Остро возникшие симптоматические эпилептические приступы (ОВСЭП) — термин, рекомендованный экспертами Международной лиги по борьбе с эпилепсией (2010) для обозначения приступов различной природы, возникающих в тесной временнóй связи с острым повреждением центральной нервной системы (ЦНС), вследствие нарушения обмена веществ, воздействия токсических, инфекционных и воспалительных факторов и структурных повреждений головного мозга. Этот термин рекомендовано использовать вместо термина «спровоцированный, реактивный, ситуационно обусловленный приступ» [1]. ОВСЭП возникают также часто, как и эпилептические приступы, отличительной характеристикой которых является неспровоцированный характер. В момент возникновения ОВСЭП часто не отличаются от эпилепсии по клиническим и электрофизиологическим параметрам, представляя собой принципиально иное состояние с точки зрения патогенеза, терапии и прогноза [2]. ОВСЭП составляют почти 34% всех случаев фебрильных судорог (ФС) и 55% всех судорожных приступов с учетом фебрильных. Наиболее подвержены ОВСЭП новорожденные, дети до 1 года и пожилые люди. Смертность среди пациентов с ОВСЭП в 3—10 раз выше, чем среди пациентов с неспровоцированными приступами [3].

Правильность лечения ОВСЭП зависит от своевременного определения патологии, лежащей в основе судорог, однако быстрая идентификация природы приступа зачастую сложна и не всегда возможна, особенно в условиях ограниченных диагностических ресурсов [4]. Принципиальным является вопрос о риске повторения приступов после впервые возникшего ОВСЭП, по сути о риске развития эпилепсии и в связи с этим о целесообразности назначения постоянной противоэпилептической терапии после ОВСЭП. Известно, что впервые возникший ОВСЭП и неспровоцированный судорожный приступ имеют различные прогноз и тактику лечения [5]. ОВСЭП определяют как события, произошедшие в течение 1-й недели после инсульта, черепно-мозговой травмы (ЧМТ), аноксической энцефалопатии, острой нейроинфекции, активной фазы рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний, тяжелых метаболических расстройств (в течение 24 ч после зарегистрированных метаболических нарушений), наркотической и острой алкогольной интоксикации, депривации алкоголя (абстинентные ОВСЭП), интоксикации лекарственными средствами с проконвульсивным эффектом, при отмене барбитуратов и бензодиазепинов [1, 2, 5].

Приступы, возникшие при перечисленных состояниях позже 7 сут, следует квалифицировать как неспровоцированные. В некоторых клинических ситуациях эти временны́е рамки могут увеличиваться. Отсроченные симптоматические приступы могут наблюдаться при хронических нейроинфекциях (нейроцистицеркоз, малярия с затяжной лихорадкой, туберкулема, ВИЧ-инфекция), аутоиммунных и системных поражениях ЦНС (энцефалит Расмуссена, лимбический энцефалит, нейроваскулит, рассеянный склероз), тяжелых врожденных расстройствах метаболизма, дегенеративных поражениях ЦНС у пожилых. При многих формах ОВСЭП четкое разграничение симптоматической и эпилептической природы приступов бывает невозможно, хотя может наблюдаться их сочетание у одного и того же больного. Временны́е рамки для идентификации ОВСЭП при различных формах поражения ЦНС, несомненно, должны уточняться для дальнейшего совершенствования и оптимизации тактики ведения больных.

У тяжелых больных ОВСЭП часто возникают вследствие прямого или косвенного влияния различных системных заболеваний на ЦНС. Причиной их может быть не один этиологический фактор, а синергические нарушения метаболизма (см. таблицу). Механизмы, вызывающие приступы у пациентов с системными заболеваниями, до конца не изучены. Приступы возникают вследствие дисбаланса между системами возбуждения и торможения в головном мозге, при различных клеточных или биохимических изменениях: повреждении гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), отеке мозга, появлении несинаптических нейрональных контактов.

Риск рецидива ОВСЭП невысок, если гомеостаз быстро восстанавливается, однако у пациентов со структурными поражениями ЦНС (инсульт, опухоли, ЧМТ) вероятность развития приступов выше. Профилактическое назначение противоэпилептических препаратов (ПЭП) не дает полной гарантии того, что приступы будут предотвращены, в частности у тяжелых больных, поэтому их применение должно быть обоснованным с учетом возможных рисков токсического действия. Нормализация нарушений гомеостаза у пациентов в критическом состоянии может предотвратить патологический синергизм и возникновение приступов.

