Тревожные расстройства представляют значимую медицинскую и социально-экономическую проблему, являясь одними из наиболее часто встречающихся в популяции нарушений психической деятельности [1]. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения, тревожные расстройства относятся к первым десяти самым значимым проблемам здравоохранения [2-3]. Результаты двух крупномасштабных эпидемиологических исследований, проведенных в США и странах Европы в 2005 и 2010 г., показали, что на протяжении жизни тревожные расстройства развиваются у 21-30% популяции [4, 5]. Согласно данным исследования, выполненном среди населения США, годичная распространенность тревожных расстройств среди общей популяции составляет 18,1%, а пожизненная - 28,2%, что значительно больше, чем распространенность любого другого психического расстройства [4]. Что касается распространенности тревожных расстройств среди европейского населения, то широкомасштабное эпидемиологическое исследование, выполненное в 27 странах Европы и включившее более 65 млн. человек, показало, что распространенность тревожных расстройств у представителей популяции в возрасте от 18 до 65 лет на протяжении только одного года (последнего перед исследованием) составила 12-27%, а пожизненная распространенность тревожных расстройств составляет около 21-30% [6]. Данные о распространенности тревожных расстройств в нашей стране ограничены, в одном из ранних отечественных исследований распространенности тревожных расстройств, выполненном на небольшой популяции (500 человек) в 1990 г., тревога различной выраженности, включая отдельные симптомы, нормальные тревожные реакции и патологические тревожные состояния выявлена в 57,6% случаев. Тревожный синдром «в чистом» виде, без коморбидных состояний, выявлен у 27,5%. В исследованиях последних лет, зарубежных и отечественных авторов, подчеркивается актуальность распространения тревожных расстройств среди пациентов общей медицинской практики, и составляет 23-78%, среди контингента амбулаторных больных - в среднем 45,9% [7-8]. При этом распространенность панических атак в течение жизни среди пациентов общесоматической практики составляет 22,7%, а генерализованного тревожного расстройства, социофобии и неспецифических фобий может варьировать от 1,9 до 13,3% [4, 9].

Важная клиническая значимость тревожных расстройств подтверждается особенностями их течения. Доказано, что для тревожных расстройств характерно не ремиттирующее, а хроническое течение [10-11], и даже при успешном их лечении могут оставаться резидуальные проявления [12, 13]. При отсутствии адекватного лечения обнаруживается и высокий процент рецидивирования [13-14]. Для тревожных расстройств характерна высокая степень коморбидности с другими психическими и поведенческими расстройствами. В первую очередь речь идет о депрессии, которая в более чем половине случаев сопровождает патологическую тревогу [15]. Так, в эпидемиологических исследованиях показано, что депрессия встречается у 55,6% пациентов с паническим расстройством (ПР), у 62% - с генерализованным тревожным расстройством (ГТР). При этом сочетанное возникновение депрессивного и тревожного расстройства приводит к более тяжелому течению болезни, резистентности к стандартному лечению.

Как в международной, так и в отечественной практике среди хронических форм тревоги ПР и ГТР наиболее часто встречаются во врачебной практике. Недостаточная информированность врачей о тревожных состояниях часто является причиной их позднего распознавания, что приводит к переходу этих заболеваний в хроническое состояние, что обусловливает, в свою очередь, сложности терапии, возможность вызвать даже инвалидизацию таких пациентов. Несмотря на то, что в настоящее время клинико-диагностические аспекты тревожных расстройств достаточно хорошо представлены в литературе, вопросы, связанные с их ранней диагностикой и своевременным лечением, остаются актуальными.

