Симптоматическая фокальная посттравматическая эпилепсия развивается у 11-20% пациентов, перенесших черепно-мозговую травму (ЧМТ); ее частота и тяжесть течения зависят от тяжести первичной ЧМТ, локализации посттравматического очага, состояния преморбидного фона (наличие повторных ЧМТ и генетической предрасположенности) [18]. Заболевание в большинстве случаев является результатом действия сосудистых, токсических и других факторов, которые обусловливают развитие интеллектуально-мнестических нарушений [1].

Основными принципами лечения посттравматической эпилепсии являются следующие: лечение травматической болезни мозга, направленное на коррекцию сосудистых, вегетативных, когнитивных, двигательных и других нарушений, вызванных травмой; собственно противоэпилептическая терапия; лечение сопутствующей соматической патологии.

При посттравматической эпилепсии обоснованным считается применение в комплексе с базовой противо­эпилептической терапией антиоксидантных и ноотропных препаратов.

Тем не менее однозначных рекомендаций по применению ноотропной терапии у пациентов с симптоматической эпилепсией на сегодняшний день нет [10]. Существует мнение [23], что применение ноотропов при эпилепсии может вызывать нарастание эпилептиформной активности и утяжелять течение заболевания с учащением приступов.

В этом аспекте следует рассматривать и использование при эпилепсии фенотропила. Отечественный препарат фенотропил (N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирро­ли­дон) применяется в клинической неврологической практике с 2003 г. Он представляет собой фенильное производное пирролидона, т.е. имеет в своей структуре фенильный радикал, наличие которого несколько изменило спектр фармакологической активности этого препарата по сравнению с другими пирролидонами. Фенотропил оказывает ноотропное, анксиолитическое, антиастеническое, противоэпилептическое и нейромодуляторное действие. Хотя механизм фармакологического действия фенотропила до конца не изучен, на сегодняшний день установлены следующие особенности его действия: 1) связывание с н-АХ рецепторами гиппокампа [24] (пресинаптические н-АХ-рецепторы модулируют высвобождение дофамина, серотонина, глутамата, ГАМК и самого ацетилхолина в головном мозге) [4]; 2) отсутствие сродства к дофаминовым D1, D2 и D3, серотониновым 5-HT2 и глутаматным NMDA-рецепторам [4]; 3) способность уменьшить плотность D1 и 5-HT2 рецепторов в сравнении с контролем на 20 и 18% соответственно [4]; способность увеличивать плотность рецепторов D3, н-АХ и NMDA на 30, 58 и 67% соответственно [4].

Накоплен значительный положительный опыт применения фенотропила в клинической практике у лиц с различными заболеваниями ЦНС. В аспекте настоящего исследования особый интерес представляет установленная ранее [3, 7, 8, 14, 15, 17, 20] противоэпилептическая активность препарата.

Что касается мексидола, то механизм его действия связан с влиянием не процессы перекисного окисления липидов, играющие большую роль в развитии травматической болезни и посттравматической эпилепсии в частности [9]. Эта роль оправдывает проведение антиоксидантной терапии при посттравматической эпилепсии.

Было установлено [1, 2, 5, 12, 13, 19], что мексидол обладает выраженным противосудорожным действием. Особенно эффективным является комбинированное применение мексидола с другими противоэпилептическими препаратами (ПЭП) [15, 19], например, с карбамазепином [2, 6].

Цель настоящего исследования - изучение клинической эффективности и безопасности применения ноотропного препарата фенотропила и антиоксиданта мексидола у пациентов с симптоматической фокальной посттравматической эпилепсией.

Были обследованы 75 пациентов, 56 мужчин и 19 женщин, в возрасте от 18 до 60 лет, с симптоматической фокальной посттравматической эпилепсией. Средний возраст пациентов составил 24,6±11,9 года, длительность заболевания - 9,6±7,0 лет (от 1 года до 30 лет).

Диагноз устанавливался в соответствии с Международной классификацией эпилепсии (ILAE, 2001) [21, 22]. Во всех случаях он был подтвержден не только данными клинического обследования, но и методами нейровизуализации локализацией анатомического субстрата, электроэнцефалографической картиной и кинематикой эпилептических приступов, соответствующих зоне очагового поражения головного мозга.

Основным видом приступов у пациентов с посттравматической эпилепсией были вторично-генерализованные тонико-клонические приступы у 36 (48%) пациентов, различные варианты фокальных приступов - у 18 (24%), сочетание фокальных и вторично-генерализованных приступов - у 21 (28%).