Эпилептические приступы возникают у 3,0—13,8% больных с недавно перенесенным ишемическим инсультом. У больных старше 60 лет инсульт является наиболее частой причиной приступов. Риск развития ОВСЭП и симптоматического эпилептического статуса (СЭС) в 2—3 раза выше у больных с внутримозговым кровоизлиянием (ВМК), чем с ишемическим инсультом, и достигает 28% [6]. ВМК может иметь характер внутримозговых гематом или субарахноидального кровоизлияния (САК). Выход свободного железа из гемоглобина в ткань мозга приводит к образованию свободных радикалов, перекисному окислению липидов и активации каскада реакций арахидоновой кислоты, увеличению концентрации внутриклеточного кальция и в конечном итоге к гибели нейронов.

Использование непрерывного мониторинга ЭЭГ показало, что у 28% пациентов с ВМК развивались ОВСЭП, несмотря на использование ПЭП в целях профилактики [7]. Самый высокий риск развития приступов — при субкортикальной или долевой локализации ВМК, низкий — при расположении очага кровоизлияния в области базальных ганглиев или таламуса, в задней черепной ямке [8]. САК, развивающееся обычно в результате разрыва артериальной аневризмы, часто вызывает внезапно возникающие двигательные нарушения и утрату сознания [9]. Ранние ОВСЭП развиваются у 1,1—16% больных с САК, поздние — у 5,1—14% [10]. Нередко для профилактики ОВСЭП до клипирования аневризмы назначаются ПЭП, так как существует риск повторного кровотечения из аневризмы во время приступов. Следует отметить, что ОВСЭП в свою очередь может быть клиническим проявлением повторного кровотечения. Больным с САК, у которых развивается коматозное состояние или отмечается ухудшение неврологического статуса, показано проведение мониторинга ЭЭГ для исключения бессудорожного эпилептического статуса (ЭС), который выявляется у 8% пациентов с САК [10, 11].

ОВСЭП могут быть признаком церебрального венозного тромбоза и наблюдаются в 29—50% случаев [12]. Ранние приступы (в течение 2 нед от начала болезни) возникают у 34—44% больных, поздние — у 9,5%. Последние чаще наблюдаются при развитии ОВСЭП в дебюте заболевания [13]. ОВСЭП могут возникнуть в результате реперфузионно-гиперперфузионного синдрома (РГС) после каротидной эндартерэктомии или ангиопластики. Клиническими проявлениями РГС являются постоперационная головная боль, спутанность сознания, фокальные приступы, внутримозговое кровоизлияние, вазогенный отек мозга. Приступы развиваются либо в раннем послеоперационном периоде, либо в более поздние сроки (от 7 ч до 14 сут, в среднем 7—12 сут).

Приступы могут возникать в остром или отдаленном периодах инсульта вследствие возникновения патологической активности нейронов повреждения. Нейроны особенно восприимчивы к ишемии из-за их высокой метаболической активности. Изменение кровотока может повлиять на продукцию и высвобождение нейротрансмиттеров, в частности ГАМК, тормозного нейромедиатора, который снижает возбудимость нейронов.

ОВСЭП как осложнения ЧМТ колеблются в пределах от 2 до 53% [14]. Частота их возникновения зависит от давности и тяжести ЧМТ. Приступы могут развиваться как на ранних стадиях ЧМТ (в течение 1 нед), так и в периоде выздоровления. Частота развития ОВСЭП в ранние сроки ЧМТ выше (3,6—4,1%), чем в отдаленные (2,1%) [15]. Частота ОВСЭП у больных с опухолью головного мозга достигает 35% и зависит от темпа роста и расположения опухоли. При быстро прогрессирующих глиобластомах или метастатических опухолях ОВСЭП возникают в 25—35%, при медленно растущих астроцитомах или менингиомах — в 70%, при олигодендроглиомах — в 90% случаев [16].