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) - распространенное в популяции тревожное расстройство, имеющее хроническое или рекуррентное течение, сопровождающееся стабильным беспокойством и напряжением, приводящее к выраженной дезадаптации и повышенному суицидальному риску [16]. За последние годы существенно изменились диагностические критерии и подходы к классификации тревожных расстройств. С исторической точки зрения то, что сейчас обозначают ГТР, ранее называли термином «тревожный невроз». Впервые отдельный диагноз ГТР появился в 1980 г. и был введен в DSM-III, где он рассматривался как «остаточная» категория, которую применяли для классификации тревожных расстройств, не попадавших под другой диагноз. Лишь в версии DSM-III, пересмотренной в 1987 г. (DSM-III-R), это состояние было определено [17]. Также в DSM-III-R изменили требование к минимальной продолжительности - с 1 до 6 мес и ввели основной признак - чрезмерное беспокойство.

Среди всех тревожных расстройств ГТР составляет существенную долю - от 12 до 25%. По данным зарубежных авторов, распространенность ГТР в общей популяции в течение жизни сильно варьирует - от 0,1 до 8,5% и в среднем составляет около 5% среди взрослого населения. Распространенность ГТР в течение 12 мес определена в диапазоне от 2 до 3% [4, 18, 19]. Что касается данных о распространенности ГТР в РФ, то они указывают на наличие сформированного синдрома генерализованной тревоги у 6,1% населения крупного города [20]. Вместе с тем, зарегистрированных психиатрической службой больных ГТР крайне мало. По усредненным данным амбулаторных подразделений психиатрических служб четырех территорий РФ, они составляют около 0,035% населения или 3,5 на 100 тыс. населения. При этом 99% из них получают лишь консультативную помощь. По результатам клинико-эпидемиологического исследования, проведенного сотрудниками ГНЦ им. В.П. Сербского, состояние ни одного из пациентов одной из психиатрических больниц Москвы, имевших диагноз тревожно-фобического круга, не было расценено лечащими врачами как ГТР, при этом экспертная оценка, проведенная в рамках исследования, показала, что состояние 21,6% пациентов соответствовало критериям ГТР без коморбидной патологии, у еще 23,2% больных генерализованная тревога была коморбидна другим расстройствам [21]. По мнению ряда авторов, распространенность ГТР у лиц молодого возраста невелика и повышается после 40 лет, и даже в возрасте после 65 лет распространенность ГТР не снижается, в отличие от других тревожных расстройств, и составляет около 4% [22]. По мнению других авторов, у большинства (83%) пациентов после 50 лет происходит редукция тревожного синдрома [23].

Основным признаком тревожного расстройства этого типа является первичная тревога, проявляющаяся в виде постоянной напряженности, опасений, настороженности, неадекватного беспокойства и озабоченности по разным причинам. Соматические проявления длительной тревоги разнообразны и включают мышечное напряжение, симптомы вегетативной лабильности (сухость во рту, слабость, тахикардия, потливость, сердцебиения, тошнота). В критериях МКБ-10 представлены все возможные симптомы, отражающие вегетативную активацию. Однако в DSM-IV признаки вегетативной дисфункции уже не вошли в критерии ГТР, поскольку эти симптомы являются общими с другими тревожными расстройствами, что затрудняет дифференциальную диагностику.

Изменения, произошедшие в 5-й редакции руководства по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-V), коснулись и ГТР. Из диагностических критериев ГТР были исключены когнитивные и соматические симптомы (утомляемость, нарушения сна) как неспецифичные для данного расстройства [24]. Помимо тревоги и беспокойства к диагностическим критериям ГТР в данном проекте отнесено лишь мышечное напряжение, выделяемое в качестве предпочтительного симптома данного расстройства. Изменения коснулись и временно`го критерия тревоги, так минимальная продолжительность чрезмерной тревоги и беспокойства должна быть определена на протяжении 3 мес. Кроме того, в проект DSM-V были добавлены поведенческие симптомы, в частности избегание ситуаций, в которых может произойти негативное событие. На основании критериев DSM-IV был разработан и валидизирован опросник ГТР-7 (англ. GAD-7) [25], который представляет собой шкалу, включающую семь вопросов. Пациенту предлагают оценить выраженность проявлений в течение последних 2 нед. В связи с разработкой DSM-V планируется также, что будет предложена и новая методика скрининга ГТР [24].