По характеру травматического поражения головного мозга больные распределялись следующим образом: сотрясение головного мозга - у 12 (16%) пациентов, ушибы головного мозга легкой степени - у 19 (25,3%), средней тяжести - у 28 (37,3%) и тяжелой степени - у 12 (16%), травматическое внутримозговое кровоизлияние было у 4 (5,4%) пациентов.

Особенности посттравматических изменений головного мозга, установленные при рентгеновской (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ), представлены в табл. 1.

До включения в терапию ноотропа и антиоксиданта 21 пациент получал 2 ПЭП, а 54 находились на монотерапии ПЭП.

Распределение больных по принимаемым ПЭП представлено в табл. 2.

В соответствии с целью исследования пациенты были разделены на три равных группы по 25 больных в каждой. 1-я группа лечилась с применением фенотропила в дозе 100 мг в сутки утром в течение 30 дней. Во 2-й группе использовался мексидол в дозе 250 мг в сутки (125 мг 2 раза в день) в течение 30 дней. В 3-й - контрольной группе продолжалась терапия ранее подобранным ПЭП без применения фенотропила и мексидола. Группы больных были сопоставимы по полу и возрасту.

Подобранная ранее противоэпилептическая терапия пациентам первой и второй групп в процессе лечения не менялась. Пациенты наблюдались в течение 2 месяцев, но и после окончания обследования продолжалось их динамическое наблюдение.

Во всех случаях проводилось общеклиническое и неврологическое обследование по общепринятой схеме. Применялись также лабораторные методы обследования: клинический анализ крови, биохимический анализ крови, электроэнцефалография (ЭЭГ-видеомониторинг, фармако-ЭЭГ-исследование) оценивалась по дневнику. Необходимо отметить, что применение видео-ЭЭГ-мониторирования в качестве нейрофизиологического метода исследования позволило зарегистрировать 10 эпилептических приступов у обследуемых. В качестве примера представлены фрагменты ЭЭГ с основными эпилептиформными изменениями, выявленными у пациентов (рис. 1-3).

Тяжесть эпилепсии оценивали по частоте приступов за последние 12 мес (при этом пароксизмальные явления регистрировались в специальном дневнике).

Оценка эмоционального статуса проводилась на основании результатов обследования пациентов с использованием шкалы Гамильтона для оценки депрессии (НАМ-D) и госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS). Исследование показателей качества жизни проводилось с использованием опросников по качеству жизни QOLIE-31 и визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Изменения когнитивной сферы исследовались с помощью теста MMSE и теста заучивания 10 слов. Проводилось также нейропсихологическое тестирование.

У всех пациентов после терапии в течение 30 дней было выявлено снижение частоты приступов и улучшение общего состояния.

Было установлено статистически достоверное (p<0,05) уменьшение среднего числа приступов по сравнению с контрольной группой. Если после терапии фенотропилом среднее число приступов было 2,44±1,71, по сравнению с 3,72±2,51 (до лечения), то в группе контроля соответствующие показатели были 3,40±2,0 и 3,26±1,89. Аггравации эпилептических приступов не отмечено ни в одном случае. У 10 (40%) пациентов количество эпилептических приступов осталось без изменений.

Выраженный положительный эффект терапии в виде отсутствия приступов был достигнут у 2 (8%) пациентов, количество приступов уменьшилось на 75% у 4 (16%), количество приступов уменьшилось вдвое у 6 (24%), сократилось на 25% у 3 (12%).

Отмеченное уменьшение числа приступов касалось как фокальных, так и вторично-генерализованных судорожных приступов. Наиболее резистентными к терапии оказались фокальные приступы диалептического характера у пациентов с симптоматической височной посттравматической эпилепсией.

Фенотропил хорошо переносился пациентами.

У 2 больных в первые несколько дней после назначения препарата отмечались нарушения сна (сложности засыпания), однако через 2 дня приема эти явления полностью регрессировали и отмены препарата или коррекции его дозировки не потребовалось.

После применения фенотропила было выявлено статистически достоверное улучшение показателей качества жизни по шкалам QOLIE-31 и ВАШ (p<0,01). Если до лечения средний общий балл по шкале QOLIE-31 составлял 46,6±5,6 (что является средним показателем), то после терапии этот показатель составил 53,3±8,0 (p<0,01). В группе контроля соответствующие различия были статистически недостоверными. При применении шкалы ВАШ качество жизни до лечения фенотропилом характеризовалось показателем 52,96±7,03, у пациентов группы контроля - 58,24±6,73. После терапии фенотропилом был получен показатель 59,36±9,71 (p<0,01), тогда как в группе контроля 57,56±8,36 (p>0,05). Эти результаты соответствуют данным других исследователей [17].

