Для подавляющего большинства пациентов с эпилепсией единственным методом лечения является прием противоэпилептических препаратов (ПЭП). Дискуссии о том, какие из доступных ПЭП являются предпочтительными для лечения конкретных эпилептических синдромов, активно продолжаются до настоящего времени. Неудачи противоэпилептической терапии в немалой степени связаны с некомплаентностью пациентов, возникновением ряда серьезных побочных эффектов, а также материальными трудностями (невозможность покупать дорогостоящие ПЭП и/или отказ в их бесплатной выдаче). Последнее нередко объясняет неудачи терапии ПЭП новой генерации.

Цель нашей работы — оценка результата каждой попытки назначения больному эффективного при его форме заболевания ПЭП в средней терапевтической дозе.

При проведении исследования учитывали, что возможными исходами каждой попытки терапии могли быть ремиссия — отсутствие приступов в течение всего периода наблюдения; улучшение — снижение частоты приступов на 50% и более; отсутствие эффекта — сохранение прежней частоты приступов, учащение или снижение их частоты менее чем на 50% от исходной; некомплаентность больного; отказ от лечения вследствие ПЭ; отказ от лечения вследствие невозможности получать/покупать препарат (отказ вследствие материальных проблем).

В исследование были включены 479 пациентов, 232 мужчины и 247 женщин в возрасте от 18 до 83 лет. Возраст больных к периоду дебюта заболевания варьировал от первых дней жизни до 67 лет, длительность заболевания — от 1 года до 43 лет. Все пациенты обследовались в течение от 1 года до 8 лет (в среднем 2,5 года).

Обследование больных включало клинический и неврологический осмотр, запись ЭЭГ и/или ЭЭГ-видеомониторинг, магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, проведение общепринятых лабораторных исследований.

Пациентам была назначена впервые или подвергнута коррекции текущая терапия ПЭП, при этом как «попытки» терапии расценивались и новые назначения препаратов, и имевшие место ранее, если была доступна вся необходимая информация: время назначения, используемая дозировка и результат назначения данного препарата.

Из исследования были исключены пациенты с условно «редкими» приступами (менее 1 приступа в месяц), так как в данной когорте больных длительные «ремиссии» могут быть не результатом назначения/изменения дозы ПЭП, а особенностью течения заболевания. Исключались также больные с подозрением на наличие психогенных неэпилептических приступов (как изолированные, так и в сочетании с эпилептическими).

На 1-м десятилетии жизни заболевание дебютировало у 27,6% пациентов, на 2-м — у 35,7%, на 3-м — у 15,8%, на 4-м — у 9,5%, на 5-м — у 6,8%, на 6-м — у 3,2% и на 7-м — у 1,4%. Дебют приступов на 2-м десятилетии жизни, согласно полученным нами данным [3, 4], наиболее часто встречается при всех локализационных формах фокальной эпилепсии. Объяснением этому может служить то, что пациенты с грубыми повреждениями головного мозга, полученными в перинатальном периоде и раннем детском возрасте, не попадают на прием к «взрослому» эпилептологу вследствие гибели или глубокой инвалидности.

С другой стороны, R. Jacobs и соавт. [11], указывают, что повреждения, полученные в среднем детском возрасте, отличаются наиболее благоприятным прогнозом, что может быть обусловлено большими возможностями для компенсации в этот период, характеризующийся пиком синаптогенеза и развитием дендритного дерева. Высокая пластичность детского мозга, возможно, позволяет компенсировать часть повреждений, которые у взрослых привели бы к развитию симптоматической фокальной эпилепсии. Кроме того, редкие или легко протекающие приступы, произошедшие в детстве, нередко забываются пациентом и его родственниками, и «отсчет» начала болезни начинается с драматических генерализованных приступов, начинающихся в более зрелом возрасте.

Как уже отмечалось выше, в наше исследование были включены лишь пациенты, имеющие более одного приступа в месяц. Из них несколько приступов в месяц имели 76,5% больных, ежедневные или почти ежедневные — 23,5%.