Большинство авторов рассматривает ГТР как патологический процесс, имеющий хроническое течение с высокой частотой рекуррентности. Эпидемиологическое исследование, проведенное в США, показало, что в 40% случаев ГТР длится более 5 лет [26]. В другом исследовании был подтвержден многолетний характер расстройства, показано, что среднее время, когда пациенты чувствовали себя больными в течение 12 лет болезни, составляло 74% [27]. Авторы отмечают также, что около 50% всех расстройств имеет рекуррентное течение со «светлыми» периодами, свободными от симптомов тревожного синдрома. В этих же работах была показана низкая вероятность выздоровления в течение 2 лет, составившая 0,39 [28]. ГТР имеет низкую вероятность ремиссии. В соответствии с данными национальной исследовательской программы, проведенной в США (Harvard Brown Anxiety Research Program, HARP, 2005), только 15% пациентов достигают полноценной ремиссии длительностью 2 мес в течение первого года заболевания, 25% - в течение 2 лет заболевания, 38% - 5 лет заболевания [29]. Через 12 лет только 58% пациентов, страдающих ГТР, находились в состоянии полной ремиссии, что на 15% ниже, чем при большом депрессивном расстройстве. К факторам, приводящим к хронизации и обострениям ГТР, относят раннее начало заболевания, наличие сопутствующих заболеваний и индивидуальные особенности личности [30].

Исследования показывают, что свыше 90% всех пациентов, имевших диагноз ГТР, в течение жизни имели еще и другое психическое расстройство. По результатам национального исследования коморбидности, проведенного в США (National Comorbidity Study), коморбидность является фундаментальным признаком ГТР [31]. В данном исследовании наиболее высокая частота сочетания выявлена с большой депрессией (62,4%) и дистимией (39,5%), с алкоголизмом (37,6%), простой фобией (35,1%), социальной фобией (34,4%) и наркоманией (27,6%). Как показывают результаты некоторых других исследований, ГТР нередко предшествует развитию депрессивных расстройств. В этих случаях ГТР часто рассматривают в качестве первичного расстройства с развитием вторичной депрессии. При этом нередко нивелируются тот факт, что депрессия или субдепрессия сопутствует ГТР в большинстве случаев и скрыта более выраженной тревогой [32]. Ретроспективные и проспективные исследования подтверждают данные наблюдения, свидетельствуя о ГТР как о факторе повышенного риска первого эпизода депрессии. Исследования показывают, что более чем у 50% больных, страдающих ГТР, в течение 2-4 лет развивался депрессивный эпизод [33].

ГТР - самый распространенный вариант тревожных расстройств среди пациентов общей медицинской практики, и только 34% случаев ГТР верно диагностируются врачами [34]. Из числа часто обращающихся за амбулаторной медицинской помощью ГТР диагностируется примерно у 1 из 5 пациентов. Фармакотерапия ГТР должна быть направлена не только на устранение психических и соматических симптомов расстройства, но и на лечение коморбидных состояний, улучшение качества жизни и достижение полной ремиссии. Однако пациенты с ГТР не всегда получают адекватное и своевременное лечение (период от начала расстройства до получения специализированной помощи составляет в среднем 14 лет), что связано, прежде всего, с гиподиагностикой ГТР, и даже в случае правильной и своевременной диагностики получаемое лечение оказывается неадекватным более чем у половины больных. В частности, в США больные ГТР получают адекватную помощь в условиях первичной медицинской сети лишь в 35,2%, а в условиях психиатрической практики - в 56,6% [35]. Аналогичная ситуация с недостаточной диагностикой и несвоевременной терапией пациентов с ГТР наблюдается и в российской практике [16].