Средний общий балл по шкале депрессии Гамильтона (НАМ-D) до лечения фенотропилом составил 13,76±4,17, у пациентов группы контроля - 11,24±4,02 балла, т.е. в обеих группах имелась субклиническая депрессия. После терапии фенотропилом средний общий балл составил 11,44±4,08 (p<0,05), в группе контроля - 11,32±4,22 (различия статистически не были достоверны). Таким образом, после терапии фенотропилом наблюдалось достоверное уменьшение выраженности депрессии. Следует отметить тот факт, что степень выраженности депрессии коррелировала (r=0,15, p<0,05) с числом приступов у пациентов до терапии.

При оценке психического состояния по тесту MMSE были выявлены легкие когнитивные нарушения: до терапии фенотропилом средний балл по тесту MMSE был 27,8±0,96 балла, в группе контроля - 28,4±0,96. После терапии с применением фенотропила: общий средний балл несколько увеличился, составив 28,56±1,12, в группе контроля - 28,2±1,19. При этом различия между двумя группами были статистически достоверны (p<0,05); динамика показателей в группе контроля не имела статистической достоверности. По данным исследования Г.Н. Лыбзиковой и соавт. [14], при изучении влияния фенотропила также было получено достоверное увеличение общего среднего балла по шкале MMSE (p<0,05), что свидетельствовало о регрессе когнитивных нарушений.

Показатели общего среднего балла по тесту заучивания 10 слов составили у пациентов, лечившихся фенотропилом, 6,89±1,12, в группе контроля - 6,96±1,23. После терапии соответствующие показатели были 7,19±1,36 и 7,17±1,51. При этом различия между ними не были статистически выраженными (p>0,05).

При анализе результатов видео-ЭЭГ-мониторирования после проведения терапии фенотропилом число пациентов с эпилептиформной активностью уменьшилось на 34%. Было выявлено также уменьшение количества спайк-волновой активности (с 3 до 1), региональных медленных волн (с 7 до 5), уменьшилось и число пациентов с замедлением биоэлектрической активностью мозга (с 10 до 7), уменьшилось количество феноменов ВБС (с 3 до 2). В контрольной группе соответствующих изменений выявлено не было. Более подробно эти результаты представлены в табл. 3.

Таким образом, после терапии с применением фенотропила отмечены положительные изменения частотно-амплитудных характеристик, восстановление зонального распределения нормальных ритмов биоэлектрической активности. Показатели нормализованной когеррентности (КОГ) после применения фенотропила, позволяют констатировать нарушение не только внутриполушарных височно-затылочных связей в левом полушарии головного мозга, но и их снижение по θ-активности для длинных и средних межполушарных косых височно-теменных, височно-затылочных, височно-лобных отведений (p<0,05). Таким образом, под влиянием курсового применения фенотропила происходит нормализация пространственной организации биопотенциалов. Полученные результаты соответствуют имеющимся в литературе данным о положительной динамике таких показателей ЭЭГ, как увеличение мощности α-ритма, редукция медленноволновой активности и снижение количества эпилептиформной активности при использовании в комплексном лечении эпилепсии фенотропила.

Среднее число эпилептических приступов до и после комплексной терапии с применением мексидола составило 2,8±1,78 и 2,0±1,58, т.е. после его применения статистически значимого уменьшения среднего количества приступов выявлено не было (можно говорить только о тенденции к их уменьшению). В группе контроля таких изменений не было вообще: 3,36±1,89 и 3,40±2,0 соответственно.

У 14 (56%) пациентов количество эпилептических приступов осталось без изменений. Аггравации эпилептических приступов не отмечено ни в одном случае, как и ухудшения показателей ЭЭГ.

Выраженный положительный эффект - отсутствие приступов и снижение их числа на 75% был у 2 (8%) пациентов, количество приступов уменьшилось вдвое (на 50%) - у 4 (16%) пациентов, их число сократилось на 25% - у 5 (20%). Наиболее резистентными к терапии также оказались фокальные приступы диалептического и аутомоторного характера.

Оценка качества жизни пациента по шкалам ВАШ и QOLIE-31 показала следующее: средний балл по шкале ВАШ до лечения мексидолом составил 54,8±4,67, после терапии - 58,0±8,26 (p>0,05). Показатели среднего общего балла по шкале QOLIE-31 в группе больных леченых мексидолом до лечения составили 49,2±5,6, после терапии - 53,5±8,8 (p>0,05). Таким образом статистически значимого изменения показателей качества жизни больных после терапии мексидолом не было.