После записи ЭЭГ отсутствие патологических изменений было констатировано у 21,1% пациентов, неэпилептиформные очаговые и/или диффузные изменения — у 17,7%, региональная эпилептиформная активность — у 34,2%, нелокализованная — у 19%. Таким образом, эпилептиформная активность на ЭЭГ была обнаружена лишь у 53,2% больных, что согласуется с мнением M. Brodie и S. Schachter [8] о недостаточной информативности рутинной ЭЭГ для выявления эпилептиформной активности у взрослых с эпилепсией. Ночной ЭЭГ-видеомониторинг был проведен 100 пациентам и позволил выявить эпилептиформную активность у 85 из них. Большая информативность ЭЭГ-видеомониторинга по сравнению с рутинной ЭЭГ (85% по сравнению с 53,2%) объясняется большей длительностью регистрации биоэлектрической активности мозга.

После проведения МРТ головного мозга отсутствие патологических изменений было констатировано у 43,9% пациентов, неэпилептогенные изменения выявлены у 20,2%, умеренно-эпилептогенные — у 29,9%, высокоэпилептогенные — у 6%. Низкий процент (35,9%) выявления эпилептогенных структурных повреждений в нашем исследовании объясняется, очевидно, техническим несовершенством используемой аппаратуры с одной стороны, и недостаточной подготовкой врачей-нейрорентгенологов — с другой. Так, J. Van Oertzen и соавт. [22] сообщают, что около 60% больных с резистентной фокальной эпилепсией получают ложноотрицательные заключения, что авторы связывают с недостаточными знаниями интерпретаторов МРТ в области эпилептологии.

После завершения обследования идиопатическая генерализованная эпилепсия (ИГЭ) была диагностирована у 55 (11,5%) пациентов, криптогенная фокальная (КФЭ) — у 228 (47,6%), симптоматическая фокальная (СФЭ) — у 196 (40,9%).

На момент завершения исследования в ремиссии находились 140 (29,2%) пациентов, улучшение отмечалось у 152 (31,7%), у 187 (39,1%) — было констатировано отсутствие эффекта терапии. Относительно большой процент пациентов с неэффективностью медикаментозной терапии объясняется критериями включения в исследование: частота приступов 1 раз в месяц и более. Высокая частота приступов является независимым предиктором неэффективности медикаментозной терапии [2, 6—8].

Всего у обследованных было предпринято нами или отслежено по данным, предоставленным пациентами, 911 попыток терапии. Были получены данные по 11 ПЭП: карбамазепину (КБЗ), вальпроатам (ВПА), топирамату (ТПМ), леветирацетаму (ЛЕВ), ламотриджину (ЛТД), бензодиазепинам (БДЗ), барбитуратам (БРБ), этосуксимиду (ЭСМ), окскарбазепину (ОКЗ), лакосамиду (ЛАС) и фенитоину (ФНТ). Препараты применялись как в режиме моно-, так и политерапии. За 100% принималось общее количество попыток терапии каждым из препаратов (последний пункт в каждой строке). Общее количество разных исходов терапии, которые были перечислены выше (после формулировки цели исследования), равнялось 100%, сумма попыток моно- и политерапии также равнялась 100% (см. таблицу).

Таблица

Как видно из таблицы, наиболее активно используемыми ПЭП были КБЗ и ВПА, что является отражением традиционного для России алгоритма лечения эпилепсии. Около половины попыток терапии каждым из указанных выше препаратов предпринимались в режиме монотерапии, что еще раз подтверждает лидерство КБЗ и ВПА в разделе препаратов «первой очереди выбора».

На третьем месте по частоте использования был ТПМ, который, однако, в большинстве случаев использовался в режиме политерапии. Относительно большое количество попыток терапии БРБ и БДЗ объясняется тем, что в анализ были включены данные о терапии, начатой ранее и продолжающейся до настоящего времени. Следует подчеркнуть, что в подавляющем большинстве случаев (58 из 62 и 20 из 23) БРБ и БДЗ применялись в режиме политерапии. Помимо ТПМ, у обследованных активно применялись и другие ПЭП (нового поколения), среди которых ЛЕВ существенно превышал по частоте попыток терапии ЛТД и ОКЗ.

