Сосудистые заболевания головного мозга - одна из наиболее значимых медико-социальных проблем во всем мире, наносящая огромный экономический ущерб обществу. При изучении отдельных форм нарушений мозгового кровообращения 1-е место по распространенности занимает хроническая ишемия. Хроническая ишемия мозга (ХИМ) - особая разновидность сосудистой церебральной патологии, обусловленная медленно прогрессирующим диффузным нарушением кровоснабжения головного мозга с постепенно нарастающими разнообразными дефектами его функционирования. За последние 10 лет, по данным Министерства здравоохранения РФ, число больных с хроническими формами нарушения мозгового крово­обращения (ХНМК) выросло, составляя не менее 700 на 100 000 населения [1]. Это объясняется ростом распространенности таких факторов риска сосудистых заболеваний, как артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет, гиперхолестеринемия, курение, болезни сердца. Наиболее изученным этиологическим фактором ХНМК является АГ. Однако ее роль зачастую воспринимается чересчур однозначно как основной механизм дестабилизации артериального сосудистого русла. В то же время патологические события в организме при АГ более многогранны.

АГ является наиболее распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы, которым в России страдают около 40% взрослого населения, при этом в старших возрастных группах ее частота достигает 80% [2]. Поражение головного мозга при АГ включает целый комплекс нарушений, таких как извитость сонных и позвоночных артерий, стеноз сонных артерий, утолщение комплекса интима-медия, изменение цереброваскулярной реактивности. Чаще поражаются интрацеребральные артерии диаметром 70-500 мкм и микроциркуляторное русло [3], точнее артерии базальных ядер, вентролатеральных отделов таламуса, моста мозга и мозжечка, реже - артерии белого вещества и еще реже - экстрацеребральные артерии и кора головного мозга. У 94-98% пациентов с АГ выявляются патологические изменения сосудистого русла в виде изменений артерий мозга на всем их протяжении по типу деструктивных процессов: плазмо- и микрогеморрагий, некрозов с истончением стенки интрацеребральных сосудов [4]. Происходят репаративные и адаптивные процессы, развивается гипертрофия мышечной оболочки экстрацеребральных сосудов с развитием «гипертонических стенозов» и последующей облитерацией просвета. Перекалибровка артерий приводит к редукции мозгового кровотока в корковых отделах, ишемии мозговой ткани и развитию ишемических инсультов. Нарушаются структурно-функциональные свойства эритроцитов и тромбоцитов: ухудшается их способность к деформации, повышается гематокрит, увеличивается вязкость крови, что в свою очередь приводит к нарушению микроциркуляции [5]. Вследствие этого развивается артериолосклероз, что обусловливает изменение физиологической реактивности сосудов. В таких условиях снижение артериального давления (АД) в результате сердечной недостаточности или вследствие неадекватной гипотензивной терапии, а также при циркадных колебаниях приводит к гипоперфузии в глубинных структурах головного мозга. Морфологически в этих зонах прослеживаются демиелинизация, глиоз и расширение периваскулярных пространств. При длительной гипоперфузии развивается недостаточность или задержка венозного оттока. Эти два процесса тесно взаимосвязаны, так как при нарушениях кровообращения в артериях мозга в той или иной степени страдает венозная система, а патология вен приводит к нарушению артериальной гемодинамики и метаболизма мозга [6]. До недавнего времени изучение венозного компонента мозгового кровообращения значительно отставало от исследований артериальной гемодинамики, что отчасти объясняется анатомической сложностью и значительной вариабельностью строения, трудностями диагностики нарушений кровотока по церебральным венам и синусам твердой мозговой оболочки, отсутствием простых объективных методов диагностики расстройств венозного кровообращения. Кроме того, клинические проявления дисциркуляторных венозных нарушений недостаточно специфичны. Это связано с высокой устойчивостью нервной системы к изменениям кровообращения и нарушению газообмена. Единичные клинические исследования венозной системы головного мозга при АГ свидетельствуют о ее выраженных нарушениях, вплоть до облитерации венозных синусов мозга. При этом возникают изменения сосудистой стенки с повышением ее проницаемости, перивентрикулярным отеком, вторичным сдавлением венул, замедлением венозного оттока [7]. У 15% больных АГ регистрируется компрессия яремных, брахицефальных и позвоночных вен; признаки нарушения венозного оттока головного мозга встречаются в 91% случаев, при этом у больных АГ 1-2-й стадии - уже в 55% случаев [8]. Компенсаторные возможности головного мозга и его системы кровообращения так велики, что даже серьезные затруднения оттока венозной крови могут долго не вызывать клинических проявлений повышения внутричерепного давления и нарушения мозговых функций [9]. Коварство АГ заключается в том, что ее длительное бессимптомное или малосимптомное течение оказывает повреждающее действие на глубинные структуры головного мозга, определяя несоответствие между отсутствием острых эпизодов нарушения мозгового кровообращения и многочисленными ишемическими очагами подкорковой локализации по данным КТ и МРТ [10]. Патологические процессы, развивающиеся в сосудах и мозговой ткани при длительно существующей неконтролируемой АГ, носят название «гипертонической ангиоэнцефалопатии». В это понятие входит и так называемая венозная энцефалопатия, следствием которой является затруднение венозного оттока, сопровождающееся различными патологическими процессами в виде церебральной венозной дистонии, уменьшения просвета вен с дальнейшим развитием церебральных венозных дистонических дизрегуляторных и застойно-гипоксических нарушений [11].