Показатель среднего общего балла по шкале депрессии Гамильтона (НАМ-D) у больных до лечения с применением мексидола составлял 13,08±4,47, а у пациентов группы контроля - 11,24±4,02. После терапии эти показатели были следующими: 11,84±4,25 и 11,32±4,22 соответственно (p<0,05). Полученные данные говорят о том, что у большинства пациентов имелось депрессивное расстройство легкой и средней степени тяжести. После терапии мексидолом отмечена тенденция к уменьшению выраженности депрессии.

В этом случае при использовании шкалы HADS оценивалась не только депрессия по HADS D, но и тревога по HADS A. Показатель среднего балла по шкале HADS A (тревога) до курса лечения мексидолом составил 9,32±0,9, в группе контроля - 8,16±1,49. После терапии мексидолом были получены следующие результаты - 8,64±1,58 (p>0,05), в группе контроля - 7,92±2,0. Показатель среднего балла по шкале HADS D (депрессия) у пациентов, лечившихся мексидолом, до лечения составил 9,16±1,55, в группе контроля - 8,28±1,34, после терапии мексидолом - 8,8±1,98 (p>0,05), в группе контроля - 8,12±1,33. Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациентов обеих групп имелись субклинического уровня тревога и депрессия. Статистически достоверного снижения выраженности тревоги и депрессии после терапии мексидолом не было, однако отмечена тенденция к такому снижению депрессии.

Что касается когнитивного статуса, определяемого по шкале MMSE и тесту заучивания 10 слов, то достоверных различий показателей до и после лечения не отмечено.

Проведенный анализ ЭЭГ показал, что под влиянием лечения с применением мексидола у всех пациентов отмечена тенденция к нормализации основного ритма и снижению индекса эпилептиформной активности. Увеличение мощности спектра ЭЭГ в диапазоне α-частот не достигало достоверных значений, тогда как у пациентов с дизритмичной ЭЭГ мощность спектра в диапазоне α- и β-частот достигала достоверных различий. Вместе с тем снижение мощности спектра в диапазоне δ- и θ-частот не достигало достоверных различий для всех групп пациентов. После применения мексидола на ЭЭГ пациентов отмечалось угнетение пароксизмальных разрядов, что коррелировало с подавлением очага генерации в области лимбико-стволовых структур. Особого внимания требовали 14 пациентов с наличием на ЭЭГ эпилептиформной активности. После проведения терапии мексидолом число таких пациентов уменьшилось до 11 человек, т.е. на 21,5%. Дополнительные данные представлены в табл. 4 и на рис. 5.

После назначения терапии с мексидолом по показателям когерентности по данным компьютеризированной ЭЭГ было выявлено снижение внутриполушарных височно-затылочных КОГ в правом полушарии головного мозга и снижение КОГ по θ-активности для средних межполушарных косых височно-теменных, височно-лобных пар отведений и уменьшение межполушарных взаимосвязей по θ-активности (p<0,05) Выявлено снижение когерентности по α-активности, преимущественно межполушарных передних, косых, лобно-височных пар отведений. Уменьшение межполушарных связей по α-активности коррелировало с уменьшением ирритации α-активности в зонах его нетипичной генерации. Таким образом, при терапии с применением мексидола отмечается нормализация пространственной организации биоэлектрической активности.

Полученные в исследовании результаты подтверждают противоэпилептический эффект мексидола, в частности и у больных с посттравматической эпилепсией, по данным не только клинического анализа и данных ЭЭГ [2, 5, 6, 16, 19].

Проведенное исследование позволяет сделать следующее заключение: применение ноотропного препарата фенотропила в комплексной терапии симптоматической фокальной посттравматической эпилепсии позволяет добиться достоверного снижения количества эпилептических приступов, улучшения когнитивных функций, уменьшения изменений на ЭЭГ, степени выраженности депрессии и улучшения качества жизни пациентов при отсутствии аггравации приступов, свойственной ноотропным препаратам. Мексидол способен потенцировать противоэпилептическую активность базовых препаратов с выраженной тенденцией к уменьшению количества приступов, нормализации биоэлектрической активности головного мозга, улучшению нейропсихологических показателей и качества жизни больных.

Применение фенотропила и мексидола в комплексном лечении пациентов с симптоматической фокальной посттравматической эпилепсией можно считать обоснованным и целесообразным.