У больных в критическом состоянии содержание глюкозы в плазме крови и/или нарушения электролитного баланса являются важным фактором развития приступов. Гипогликемия должна быть исключена у всех пациентов с приступами, так как это состояние может являться причиной как коматозного состояния, так и ОВСЭП. Нарушения электролитного гомеостаза могут возникнуть в условиях внутривенной инфузионной терапии вследствие использования мочегонных средств. Важную роль играет центральный гомеостаз калия. Было показано, что повышение внеклеточной концентрации калия снижает нейронную гиперполяризацию и способствует формированию судорожной активности [17]. Низкая внеклеточная концентрация кальция или магния также способна увеличивать синаптическую возбудимость, предрасполагающую к ОВСЭП [18]. Низкая концентрация магния приводит к активации NMDA-рецепторов, а изменение концентрации других ионов во внеклеточной жидкости может стать важным фактором, определяющим активность потенциалзависимых ионных каналов. Острая гипонатриемия (длительность менее 48 ч) развивается в послеоперационном периоде и/или после излишнего введения жидкости и вызывает отек мозга и повышение внутричерепного давления, которые способны привести к развитию ОВСЭП [19]. Хроническая гипонатриемия (длительность более 48 ч) обычно развивается подостро и прогностически более благоприятна.

Возникают при абстинентном синдроме после длительного периода алкоголизации. Патогенетическим механизмом развития ОВСЭП является увеличение возбудимости нейронов за счет снижения регуляции ГАМК-системы и повышения активности NMDA-рецепторов [20]. Другим возможным механизмом является модифицированное липид-белковое взаимодействие. Предполагается, что острое отравление этанолом приводит к модификации фосфолипидов клеточных мембран нейронов и к изменению структуры белков внутри мембраны, изменяя ГАМК- и NMDA-рецепторы, потенциалзависимые Сa2±каналы таким образом, что возбудимость нейронов повышается. Имеет значение также непосредственное токсическое воздействие на нервную ткань таких метаболитов этанола, как альдегиды и др.

Энцефалопатия развивается при острой или хронической печеночной недостаточности (ХПеН). Образующийся при ХПеН аммиак обладает высокой нейротоксичностью, оказывая прямое эксайтотоксическое действие, увеличивая высвобождение глутамата из синапсов и активируя NMDA-рецепторы [21]. У пациентов с ХПеН нередко развивается синдром лекарственной токсичности при лечении препаратами, метаболизирующимися в печени. Кроме того, снижение синтетической функции печени приводит к уменьшению концентрации сывороточного белка, вызывая увеличение уровня свободной фракции лекарств, ответственных за развитие токсического эффекта.

ФС возникают у 2—5% детей в возрасте до 5 лет. Хотя Ф.С. могут быть вызваны различными причинами, у многих больных имеются в семейном анамнезе. Генетическое исследование позволило установить, что ФС наследуются как аутосомно-доминантный признак, а гены, ответственные за эти нарушения, локализованы на хромосомах 8q13−21 и 19p13.3 [22]. Молекулярные исследования выявили целый ряд генетических аномалий, которые предрасполагают к судорожной активности. Мыши, несущие мутацию в гене, кодирующем 1A-субъединицу потенциалзависимых кальциевых каналов, склонны к развитию судорог. Кроме того, мутации в Nhe-1 гене, который кодирует натрий-водородный обмен, отвечают за возникновение приступов у мутантных мышей с эпилепсией.

Многие бактериальные, вирусные, грибковые и паразитарные инфекции осложняются ОВСЭП. Патогенетические механизмы развития ОВСЭП при инфекционных заболеваниях различны: при ветряной оспе развивается отек головного мозга, при малярии — тромбоз капилляров мозга, вследствие внутрисосудистой агрегацией эритроцитов. Аспергиллез, туберкулез, цистицеркоз и трипаносомоз вызывают васкулит ЦНС, инфаркт мозга, гранулематоз или формирование абсцесса. Кандидоз часто приводит к менингиту, в то время как аспергиллез — к васкулиту с последующим инфарктом мозга. Приступы при СПИДе чаще встречаются на поздних стадиях заболевания вследствие массивного поражения вещества головного мозга воспалительным или опухолевым процессом, его компрессией и ишемией. Токсоплазмоз и первичные лимфомы ЦНС являются наиболее распространенными повреждениями ЦНС больных СПИДом. Другими интракраниальными образованиями инфекционной природы, способными спровоцировать приступы, являются туберкулемы, туберкулезный абсцесс и криптококковые абсцессы. Частыми причинами ОВСЭП являются менингиты и энцефалиты. Криптококковый менингит, наиболее распространенная форма менингита у больных СПИДом, часто осложняется возникновением ОВСЭП [23]. Патофизиологическими механизмами развития ОВСЭП при менингоэнцефалите являются локальное раздражение и воспаление паренхимы головного мозга, нарушение ГЭБ, изменение внутричерепного давления за счет нарушения продукции и циркуляции ликвора. Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия также может вызывать ОВСЭП у больных СПИДом. Причиной ОВСЭП является не внутричерепной масс-эффект, а ирритация коры и/или нарушение аксональной проводимости за счет возникновения очагов вблизи коры головного мозга.