Паническое расстройство (ПР) - пароксизмальное проявление тревожных расстройств, крайне распространенное, склонное к хронизации заболевание, манифестирующее в молодом, социально активном возрасте. Подобно другим пароксизмальным расстройствам, возникает у предрасположенных или наиболее чувствительных к провоцирующим факторам лиц.

Изучением панических расстройств занимаются как неврологи, так и психиатры. Исторически сложилось так, что взгляды врачей этих специальностей на сущность и структуру данного состояния различны. В неврологии ПР рассматривалось как вегетативный пароксизм, а в психиатрии ПР относили к тревожно-фобическим расстройствам. С 1980 г. ПР приобрело статус отдельной клинической единицы, вошедшей в американскую классификацию психических болезней (DSM-III). В МКБ-10 и DSM-IV панические расстройства входят в раздел F4 «Невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства», составляя раздел F41 «Другие тревожные расстройства», в рубрику F41.0 - «Паническое расстройство».

Панические атаки являются часто встречающимся феноменом в общемедицинской практике и популяции в целом. Согласно существующим эпидемиологическим данным, распространенность ПР составляет 0,6% всего населения, а американские авторы приводят и более высокие (2,7%) показатели. В течение жизни 10-20% лиц общего населения переносят один или более панических приступов. По данным европейских наблюдений, среди обращающихся за первичной медицинской помощью пациенты с ПР составляют 6% и у ⅔ пациентов ПР сочетаются с агорафобией [36]. По мнению акад. A.M. Вейна, каждый человек хотя бы раз в жизни испытал панический приступ и у каждого 18-20 человека они приобретают устойчивую форму, существенно нарушающую реализацию жизненной программы [37]. Проведенное эпидемиологическое исследование сотрудниками отдела эпидемиологии НЦПЗ РАМН (В.Г. Ронштейн и соавт., 2005) показало, что в РФ страдают паническим расстройством и нуждаются в лечении около 1,5 млн человек [38].

Ядром клинической картины ПР являются панические атаки (ПА) - повторяющиеся пароксизмы тревоги [39]. Паническая атака представляет собой необъяснимый мучительный для больного приступ страха или тревоги в сочетании с различными вегетативными (соматическими) симптомами. Диагностика ПА основывается на определенных клинических критериях - пароксизмальном страхе (часто сопровождающимся чувством неминуемой гибели) или тревоге и/или ощущении внутреннего напряжения в сочетании с 4 или более из 13 симптомов, определяющих приступ паники, большинство из которых являются вегетативными, пароксизмально возникающими неспецифическими дисфункциями. Интенсивность пароксизмальной тревоги может варьировать в широких пределах: от выраженного аффекта паники, до ощущения внутреннего напряжения. В последнем случае, когда на первый план выступает вегетативная составляющая, говорят о «нестраховой» ПА или о ПА без агорафобии. Частота атак широко варьирует в популяции больных. Атаки могут наблюдаться, как единичные феномены, и в то же время у отдельных больных они происходят по нескольку раз в день. Причем в случае ежедневных развернутых атак, как правило, на одну развернутую ПА приходится 3-5 малых атак [37].

ПА не являются нозологически специфичным феноменом. ПА могут встречаться при соматических, а также при психических заболеваниях, особенно при депрессивных расстройствах. Но чаще всего врачи сталкиваются с феноменом ПА в рамках панического расстройства. Так, американские авторы придерживаются мнения, что ПР всегда начинается с панического приступа, за которым в большинстве случаев развивается фобическое поведение [40]. С европейской точки зрения ПР, может формироваться с первоначального появления фобических симптомов, на фоне которых возникают типичные панические атаки [41].

Паническое расстройство диагностируется на основании критериев МКБ-10 и DSM-IV, которые отражены в следующих пунктах:

1. Наличие повторных панических приступов, возникающих спонтанно и без очевидной причины.