По «коэффициенту полезного действия» (ремиссия плюс улучшение) из часто используемых препаратов лидером был ЛЕВ (52,2%), далее следовали ВПА (48%), ТПМ (47,4%) и КБЗ (44,5%). Подобный результат можно объяснить наличием в исследуемом контингенте 55 пациентов с ИГЭ. Данные формы эпилепсии отличаются от КФЭ и СФЭ относительно лучшим ответом на терапию, а также другим алгоритмом подбора ПЭП (в связи с потенциальным риском аггравации абсансов и/или миоклоний при назначении КБЗ лечение пациентов с ИГЭ обычно начинают с ВПА, которые, однако, нередко вызывают серьезные побочные эффекты, неприемлемые для молодых женщин, что обусловливает необходимость назначения данному контингенту больных других ПЭП, в первую очередь — ТПМ и ЛЕВ) [12, 13, 16, 18—21]. Достоверных различий в эффективности между ЛЕВ, ВПА, ТПМ и КБЗ выявлено не было (р>0,05).

С другой стороны, КБЗ, являясь «золотым стандартом» лечения КФЭ и СФЭ, чаще применялся у пациентов с данными формами эпилепсии, которые, как уже отмечалось выше, отличаются относительно худшим, по сравнению с ИГЭ, ответом на терапию [8, 9, 18].

Отказ от приема препаратов в связи с материальными трудностями (невозможность покупать за свой счет/отказ в бесплатной выдаче) был напрямую связан со стоимостью препаратов: из часто используемых препаратов «лидером» был ЛЕВ (23%), на втором месте — ТПМ (9,8%). Следует подчеркнуть, что в связи с наличием у КБЗ, ВПА и ТПМ ряда дженериков, в том числе и уступающих по качеству оригинальным препаратам, реальное число отказов от терапии по материальным соображениям (с переходом на дженерик) было существенно выше.

На первом месте по отказу от лечения вследствие побочных эффектов из часто назначаемых препаратов был ТПМ (12,1%), далее следовали КБЗ (9,6%), ВПА (7,7%) и ЛЕВ (4,2%). Единственным достоверным различием (р<0,05) была разница в частоте отказов от лечения между ТПМ и ЛЕВ.

Низкая частота применения ОКЗ и ЛТД объясняется их относительно большей по сравнению с КБЗ стоимостью при аналогичном спектре показаний. К сожалению, в России стоимость ПЭП является более весомым фактором, чем количество побочных эффектов/качество жизни пациентов, что в большинстве случаев заставляет делать выбор между ЛТД, ОКЗ и КБЗ в пользу последнего.

Данные об эффективности ЛТД в стартовой терапии парциальной эпилепсии, а также лечении эпилепсии у пожилых заставляют считать данный препарат «недооцененным» [5, 15]. Аналогичное заключение можно сделать и в отношении ОКЗ [1].

Проведенное исследование дает основание сделать следующие выводы. В настоящее время наиболее активно используемыми ПЭП в лечении взрослых пациентов с эпилепсией являются ВПА, КБЗ, которые в большинстве случаев применяются как препараты первой очереди выбора. Из ПЭП нового поколения самым распространенным является ТПМ, а наиболее перспективным — ЛЕВ, достоверно превосходящий ТПМ по частоте отказов вследствие побочных эффектов. В то же время ТПМ — один из лидеров по эффективности в лечении резистентных парциальных эпилепсий [10]. ЛТД, основываясь на данных крупных международных исследований, следует считать «недооцененным», очевидно, наиболее перспективным будет использование данного препарата у пожилых [5, 15]. На основании данных ряда исследований можно предположить, что наиболее перспективной сферой применения ОКЗ является стартовая монотерапия КФЭ и СФЭ у пациентов молодого и среднего возраста [1, 10, 14 17]. Все активно используемые ПЭП показали сопоставимую эффективность, что подразумевает подбор препарата, основываясь, помимо формы эпилепсии, на двух ключевых параметрах: профиле потенциальных побочных эффектов и возможности покупать/бесплатно получать необходимый препарат.