Различные лекарственные препараты (ЛП) и токсины, как известно, могут оказывать проконвульсивное действие и вызывать ОВСЭП [24—26]. Наиболее распространенными ЛП, способными вызвать развитие ОВСЭП, являются трициклические антидепрессанты, теофиллин и изониазид. Употребление таких наркотиков, как кокаин, фенциклидин и амфетамины, может стать причиной ОВСЭП. Описаны кокаин-индуцированные генерализованные тонико-клонические судороги после употребления даже одной дозы кокаина [27]. Введение больших доз пенициллина сопряжено с развитием ОВСЭП и СЭС вследствие угнетения ГАМК-рецепторов. Механизм изониазид-индуцированных ОВСЭП связан с низким содержанием пиридоксина в ЦНС за счет образования изониазид-пиридоксальных гидразонов [28], которые ингибируют кофермент пиридоксальфосфат. При такого рода нарушениях ОВСЭП могут быть купированы введением больших доз витамина В6. Теофиллин также может вызвать токсический эффект и развитие ОВСЭП [29]. На экспериментальных моделях было показано, что механизм развития теофиллин-индуцируемых судорог опосредован через ГАМК- и NMDA-рецепторы. ОВСЭП могут возникать при отравлениях окисью углерода. Этот газ связывается с гемоглобином, образуя карбоксигемоглобин, в результате чего снижается содержание кислорода в тканях, что приводит к клеточной гипоксии. Механизмы повреждения нейронов вследствие отравления угарным газом — прямое токсическое действие углерода на клетку, гипоксия, перекисное окисление липидов, действие свободных радикалов, дисбаланс нейромедиаторов, развитие ацидоза [30].

Применение ПЭП сопряжено с риском возникновения побочных эффектов, которые могут усугубить критическое состояние больных [31—33]. Фенитоин, карбамазепин и вальпроевая кислота связываются с сывороточными белками. У больных в критическом состоянии степень связывания ПЭП с протеинами снижается, в результате чего концентрация свободной фракции препарата, ответственной за возникновение нежелательных эффектов, может повышаться. У больных с печеночной или почечной дисфункцией часто возникает несоответствие между общим и свободным уровнями препарата в сыворотке. Таким пациентам показано проведение лекарственного мониторинга свободной фракции ПЭП.

Седация и когнитивные нарушения являются наиболее распространенными дозозависимыми побочными эффектами ПЭП. Они могут наблюдаться даже при терапевтической концентрации ПЭП в крови, особенно у пожилых и тяжелых больных. Кроме того, фенитоин и карбамазепин могут вызвать дисфункцию ствола и атаксию мозга. Дозозависимая интоксикация ПЭП способна проявляться транзиторной лейкопенией и тромбоцитопенией при лечении карбамазепином или вальпроатом, мегалобластной анемией — при лечении фенитоином, а также синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона — медикаментозной гиперпексией (синдром Пархона). Развитие данного синдрома — потенциальная проблема у пациентов, получающих фенитоин или фосфенитоин. Синдром Пархона характеризуется избыточной нерегулируемой секрецией антидиуретического гормона, либо усилением его действия на клетки дистальных отделов нефрона, что приводит к развитию гипонатриемической гипергидратации. Заболевания почек могут нарушать клиренс ПЭП, если скорость клубочковой фильтрации падает ниже 10 мл/мин.