2. Панический приступ должен иметь характеристики: очерченный эпизод интенсивного страха или тревоги с внезапным началом и длительностью не менее нескольких минут и проявляющийся вегетативными симп­томами.

3. Состояние не является следствием соматического расстройства и не соответствует критериям органического психического заболевания.

4. Наличие агорафобии.

Однако в 5-й редакции руководства по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-V) произошли заметные изменения, касающиеся диагноза панического расстройства и агорафобии [24]. Так, если в предыдущей версии DSM-IV, были употребимы диагнозы паническое расстройство с агорафобией, паническое расстройство без агорафобии и агорафобия без ПР, то в новой версии руководства паническое расстройство и агорафобия являются двумя независимыми диагнозами, и диагностика у пациента и ПР и агорафобии расцениваются как два отдельных состояния. Данные изменения связаны прежде всего с тем, что у значительного количества пациентов с агорафобией могут не определяться симптомы ПР и, соответственно, в новой версии дескриптор «Агорафобия» не является обязательным для панического расстройства.

Изменения произошли и в классификации панических атак, так DSM-V введена классификация ПА как ожидаемых, предполагаемых (expected) и неожиданных, непредвиденных, внезапных (unexpected). Ожидаемые панические атаки развиваются на фоне существующего фобического поведения, фобических симптомов, например, боязнь полета на самолете. Непредвиденные ПА возникают внезапно, в отсутствие какого-либо внешнего фактора и за которыми, в большинстве случаев, развивается фобическое поведение. Данные непредвиденные ПА являются характерной особенностью панического расстройства.

Паническое расстройство характеризуется высокой частотой коморбидных состояний, которые в целом ухудшают прогноз и снижают вероятность ремиссии [42]. По данным B.H. Краснова и Д.Ю. Вельтищева [43], в 99% случаев при ПР выявляют сопутствующее тревожное или депрессивное расстройство. Частота суицидальных попыток, тяжелой агорафобии при ПР, коморбидном с депрессией, значительно выше. ПР вызывает серьезные нарушения адаптации, сопоставимые по своей выраженности с дезадаптацией при депрессивных расстройствах [43]. Ургентные ситуации, требующие оказания экстренной медицинской помощи, при ПР наблюдаются в 2 раза чаще, чем при депрессивных расстройствах. Данные 20-летнего катамнеза показывают, что около половины пациентов, страдающих ПP, утрачивают трудоспособность [44].

Лечение пациентов с паническим расстройством предполагает несколько терапевтических стратегий [37, 39, 42]: купирование приступа панической атаки; предупреждение повторного возникновения атаки; купирование вторичных синдромов (агорафобии, депрессии, ипохондрии); предотвращение рецидива заболевания.

В лечении панического расстройства применяют как фармакотерапию, психотерапию, так и их сочетание. Среди средств фармакотерапии наиболее применимы трициклические антидепрессанты, антидепрессанты групп селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и бензодиазепины.

Более 50 лет бензодиазепиновые транквилизаторы применяются в клинической практике при лечении состояний, сопровождающихся тревогой. Препараты этой группы наиболее востребованы в психиатрической практике, и спектр их применения достаточно широк [45]. Бензодиазепиновые транквилизаторы эффективны и в купировании панических атак, причем предпочтение отдается препаратам быстрого действия - диазепаму, клоназепаму, альпразоламу. Их антипаническое действие объясняется влиянием на ГАМК-ергическую систему, усилением действия ГАМК, являющейся основным тормозным медиатором в центральной нервной системе (ЦНС). Однако, при длительном приеме транквилизаторов, по потребности, дозу препарата со временем приходится повышать, а нерегулярный прием бензодиазепинов и связанный с этим феномен «отдачи», могут способствовать учащению приступов атак. Особенности такой терапии позволяют сделать заключение, что купирование отдельных панических атак с помощью бензодиазепинов не только не приводит к излечению больного, но и способствует прогрессированию и хронизации болезни.

