Изучение этиологии и патогенеза, совершенствование диагностики и лечения деменций является актуальной проблемой современности [1-3, 7-9, 15], в том числе деменции смешанного типа.

В течение длительного времени в научной литературе отмечалось четкое разделение деменции при нейродегенеративных заболеваниях, прежде всего при болезни Альцгеймера (БА), и сосудистой деменции. Однако суммирование клинических наблюдений, достижения нейрогенетики и нейробиологии в целом позволили изменить эти представления. Оказалось, что сосудистые изменения в ткани головного мозга достаточно часто выявляются при БА [5]. В то же время характерные для БА патоморфологические находки (сенильные бляшки, содержащие агрегаты амилоида Aβ, и нейрофибриллярные клубки, включающие агрегаты гиперфосфорилированного тау-белка) нередко обнаруживаются у лиц старшего возраста с сосудистой деменцией. Известно, что полиморфизм гена аполипопротеина E (APOE) в виде наличия ε4 аллеля ассоциируется с риском развития БА. У носителей этого аллеля БА встречается в 3-4 раза чаще, чем у лиц, не являющихся носителями этого аллеля. В то же время наличие полиморфизма гена аполипопротеина E является независимым фактором риска ишемического инсульта, связанного с увеличенной продукцией и сниженным распадом липопротеидов низкой плотности [13].

Цель данной работы - обзор современных данных, посвященных смешанной деменции. В нем мы не останавливаемся подробно на когнитивных расстройствах при нейродегенеративных, цереброваскулярных и других заболеваниях, клинические проявления которых были подробно рассмотрены в нашей монографии «Деменция» [14].

Одной из наиболее сложных проблем является диагностика смешанной деменции. Смешанная деменция кодируется в МКБ-10 как деменция при БА, атипичная или смешанного типа. Ей соответствует отдельная рубрика - F00.2. Диагноз смешанной деменции отвечает критериям «возможной БА» (по критериям NINCDS/ADRDA - the National Institute for Neurological and Communicative Disorders/Stroke - Alzheimers disease and Related Disorders Association), сочетанной с сосудистым заболеванием головного мозга (согласно анамнестическим, клиническим, нейровизуализационным критериям NINСDS-AIREN - the National Institute for Neurological and Communicative Disorders and Stroke/Association Internationale pour la Recherche et Enseignement en Neurosciences). Этот диагноз устанавливается при наличии сочетания у пациента клинических и патоморфологических признаков БА и цереброваскулярного заболевания в случаях, когда клинические проявления и течение болезни не могут быть объяснены лишь одной из этих болезней [3]. Следует подчеркнуть, что смешанная деменция, по современным представлениям, не является простой комбинацией БА и сосудистой деменции, а рассматривается как результат сочетанного нейродегенеративного и сосудистого процессов. Механизмы этого взаимовлияния до настоящего времени изучены недостаточно. Установлено, что БА и сосудистая деменция имеют общие факторы риска, ведущими из которых являются артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, курение, злоупотребление алкоголем [30, 36]. Считают [20], что повышенное артериальное давление определяет в большей мере снижение объема серого вещества левой моторной области, левых верхней и средней лобных извилин, что приводит к нарушению исполнительных функций.

В литературе указывается разная частота данной патологии - от 2 до 58% от всех форм деменции. Есть основания предполагать, что такие колебания показателей обусловлены не столько собственно распространенностью нейродегенеративных заболеваний головного мозга, сколько наличием присущих тому или иному региону мира демографических особенностей, наличием кардиовас­кулярных факторов риска, высокой заболеваемости цереброваскулярными болезнями во многих странах. В частности, в России сохраняются высокие показатели заболеваемости острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения [4, 10-12], что способствует увеличению количества случаев смешанной деменции.

