второй важной особенностью терапевтического действия препарата является коррекция энергетического метаболизма в нервной ткани путем увеличения доставки глюкозы (захвата и высвобождения) через гематоэнцефалический барьер [27] и оптимизации расходования макроэргических соединений за счет влияния на обмен аденозина [26]. Помимо этого, кавинтон влияет на нейропластичность мозга в виде увеличения и удлинения шипиков и усиления структурной динамики дендритов клеток коры [20], а также путем стимуляции восходящей норадренергической системы [13].

Следует отметить, что, несмотря на менее изученный патогенез хронических нарушений мозгового кровообращения, его патогенетические механизмы являются сходными с острой ишемией. В частности, при хронической ишемии мозга имеет место формирование мелких очагов некроза под действием «ишемического каскада» с формированием перифокального и периваскулярного отека [5], гибелью олигодендроцитов, демиелинизацией и аксональной дегенерацией [15]. Отличие состоит лишь в том, что в связи с длительным течением процесса при хронической ишемии мозга наблюдается относительная компенсация процессов повреждения механизмами нейропластичности. Следовательно, препараты, имеющие достаточную доказательную базу в терапии хронических нарушений мозгового кровообращения, могут обладать выраженным эффектом и при лечении инсульта, начиная со 2-й недели с момента его возникновения. Согласно проведенному метаанализу [23], включившему в себя 7 многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследований эффективности кавинтона в терапии хронических нарушений мозгового кровообращения с участием 731 пациента, применение препарата в дозе 10-30 мг в сутки в течение 12 нед показало достоверное улучшение когнитивных функций и общей активности пациентов по сравнению с плацебо. Также продемонстрированы высокая безопасность и низкий риск возникновения серьезных побочных эффектов при применении кавинтона.

В экспериментальной модели инсульта [9] кавинтон продемонстрировал неплохой эффект по уменьшению размеров ишемического очага по сравнению с плацебо и нимодипином при введении через 30 мин после возникновения инсульта. Так, в группе назначения кавинтона (вводимого внутривенно в дозе 3 мг/кг) объем очага уменьшился на 42%, что достоверно отличалось от групп плацебо (2%) и нимодипина (17%). Таким образом, было получено практическое обоснование возможности использования кавинтона как потенциального нейропротективного агента при ишемическом инсульте.

В 2001 г. V. Feigin и соавт. [11] было проведено пилотное простое слепое рандомизированное исследование эффективности кавинтона в группе пациентов с ишемическим инсультом давностью не более 72 ч: 30 пациентов были разбиты на 2 группы (1:1). Больные 1-й группы получали низкомолекулярный декстран и 10 мг кавинтона 1 раз в день внутривенно капельно в течение 7 дней, с последующим переходом на пероральную форму винпоцетина по 30 мг в сутки в течение 30 дней, больные 2-й группы получали низкомолекулярный декстран и физиологический раствор внутривенно капельно 7 дней, а далее перорально плацебо в течение 30 дней. Длительность наблюдения составила 3 мес. По результатам исследования показана высокая безопасность винпоцетина в отношении возникновения серьезных побочных эффектов, а также предемонстрирована достаточно высокая эффективность кавинтона в виде снижения риска на 30% плохого функционального восстановления по шкале Бартел (менее 70 баллов) к 3-му месяцу наблюдения в группе винпоцетина и снижение на 60% риска неблагоприятного исхода по шкале Рэнкина (ступени 3-5). Учитывая полученные данные, авторами был сделан вывод о том, что необходимо проведение многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования.

В 2003 г. в Болгарии [21] было проведено еще одно простое слепое исследование эффективности кавинтона, включившее 293 пациента (40 - плацебо и 253 - кавинтон) с ишемическим инсультом давностью менее 72 ч. Больные 1-й группы получали кавинтон в дозе 10 мг 1 раз в день внутривенно капельно в течение 30 дней с последующим переходом на пероральную форму по 30 мг в сутки в течение 60 дней, больные 2-й группы получали физиологический раствор (плацебо) с последующим переходом на плацебо перорально. Длительность наблюдения составила 3 мес, оценка эффективности лечения проводилась по снижению выраженности неврологического дефицита по оригинальной шкале. В ходе исследования была подтверждена высокая безопасность кавинтона в остром и раннем реабилитационном периодах инсульта, а также показано достоверное снижение выраженности неврологической симптоматики по сравнению с плацебо через 3 мес терапии, что подтверждает положительное влияние препарата на восстановительные возможности мозга.

В открытом исследовании по оценке эффективности кавинтона с участием 124 пациентов с хронической и острой ишемией мозга, проведенном З.А. Суслиной и соавт. [3], по результатам однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и динамике факторов свертывания крови подтверждено положительное действие кавинтона при острой ишемии мозга, при этом максимальный эффект монотерапии препаратом наблюдался при лакунарных инсультах. Авторами сделан вывод о целесообразности разработки методик длительного инъекционного применения кавинтона при лечении ишемического инсульта.

Проведенный D. Bereczki и I. Fekete в 2007 г. Кокрановский систематический обзор использования винпоцетина в остром периоде инсульта [4] показал, что на тот момент не было получено убедительных доказательств эффективности препарата. Следует, однако, отметить, что данный обзор включил в себя лишь упомянутое выше исследование V. Feigin и соавт. (40 пациентов) [11] и работу J. Werner и соавт. (30 пациентов) [28], поэтому его нельзя признать полностью отражающим реальную картину возможности применения винпоцетина при инсульте, при этом была показана необходимость дальнейшего изучения препарата.

Таким образом, механизмы восстановления мозга после ишемического повреждения имеют множество потенциальных точек приложения для медикаментозного лечения, но при этом восстановительное лечение должно следовать следующим принципами: 1) каждый метод лечения оправдан в определенное время; 2) важную роль играет опыт использования метода врачом; 3) необходимо разделение пациентов на отдельные группы с целью оптимизации терапии; 4) необходимо учитывать состояние общей адаптационной способности мозга. Наиболее соответствующими этим принципам, а значит, и предпочтительными для использования в остром и раннем восстановительном периодах инсульта представляются медикаментозные и немедикаментозные средства, обладающие полимодальным действием на мозг и имеющие несколько точек приложения, одним из которых является препарат кавинтон.