При этом общепризнанным является факт, что транквилизаторы этой группы обладают выраженными нежелательными эффектами, проявляющимися в виде миорелаксирующего, седативного, избыточного гипнотического, амнестического действия, оказывают негативное влияния на психомоторные функции, имеют высокий риск развития зависимости и формирования синдрома отмены [46]. Чаще всего зависимость вызывают препараты кратковременного действия (альпразолам, лоразепам), и врач должен учитывать это при выборе препарата. В целом не следует отказываться от применения бензодиазепинов, следуя предубеждениям, однако назначение бензодиазепинов требует тщательной диагностической оценки состояния пациента и должно соответствовать принципам рациональной терапии.

Бензодиазепиновые транквилизаторы применяются и в терапии ГТР [16]. В лечении данного состояния большинство исследователей рекомендует назначать бензодиазепиновые транквилизаторы короткими курсами (до 3 нед), чтобы минимизировать возможность формирования зависимости и толерантности - характерных негативных эффектов данной группы препаратов. Однако в последнее время, с появлением новых лекарственных средств, обладающих достаточной анксиолитической активностью и благоприятным профилем безопасности, применение бензодиазепиновых транквилизаторов стало ограниченным. Так, в международных рекомендациях по лечению ГТР (WFSBP 2012) данный класс препаратов рассматривается как третья линия терапии, и бензодиазепины могут быть рекомендованы пациентам с ГТР в случае неэффективности других препаратов и когнитивно-поведенческой терапии [47].

Еще одной группой препаратов, у которых была выявлена эффективность при терапии широкого спектра тревожных расстройств, являются основные типы антидепрессантов: СИОЗС, ингибиторы обратного захвата моноаминов двойного и тройного действия (ИОЗМДТД), трициклические антидепрессанты и наибольшее распространение и эффективность в клинической практике обнаружили СИОЗС и СИОЗСН [48]. У пациентов с паническим расстройством преимущество применения СИОЗС и СИОЗСН антидепрессантов в том, что они не только предотвращают повторное появление ПА, но и купируют вторичные синдромы: тревогу ожидания приступов, агорафобический синдром, депрессию и ипохондрию.

У пациентов с ГТР также подтверждена эффективность нескольких антидепрессантов из группы СИОЗС (венлафаксин, эсциталопрам, циталопрам) и СИОЗСН (дулоксетин). В исследованиях было показано, что 60-75% пациентов отвечает на терапию препаратами группы СИОЗС при 40-60% ответе на плацебо [49]. Аналогичные результаты получены в рандомизированных контролируемых исследованиях для дулоксетина и венлафаксина [50]. Результаты метаанализа исследований эффективности различных психофармакологических препаратов, опубликованного в 2011 г., подтвердили преимущества антидепрессантов (сертралин, флуоксетин, дулоксетин и эсциталопрам) в лечении и профилактике обострений ГТР, и в настоящее время эти препараты рассматриваются в качестве препаратов первого выбора для лечения ГТР [51].

Основной же проблемой этой группы препаратов является то, что терапевтический эффект СИОЗС при тревожных расстройствах, как и других антидепрессантов, реализуется преимущественно со 2-3-й недели терапии, а 1-я неделя может ознаменоваться усилением тревоги, что субъективно тяжело переносится пациентами [52]. Другими отрицательными сторонами терапии тревожных расстройств антидепрессантами из группы СИОЗС и СИОЗСН является возможность развития, несмотря на в целом благоприятный профиль переносимости, потенциально опасных побочных эффектов (серотониновый синдром), а также наличие синдрома отмены [53]. При увеличении дозы СИОЗС и СИОЗСН возрастает риск развития гиперстимулирующего эффекта, сопровождающегося усилением тревоги, нарушением сна, вегетативными симптомами.