Из статей, появившихся в печати в течение последнего десятилетия, может быть приведена работа, выполненная в Австралии [42], где распространенность церебровас­кулярных заболеваний существенно ниже, чем в нашей стране. Средний возраст обследованных пациентов с деменцией составил 76,7±7,54 года; диагноз деменции устанавливался в среднем в возрасте 74,5±8,02 года. Деменция альцгеймеровского типа с поздним началом была выявлена в 42,3% случаев, сосудистая деменция - в 13%, смешанная деменция - в 13%, деменция альцгеймеровского типа с ранним дебютом - в 12,2%. Выполненное в 2011 г. в Индии исследование [16] показало, что средний возраст пациентов с деменцией составляет 66,3 года, БА встречается у 38,3% больных, сосудистая деменция - у 25,4%, лобновисочная деменция - у 18,7%, деменция с тельцами Леви - у 8,9%, смешанная деменция - у 8,6%; частота смешанной деменции увеличивается с возрастом.

Клинико-анатомические исследования свидетельствуют о том, что в 40-50% случаев у больных, наблюдавшихся с БА, при аутопсии выявляется смешанная деменция, при которой патогистологические изменения включают как постишемические кисты, так и сенильные бляшки, нейрофибриллярные клубки, характерные для нейродегенеративного заболевания. Многие авторы рассматривают смешанную деменцию как БА, течение которой осложнено влиянием сосудистых факторов. В этом отношении представляет интерес работа A. Carotenuto и соавт. [19], которые при обследовании пациентов с БА с ранним и поздним началом проявлений деменции методами прижизненной нейровизуализации установили диагноз смешанной деменции соответственно у 46 и у 44% больных. Эти авторы считают, что полученные результаты согласуются с концепцией о синергическом влиянии факторов, вызывающих нейродегенеративное и цереброваскулярное поражение на развитие когнитивных нарушений. B. Wang и соавт. [41] при проведении ретроспективного анализа клинических данных при БА с учетом результатов ауто­псии выявили, что в 63% случаев имелось сочетание проявлений этого заболевания с другой патологией, чаще всего - с цереброваскулярной (только в 31% наблюдений патоморфологические данные соответствовали «чистой» БА [41].

В одном из исследований [25] для изучения патоморфологических изменений головного мозга при смешанной деменции был проведен детальный анализ лакунарных и микрососудистых изменений при аутопсии 156 больных старшего возраста с различной степенью выраженности БА. Было установлено, что клинические проявления сосудистого процесса при смешанной деменции зависят от типа повреждения, локализации патологических очагов и тяжести БА. В другой работе [32] при анализе аутопсий 1500 больных с деменцией, из которых у 830 был диагноз - «возможная» БА, у остальных - сосудистая или смешанная деменция, было установлено следующее: при смешанной деменции чаще, чем при БА выявлялись обширные инфаркты мозга и множественные микроинфаркты. G. Kopoulos и соавт. [34] при изучении межполушарного распределения нейродегенеративных и сосудистых изменений мозговой ткани при БА и цереброваскулярной патологии отметили их бо`льшую выраженность в правом полушарии головного мозга.

При рассмотрении структурных изменений головного мозга при деменциях большое внимание уделяется данным прижизненной нейровизуализации - рентгеновской и магнитно-резонансной компьютерной томографии (КТ и МРТ), при этом более чувствительным методом является МРТ. В большинстве случаев смешанной деменции МРТ головного мозга позволяет выявлять признаки цереброваскулярных заболеваний - перенесенных инсультов или субклинических эпизодов локальной церебральной ишемии.

Известно, что старение ведет к относительно небольшой потере корковых нейронов, при этом значительно больше страдают дендриты, миелинизированные волокна и холинергические синапсы. У лиц пожилого возраста без признаков деменции снижение когнитивных функций ассоциируется с бо`льшим поражением височной доли [18]. H. Ihle-Hansen и соавт. [29] при обследовании 119 больных с когнитивными нарушениями через 1 год после первого инсульта выявили повреждение белого вещества и атрофию медиальной области височной доли, где сосуществовали сосудистые и нейродегенеративные изменения.