Патогенез ХНМК при АГ напрямую связан с особенностями строения венозной системы кровообращения. В настоящее время венозную систему мозга рассматривают как высокоорганизованную рефлексогенную зону, ответственную за развитие сложных, имеющих большое физио­логическое значение компенсаторных реакций, обеспечивающих постоянство мозгового кровотока [12, 13]. Она принимает активное участие в церебральной гемодинамике и циркуляции цереброспинальной жидкости. В сосудах, обеспечивающих венозный отток от мозговой ткани, нет клапанов, но между ними отмечается очень большое количество анастомозов. Организация венозного оттока от мозга во многом зависит от следующих функциональных факторов: остаточное давление в капиллярах, давление в магистральных венах и правом предсердии, гравитационно-гидродинамические механизмы и интракраниальное давление в окружающих венозное русло тканях. Первые из этих факторов обусловлены регионарными изменениями тонуса внутричерепных вен, вторые - нарушениями оттока венозной крови из полости черепа вследствие разнообразных причин, включая поражение магистральных экстра- и интракраниальных путей оттока при застое в малом круге кровообращения. Таким образом, гипертензия в венозном колене капиллярной системы затрудняет кровоток в артериальном ее секторе. Это способствует открытию артериоловенулярных анастомозов, в связи с чем поступление крови в венозное русло осуществляется по более короткому пути. Юкстакапиллярный кровоток приводит к артериализации венозной крови и гипоксии тканей. Вследствие замедления кровотока начинается краевое стояние лейкоцитов по причине их плотного контакта с эндотелием, на поверхности которого под действием медиаторов воспаления экспрессируются адгезивные молекулы. Лейкоциты мигрируют в ткани, где продолжается их активация и развивается воспалительная реакция. Повышаются проницаемость капиллярной системы, а также внутрикапиллярное давление. Эти процессы способствуют поступлению из сосудистого русла в ткани не только воды, электролитов, различных белковых фракций, но и форменных элементов крови. Явления диапедеза усиливают склеротические процессы в тканях. Нарушается центральная гемодинамика, так как в деформированных венах депонируется от 1,5 до 3 л крови [13]. Это приводит к компенсаторному увеличению объема циркулирующей крови (гиперволемия), дальнейшей перегрузке венозного русла. Для поддержания постоянного центрального венозного давления первым включается пассивный механизм изменения кровенаполнения вен, а лишь затем происходит изменение объема крови, наступающие под действием активного сокращения гладких мышц венозной стенки. В таких условиях значительно изменяется функционирование миокарда: при переходе в ортостаз снижение сердечного выброса не может компенсироваться тахикардией, что приводит к недостаточности системного кровообращения [14]. При этом происходит чрезмерная стимуляция симпатической нервной системы, приводящая к активному сокращению вен и повышению тонуса их стенок. Активация нервных констрикторных волокон вен проходит при участии барорецепторов синокаротидной зоны, а также рефлексогенных зон сердца и легких. Эффект констрикторных влияний на венозную стенку в значительной степени зависит от исходного ее растяжения. Вены оказываются более чувствительными, чем артерии, к раздражению симпатических нервов, следствием чего является развитие венозного застоя.

Застой является наиболее частой формой расстройств венозного мозгового кровообращения. При его нарастании наступают значительные изменения мозгового метаболизма, нарушаются кислородный, водный, углеводный, жировой баланс мозга, нарастают гипоксия и гиперкапния, повышается венозное и внутричерепное давление, развивается отек мозга, что приводит к развитию венозной энцефалопатии, для которой характерна картина рассеянного мелкоочагового поражения мозга [6]. Развитие симптомов болезни свидетельствует о нарушении приспособления мозга к условиям затрудненного кровообращения и недостаточности физиологических мер защиты, направленных на преодоление венозного застоя в мозге.