В последнее время в литературе обсуждается психотропная активность препарата прегабалин [54]. Прегабалин - структурный аналог γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), выполняющей в организме функцию ингибирующего медиатора ЦНС [55]. По механизму действия прегабалин существенно отличается от всех других известных анксиолитиков. Несмотря на то, что препарат является структурным аналогом ГАМК, у него отсутствует клинически значимый эффект на ГАМК-А- и ГАМК-В-рецепторы, и он не метаболизируется ни в ГАМК, ни в ее антагонисты. Препарат, связываясь с α2-δ-рецепторами кальциевых каналов «перевозбужденных» пресинаптических нейронов, меняет структуру канала, что приводит к снижению выброса таких нейротрансмиттеров, как глютамат и субстанция Р. Последующее снижение стимуляции постсинаптических нейронов приводит к развитию клинических эффектов - анксиолитическому, противосудорожному и обезболивающему. Результаты проведенных исследований применения прегабалина подтвердили его эффективность при терапии ГТР [54, 56, 57].

В настоящее время общепризнанной является концепция клинической и патогенетической гетерогенности тревожных расстройств. При этом, несмотря на применение в клинической практике при лечении тревожных нарушений достаточно большого числа анксиолитиков, в том числе действующих на различные звенья патогенеза тревоги, терапевтическая эффективность каждого из них в целом не превышает 60-70%. Клиническая картина тревожных расстройств достаточно вариабельна и характеризуется различными сочетаниями симптомов и симптомокомплексов, ее определяющих. И принцип клинической обоснованности психофармакотерапии, сформулированный Г.Я. Авруцким в последней четверти XX века, не теряет своей актуальности и в наши дни [58]. В соответствии с этим, определены требования к основным клинико-фармакологическим характеристикам анксиолитиков, которые складываются из отчетливого анксиолитического действия, проявляющегося как в отношении психического, так и соматического компонентов тревоги с одной стороны, и отсутствия седативных, миорелаксирующих и аддитивных свойств - с другой [59]. Кроме этого, действие препарата должно быть направлено не только на устранение психических симптомов расстройства, но и на лечение коморбидных состояний, уменьшение дезадаптации, улучшение качества жизни. Указанным критериям, пожалуй, наиболее соответствует препарат буспирон - единственный представитель класса серотонинергических анксиолитиков - азапиронов. Его анксиолитическое действие связано со стимуляцией пресинаптических серотониновых ауторецепторов, которое, в отличие от СИОЗС, не зависит от характера базального выброса серотонина [60]. Буспирон оказался эффективным препаратом фармакотерапии наиболее сложных в курабельном плане форм тревожных расстройств, в частности ГТР, и стал первым небензодиазепиновым анксиолитиком, одобренным FDA (англ. Food and Drug Administration) в 1986 г. для лечения пациентов с ГТР [61].

Буспирон занимает особое место среди всех нейрофармакологических средств и его можно рассматривать как препарат, сочетающий в себе свойства анксиолитика и антидепрессанта. Буспирон напрямую не взаимодействует с рецепторами ГАМК-А, он не конкурирует с бензодиазепиновыми и барбитуратовыми рецепторами, не обладает седативным, противосудорожным и миорелаксирующим эффектами, не вызывает зависимость. Такой профиль фармакологической активности определяется своеобразным комплексным механизмом действия буспирона.

В основе его эффектов лежит, прежде всего, серотонинергическое действие. Он является специфическим агонистом одного из подтипов серотониновых рецепторов - 5-НТ1А [61]. Как известно, 5-НТ1А-рецепторы располагаются в ЦНС как пре-, так и постсинаптически. Если через постсинаптические 5-НТ1А-рецепторы реализуются основные физиологические функции серотонина, то пресинаптические 5-НТ1А-рецепторы регулируют по принципу обратной связи интенсивность высвобождения серотонина из пресинаптических нервных окончаний. При активации последних в условиях избыточной синаптической концентрации серотонина происходит ослабление выброса медиатора в синаптическую щель.