При смешанной деменции происходит существенное снижение числа корковых нейронов, что отражается на метаболических процессах в тканях головного мозга, такие расстройства могут быть выявлены только с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Считают [26, 27], что в дифференциальной диагностике сосудистой деменции, БА и смешанной деменции нужно по возможности использовать ПЭТ, перфузионную однофотонную эмиссионную компьютерную томографию и исследование рецепторов.

В последние годы в дифференциальной диагностике деменций наряду с нейровизуализацией стали использовать биомаркеры. Считается, что тяжесть нейродегенеративного процесса при БА могут отражать уровни общего и тау-белка 181 фосфорилированного и фрагмента амилоида, состоящего из 42 аминокислотных последовательностей в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Показано [40], что у лиц с умеренными когнитивными расстройствами и наличием амилоидной патологии такие биомаркеры и атрофия гиппокампа, по данным МРТ, являются предикторами дальнейшего когнитивного снижения. Комбинированный анализ этих биомаркеров позволяет дифференцировать БА и сосудистую деменцию, достигая уровня чувствительности и специфичности свыше 80%, что способствует более точной диагностике смешанной деменции [22].

Согласно современным представлениям, в патогенезе смешанной деменции ведущую роль играет нейродегенеративный процесс, характерный для БА, а цереброваскулярная патология, усугубляя нарушения мозгового кровотока, способствует дальнейшему развитию нейродегенеративных изменений. При изучении механизмов развития БА, сосудистой и смешанной деменции особое внимание уделяется поражению холинергической системы головного мозга, которая активно участвует в осуществлении когнитивных функций. Считают, что в основе возникновения и прогрессирования когнитивных нарушений при БА лежит нарушение холинергической передачи.

Как известно, при БА выявляются снижение активности холинацетилтрансферазы, ключевого энзима синтеза ацетилхолина, и потеря холинергических нейронов в коре мозга. Наиболее выраженные изменения происходят в холинергических нейронах в височной доле, особенно в гиппокампе, теменной, лобной долях, области базального ядра Мейнерта, нейроны которого продуцируют ацетилхолин. При этом в коре головного мозга снижается число холинергических рецепторов. По данным ПЭТ и сопоставления с патогистологическими данными установлена корреляция между тяжестью деменции и выраженностью центрального холинергического дефицита. Доказано функциональное взаимодействие между амилоидом (Aβ) и альфа-7-единицей никотинового рецептора у пациентов с БА, ведущее к нарушению работы холинергических нейронов, обеспечивающих осуществление когнитивных функций [35, 37]. Способность ацетилхолина координировать ответ нейрональных сетей на внутренние и внешние стимулы делает холинергическую модуляцию ведущим фактором, определяющим когнитивный статус. Полагают [23], что повышение концентрации внимания под влиянием ингибиторов ацетилхолинэстеразы при БА достигается уменьшением распространения активации в лексико-семантических сетях за счет улучшения работы холинергической системы лобных долей.

При сосудистой деменции также показана центральная роль холинергического дефицита в возникновении когнитивных нарушений [33, 39]. Доказано, что наличие ε4 аллеля гена аполипопротеина E, фактора риска сосудистой деменции, ассоциируется со снижением содержания в ЦСЖ фрагмента амилоида Aβ (1-42), с атрофией медиальной части височной доли мозга; когнитивное снижение развивалось при увеличении уровня фосфо-тау белка в ЦСЖ [17, 21].

Кроме того, при БА выявлена активация глутаматергической системы с развитием эксайтотоксичности и гибелью нейронов.

Улучшение функции ацетилхолинергической системы при БА и сосудистой деменции достигается назначением ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ) - ипидакрина (нейромидина), галантамина (реминила), ривастигмина [2, 6, 7]. Особое внимание исследователей привлекает препарат галантамин (реминил), обладающий уникальным для ингибиторов АХЭ двойным механизмом действия. С одной стороны, благодаря ингибированию АХЭ он увеличивает содержание ацетилхолина в синаптической щели, с другой - повышает сродство Н-холино­рецепторов к этому нейромедиатору. В результате аллостерической модуляции Н-холинорецепторов, которую вызывает галантамин, происходит повышение чувствительности, увеличение числа функционирующих рецепторов, нарастание содержания кальция в нейронах. Отмечено положительное влияние галантамина при разных формах деменции не только на когнитивные функции, но и на повседневную активность, особенности поведения.

В мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [38] эффект реминила был изучен у 636 пациентов с БА легкой и средней степени тяжести в течение 12 мес [38]. Больные получали по 24 мг реминила в день, хорошо переносили лекарственный препарат. Через 6 мес было выявлено достоверное улучшение когнитивных функций, оценка спустя 1 год после начала лечения показала положительный эффект не только в отношении когнитивного статуса, но и повседневной активности. Положительное влияние галантамина на функции памяти и внимания было отмечено и в другом исследовании [24] при лечении 96 пациентов с БА в течение 3 лет.

В России исследование клинической эффективности и безопасности применения реминила проводилось [1] у 34 пациентов в возрасте 55-88 лет с БА (16 больных с пресенильным и 18 - с сенильным типом) на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции. В течение 1-го месяца больные получали реминил по 4 мг 2 раза в день, затем по 8 мг 2 раза в день на протяжении 4 мес. Динамика когнитивных функций оценивалась по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) и по шкале ADAS-cog; нарушения повседневной активности по шкале IADL, выраженность поведенческих и психотических симптомов по шкале BEHAVE-AD. Использовалась также шкала общего клинического впечатления (CGI), согласно данным которой уже спустя 2 мес терапии положительный эффект реминила был отмечен у 76,5% пациентов. В эти же сроки положительное терапевтическое действие реминила достоверно выявлялось по MMSE, уменьшалась выраженность расстройств когнитивных функций по шкале ADAS-cog и нарушений повседневной активности по шкале IADL. Наряду с этим исследователи выявили терапевтическую эффективность реминила в отношении коррекции поведенческих и психотических симптомов деменции: убывала тяжесть бредовых, аффективных, тревожных и фобических расстройств, агрессивности, нарушений суточного ритма «сон-бодрствование». Нежелательные явления в виде тошноты отмечались только у 1 пациента, при снижении дозы реминила с 16 до 8 мг в сутки они исчезли. Таким образом, был выявлен отчетливый терапевтический эффект реминила у пациентов с мягкой/умеренной тяжестью деменции при БА.

В последние годы были также получены данные об эффективности нейромидина и реминила и при сосудистой деменции [7, 14]. В нашем исследовании [14] реминил был назначен 38 пациентам (22 женщины и 16 мужчин) в возрасте от 52 до 77 лет с сосудистой деменцией легкой и умеренной степени выраженности (средний балл по краткой шкале оценки психического статуса - КШОПС колебался от 14 до 23 баллов) в течение 10 мес в дозе 16 мг в сутки. Реминил назначали после еды по схеме: первые 7 дней по 8 мг 1 раз в день, затем 7 дней по 12 мг в 2 приема (8 и 4 мг), в дальнейшем по 8 мг 2 раза в день. Переносимость лекарственного препарата была хорошей: только у 4 пациентов отмечалась легкая тошнота в первые 3-5 дней приема, у этих больных титрование дозы было замедлено - следующее увеличение ее было отсрочено на 1 нед. Через 10 мес приема реминила нейропсихологическое обследование выявило улучшение памяти, внимания, пространственной ориентировки; по данным КШОПС, суммарный балл увеличился по сравнению с исходным показателем на 2,1 балла, что свидетельствует о положительном эффекте лекарственного препарата на когнитивные функции.

Следует отметить, что введение в клиническую практику наряду с таблетками капсул, содержащих галантамин (реминил), с пролонгированным действием уменьшило число приемов лекарственного препарата до 1 раза в день, что существенно улучшило приверженность пациентов с деменцией к лечению.

В течение последних десятилетий разрабатываются новые подходы к лечению БА и сосудистой деменции. Есть данные об эффективности ингибиторов АХЭ, ингибиторов глутаматных рецепторов, стали использовать мемантин (акатинол, нооджерон) - антагонист, NMDA-рецепторов, препараты, содержащие экстракт Гинкго билоба EGb 761 (мемоплант, танакан), ноотропил, цераксон, церебролизин и др.