В настоящее время накопилось большое количество научных данных, свидетельствующих о ключевой роли сосудистого эндотелия в инициации гипертонического поражения сосудов [15]. Дисфункция эндотелия - патологическое состояние, возникающее в результате нарушения регионального кровообращения и микроциркуляции, приводящее к увеличенному тромбообразованию и усиленной адгезии лейкоцитов [16]. В организме при дисфункции эндотелия развивается дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, ангиопролиферативных факторов (NO, простациклина, тканевого активатора плазминогена, С-типа натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора) и вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных факторов (эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена).

Дисфункция эндотелия также имеет большое значение в механизмах возникновения и развития самой АГ [17]. В эндотелии происходит непрерывная выработка NO с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) из L-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального тонуса сосудов. Окись азота (NO), являясь мощным ангиопротектором, подавляет пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов, предотвращая тем самым патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование АГ и атеросклероза. Кроме того, NO обладает антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов. При АГ происходит снижение синтеза NO при повышенном образовании свободных радикалов с последующим развитием оксидантного стресса. [18]. Оксидантный стресс играет роль пускового механизма, оказывая негативное влияние на целостность и функционирование клеток. Он опосредован, главным образом, истощением энергетического обмена и ухудшением кровообращения в мозге в результате перенапряжения церебральных систем на фоне длительного воздействия на них активирующих безусловно- и условно-рефлекторных стимулов [19]. Истощение энергетического субстрата приводит к нарушению функции Ка⁺/Na⁺-насоса, возникает деполяризация клеточных мембран, нарушается их проницаемость. Ионы кальция в значительных количествах поступают из внеклеточной жидкости внутрь клеток. Включаются дополнительные повреждающие механизмы, в том числе высвобождение свободных жирных кислот, накопление свободных радикалов, стимулирующих процессы перекисного окисления липидов, что приводит к быстрой гибели нейронов. При развитии ишемии нарушаются механизмы синаптической передачи. В мозге увеличивается внеклеточная концентрация гамма-аминомасляной кислоты и глутамата. В ишемизированной ткани уменьшается синтез дофамина и норадреналина, а высвобождение серотонина намного возрастает. Все это приводит к нарушению ауторегуляции мозгового кровотока, развитию вазоспазма, усилению агрегации тромбоцитов и формированию внутрисосудистого стаза, т. е. дисфункции эндотелия, что в свою очередь углубляет ишемию, делает ее необратимой. Кроме того, высвобождение катехоламинов на пресинаптическом уровне может, по-видимому, вызвать усиление активности нейронов и возникновение дополнительных потребностей в энергетическом субстрате, что в условиях его дефицита усугубляет поражение головного мозга [20]. Для хронической церебральной гипоперфузии при АГ характерны низкое перфузионное давление, замедление церебрального кровотока, уменьшение содержания кислорода и глюкозы, сдвиг метаболизма глюкозы в сторону анаэробного гликолиза, лактат-ацидоз и гиперосмолярность [21]. Появляющийся недостаток кислорода мозговая ткань пытается восполнить за счет усиления его поглощения из крови. Деформируемость красных кровяных телец уменьшается, усиливается склонность к тромбозу. Гиперосмолярность и лактат­ацидоз приводят к дальнейшему уменьшению перфузии, развивается капиллярный стаз. Ниже определенного значения кровотока механизмы компенсации истощаются, энергетическое обеспечение головного мозга становится недостаточным, в результате чего вначале развиваются функциональные расстройства мозговой ткани, а затем наступает необратимое морфологическое поражение.

Клинической картине хронической недостаточности мозгового кровообращения присущи длительные периоды стабилизации, и поэтому степень ее выраженности варьирует. К сожалению, часто неврологические нарушения при АГ воспринимаются врачами только как когнитивные расстройства, и чаще всего как расстройства памяти. Следует помнить, что существуют и другие синдромы хронической мозговой недостаточности (энцефалопатии): цефалгический, гипертензионный (псевдотуморозный), полиморфный (рассеянного мелкоочагового поражения мозга), психопатологический, астеновегетативный [21]. Все патологические состояния генетически детерминированы и коррекция отдельных синдромов в большинстве случаев только незначительно улучшает состояние пациентов, поэтому необходимо проведение патогенетической терапии с учетом всех механизмов повреждающего действия на всю кровеносную систему.

Сложность патогенетического каскада ХНМК при АГ требует особого подхода к терапии, поэтому необходимо следующее:

1) адекватная коррекция АГ;

2) коррекция дисфункции эндотелия;

3) улучшение кровоснабжения мозга и нормализация венозного оттока;

4) улучшение метаболизма нервных клеток, находящихся в условиях ишемии и гипоксии.