В настоящее время достаточно обоснованно положение о том, что в патогенезе тревожных расстройств, наряду с ослаблением ГАМК-ергических влияний, существенное место занимает патологическая активация серотонин­ергической системы в целом, и при этом - повышение пресинаптической чувствительности 5-НТ1А-рецепторов [45]. Так, буспирон обладает уникальными свойствами фармакологического «корректора» серотонинергической медиации. При тревожности, в условиях гиперактивности серотонинергической системы, он стимулирует пресинаптические 5-НТ1А-рецепторы, блокирующие выброс серотонина, то есть действует как антисеротонинергический препарат, влияя на нейромедиаторные механизмы развития синдрома тревоги. В то же время при ослаблении серотонинергической медиации, при депрессивных состояниях, сопровождающихся снижением синаптической концентрации серотонина, буспирон как агонист преимущественно взаимодействует с постсинаптическими 5-НТ1А-рецепторами, способствуя активации серотонин­ергических процессов. Именно с этим механизмом действия связаны возможности применения буспирона в лечении тревожных и депрессивных расстройств.

Интересно, что у буспирона имеется активный метаболит 1-фенилпиперазин, который связывается с α2-адрено­рецепторами. Его анксиолитическая активность в 4-5 раз ниже, чем у исходного вещества, но его уровень в плазме кровы выше и период полувыведения приблизительно в 2 раза продолжительнее, чем у буспирона. Поэтому активация адренергической системы может играть ключевую роль в терапевтических эффектах препарата [45]. Так, норадренергические свойства 1-фенилпиперазина объясняют способность препарата усиливать действие СИОЗС при их одновременно применении и также объясняют антидепрессивные эффекты буспирона, особенно в клинических случаях, резистентных к терапии препаратами СИОЗС.

Анксиолитическое действие буспирона проявляется через 7-14 дней применения. Максимальная эффективность достигается через 4-6 нед терапии. Доза препарата должна подбираться индивидуально. Начальная доза буспирона составляет 5 мг 3 раза в сутки. В большинстве исследований эффективная доза буспирона была 20-30 мг в сутки, разделенная на три приема, для достижения максимального эффекта суточная доза может быть увеличена до 60 мг [62].

В настоящее время накоплен серьезный клинический опыт, подтверждающий анксиолитическое действие буспирона. В серии выполненных рандомизированных клинических исследований была доказана эффективность буспирона в лечении различных тревожных расстройств. Безопасность препарата была изучена у пациентов в различных возрастных группах, при коротких и длительных курсах терапии [63].

Кохрановский обзор, опубликованный в 2006 г. и посвященный применению буспирона в лечении ГТР, сообщает о 36 исследованиях с участием 5908 пациентов [63]. Доказательства эффективности буспирона при терапии ГТР основаны на результатах 10 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, включая восемь исследований терапии генерализованной тревоги у взрослых пациентов (4-6 нед), одно 8-недельное исследование у пожилых пациентов и одно 6-месячное исследование безопасности длительной терапии буспироном (см. таблицу).

Анксиолитический эффект буспирона, его влияние на психический, соматический и вегетативный компоненты тревоги были четко подтверждены в работах K. Rickels и соавт. [64] и М. Strand и соавт. [65]. В этих исследованиях препаратами сравнения выступали стандартные средства терапии - диазепам и оксазепам. В исследовании, проведенном K. Rickels и соавт., была изучена сравнительная эффективность буспирона и диазепама у 367 пациентов с ГТР. Средний возраст пациентов составил 37 лет. Пациенты были рандомизированы в группу терапии буспироном (15-30 мг/сут) и диазепамом (10-20 мг/сут). Средняя суточная доза буспирона составила 24,5 мг, диазепама - 20,8 мг. Оценка эффективности терапии препаратами проводилась по шкале оценки тревоги Гамильтона (оценивались показа