Сложнее решается вопрос об адекватной терапии смешанной деменции. В контролируемых клинических исследованиях при смешанной деменции доказана эффективность только галантамина (реминила) - ингибитора АХЭ. В одном из плацебо-контролируемых исследований GAL-INT-6 [3], включавшем пациентов со смешанной и сосудистой деменцией, на фоне приема галантамина в дозе 24 мг в сутки к концу 6-го месяца у 75% больных отмечались улучшение или стабилизация общего состояния. В другой работе [28] у 84 пациентов со смешанной деменцией через 1 год после лечения галантамином (реминилом) в 71% случаев отмечались улучшение или стабилизация когнитивных функций. Было установлено, что при приеме галантамина (реминила) в течение 4 лет в дозе 24 мг в день пациентами с легкой и умеренной деменцией когнитивное снижение было на 50% меньше, чем ожидаемый когнитивный дефицит при условии отсутствия лечения. В настоящее время под нашим наблюдением находятся 32 пациента (средний возраст 78,2 года) со смешанной деменцией, которые получают реминил в дозе 24 мг в сутки в течение 3 лет, улучшение и стабилизация состояния отмечены у 68,7% больных. Считают [3], что при смешанной деменции показано назначение глиатилина или церепро, патогенетически обосновано также применение церебролизина, обладающего выраженной нейротрофической активностью.

В настоящее время сложилось представление о необходимости комплексного подхода к лечению смешанной деменции с учетом известных на сегодняшний день звеньев ее патогенеза. Такая терапия должна включать препараты, влияющие на амилоидогенез, ингибиторы АХЭ и глутаматных рецепторов, лекарственные средства с нейропротективным эффектом. Однако сосудистые факторы риска также играют важную роль и могут быть мишенью для воздействия с целью снижения риска прогрессирования смешанной деменции или замедления ее начала. Ведущими среди них являются артериальная гипертензия, атеросклероз, курение, избыточная масса тела, сахарный диабет, заболевания сердца, особенно сопровождающиеся нарушениями ритма сердечной деятельности, гипергомоцистеинемия, гиперфибриногенемия, повышение уровня С-реактивного белка. Особое внимание уделяется гипергомоцистеинемии, которая рассматривается как независимый фактор риска развития атеросклероза и ишемического инсульта и ассоциируется с когнитивными нарушениями. Доказано, что контроль над факторами риска цереброваскулярных заболеваний уменьшает вероятность развития когнитивного дефицита. В частности, пациентам с полиморфизмом гена метилентетрагидрофолатредуктазы, приводящим к снижению активности этого фермента и увеличению уровня гомоцистеина в крови, рекомендуется назначение комплекса витаминов В в высоких дозах и фолиевой кислоты. Это снижает содержание гомоцистеина до нормальных величин и предотвращает его неблагоприятное воздействие на сосудистую стенку и метаболические процессы в нервной ткани. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, включавшее лиц старше 70 лет с гипергомоцистеинемией и с умеренными когнитивными нарушениями, получавшими ежедневно 0,8 мг фолиевой кислоты, 0,5 мг витамина В12 и 20 мг витамина В6 в течение 2 лет, показало улучшение исполнительных функций, эпизодической и семантической памяти [31]. Необходимы дальнейшие исследования для оценки влияния такой терапии на снижение вероятности развития деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями. В случаях выраженной гиперхолестеринемии рекомендуется назначение препаратов, нормализующих липидный спектр. Больным с наследственными тромбофилиями, с изменением реологических свойств крови необходим контроль за гемостазом.

Клинический опыт показывает, что лечение деменции эффективно, когда начато на ранних стадиях заболевания, до развития необратимых патоморфологических изменений в ткани головного мозга. Это требует проведения ранней диагностики когнитивных расстройств при активном участии невролога и психиатра с использованием современного арсенала клинических, психометрических, нейровизуализационных, электрофизиологических, биохимических, иммунологических и молекулярно-генетических методов.