Следует подчеркнуть, что без эффективного постоянного контроля АГ третья и четвертая задачи трудно решаемы, даже при условии лечения вазоактивными препаратами, относящимися к средствам симптоматической терапии. Адекватная терапия АГ подразумевает следующее: эффективный контроль АГ, включая «мягкую» форму. При этом необходимо добиваться уменьшения утреннего подъема АД, который происходит за 1 ч до пробуждения и сохраняется в течение 4-5 ч после него. Терапевтический эффект ранее принятых препаратов к этому времени ослабевает. Лечение должно быть постоянным, а не только в период ухудшения самочувствия. При лечении не допускаются резкие перепады АД. Для этого целесообразно использовать пролонгированные формы антигипертензивных препаратов с 24-часовым действием. Следует бороться с гипертоническими кризами: выяснить причины, подобрать профилактическое лечение, адекватно их купировать для того, чтобы не допустить чрезмерного снижения АД.

На сегодняшний день большое количество лекарственных препаратов позиционируются как потенциальные корректоры дисфункции эндотелия. В то же время в терапии этой патологии существуют две медикаментозных стратегии: тактическая (использование антиоксидантов) и стратегическая (статины, гипотензивные препараты, антиагреганты). Антиагреганты пациентам с АГ следует назначать пожизненно.

Лечение ХНМК при АГ проводится препаратами, обладающими вазоактивными, нейропротективными и метаболическими свойствами. Очень важно то, что данная терапия направлена на коррекцию локальных патофизиологических механизмов - нарушенных тонуса мозговых артерий и вен, метаболических процессов в мозге, геморео­логии и микроциркуляции [20, 21]. Клинический эффект этих препаратов обычно достигается постепенно (в течение 3-4 нед), в связи с чем средняя длительность их применения составляет 2-3 мес. Рекомендуются повторные курсы лечения. Продолжительность курса лечения и выбор препарата определяются врачом индивидуально. Вследствие снижения тонуса мозговых вен и нарушений венозного оттока в терапии АГ с успехом применяют венотоники. Однако использование более трех лекарственных средств может привести к развитию полипрагмазии и увеличению нежелательных явлений, а так как процесс лечения длительный, то рекомендуется использование препаратов с комплексным механизмом действия, избирательно улучшающих мозговой кровоток и реологические свойства крови, оказывающих ноотропное действие и способствующих активации нейрометаболизма [22]. Одним из таких препаратов является сермион (ницерголин) - полусинтетический аналог алкалоидов спорыньи. Ницерголин первоначально рассматривался как сосудистый препарат, действующий антагонистически на α1-адрен­ергические рецепторы. Его клиническую эффективность связывали только с расширением сосудов, снижением сосудистого сопротивления и увеличением артериального кровотока [23]. Однако дальнейшие исследования показали, что ницерголин обладает гораздо более широким спектром действия - на молекулярном и клеточном уровне действуя на сосуды, форменные элементы крови (тромбоциты) и нейроны головного мозга [24]. Он положительно воздействует на метаболические и гемодинамические процессы в головном мозге, снижает агрегацию тромбоцитов и улучшает гемореологические показатели крови. Препарат обладает α1-адреноблокирующим действием, приводящим к улучшению кровотока, что позволяет использовать его в комплексной терапии АГ, оказывает прямое активирующее воздействие на церебральные нейротрансмиттерные системы - норадренергическую, дофаминергическую и ацетилхолинергическую [23]. Таким образом, сермион обладает тройным механизмом действия: на сосуды - вазодилатирующее без синдрома обкрадывания, на тромбоциты - антиагрегантное, на нейроны - нейропротективное за счет усиления церебрального метаболизма и стимуляции синаптической пластичности. Все это делает возможным и обоснованным применение препарата сермион у пациентов с ХНМК при АГ [25]. Клинический потенциал ницерголина обусловлен его многосторонним фармакологическим профилем в качестве опосредованного венотоника и нейромедиатора. Проведение клинических и фармакологических исследований будет способствовать дальнейшему развитию представлений о механизме действия ницерголина, возможностях его терапевтического воздействия при различных патологических процессах.

АГ играет одну из главных ролей в патогенезе ХНМК, поэтому поиски методов ее коррекции позволят уменьшить риск развития сосудистых заболеваний. Механизмы повреждающего действия АГ затрагивают все сосудистое русло, включая артериальную и венозную системы. Превалирующим в патогенезе является дисфункция эндотелия. Детальное изучение патогенеза поражений сосудистого русла, нейронов головного мозга позволит прогнозировать дальнейшее течение заболевания и подобрать адекватную терапию с использованием препаратов полимодального механизма действия.