Следует учитывать взаимодействие ПЭП с другими препаратами, так как ЛП, влияющие на печеночный метаболизм и связывание с белками, вызывают изменение кинетики других препаратов. Фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, являясь индукторами печеночных ферментов, могут влиять на концентрацию других препаратов. Фенитоин может уменьшать концентрацию карбамазепина и вальпроевой кислоты в плазме крови, снижать эффективность варфарина и теофиллина. Вальпроевая кислота ингибирует метаболизм фенобарбитала и карбамазепина, а фенобарбитал вызывает снижение уровня варфарина, теофиллина, циметидина. Карбамазепин увеличивает метаболизм диазепама и вальпроатов [32].

Леветирацетам имеет явное преимущество при использовании в условиях интенсивной терапии у тяжелых больных, поскольку он не метаболизируется через систему цитохромов Р450, его метаболиты являются неактивными и выводятся почками. У него нет значимого взаимодействия с другими препаратами, отсутствует необходимость проведения лекарственного мониторинга. Препарат безопасен для пациентов с печеночной недостаточностью, в то время как при почечной недостаточности рекомендуется уменьшить его дозировку на 50%.

Не только ПЭП могут изменять кинетику других препаратов, но и ЛП в свою очередь могут влиять на всасывание, распределение и выделение ПЭП [32, 33]. Циметидин, амиодарон, изониазид, хлорпромазин угнетают печеночный метаболизм многих лекарств, а дигоксин, циклоспорин, кортикостероиды, варфарин и теофиллин могут снизить концентрацию фенитоина. Гидроксид алюминия, гидроксид магния и кальция, антациды уменьшают энтеральное всасывание фенитоина.

ПЭП первого выбора при ОВСЭП — диазепам, разовая доза которого составляет 10 мг (повторное введение возможно через 3 ч). При наличии противопоказаний к применению дизепама могут применяться вальпроаты, разовая доза — 1000—1500 мг и леветирацетам, разовая доза — 1000 мг. При купировании приступа после однократного введения дальнейшее введение с целью профилактики повторения приступа следует осуществлять на протяжении всего острого периода основного заболевания в режиме 1 разовая доза 2 раза в сутки с последующей постепенной отменой. При продолжающихся ОВСЭП терапию следует проводить по принципам, аналогичным лечению Э.С. Учитывая высокий риск повторения приступов при тяжелой ЧМТ и обширных инсультах, оправдана пролонгированная терапия ПЭП, проводимая аналогично тактике лечения эпилепсии. В последние годы в арсенале наших врачей появилось несколько ПЭП для внутривенного введения: вальпроаты, леветирацетам, лакосамид, что существенно повысило качество оказываемой медицинской помощи в ургентных ситуациях.

Препараты вальпроевой кислоты для внутривенного введения (депакин, конвулекс) показаны при всех видах приступов. Депакин выпускается в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций во флаконах в комплекте с растворителем в ампулах, а конвулекс — в виде готового к применению раствора: 500 мг вальпроата натрия в 5 мл раствора. Применение инъекционной формы конвулекса в амбулаторных условиях бригадами скорой медицинской помощи Москвы для купирования ЭС и эпилептических приступов было эффективным. Так, у 68,8% пациентов удалось добиться прекращения приступов, а у 9,4% — сокращения их частоты [34].

По мере улучшения состояния пациента парентеральное введение препарата может быть заменено на пероральное, альтернативой таблетированной лекарственной форме препарата вальпроевой кислоты являются кишечнорастворимые капсулы, содержащие 150, 300 и 500 мг вальпроевой кислоты. Конвулекс в капсулах сочетает в себе такие благоприятные свойства, как мягкую желатиновую капсулу, способную изменять форму при деформациях без нарушения целостности оболочки, и кишечнорастворимое покрытие, нанесенное на капсулу. Кишечнорастворимая пленка на капсуле обеспечивает быстрое высвобождение и точное дозирование активного вещества в кишечнике. При растворении пленки максимальная концентрация действующего вещества достигается уже через 1—3 ч, у таблеток пролонгированного действия — через 4 ч, а у таблеток с кишечнорастворимым покрытием — через 3—5 ч [35]. Биоэквивалентность капсул и таблеток вальпроевой кислоты с кишечнорастворимым покрытием является полностью доказанной.

Остается открытым вопрос о возможности применения леветирацетама и лакосамида у пациентов с СЭС. Основным недостатком имеющихся публикаций признается отсутствие исследований высокого класса доказательности [36, 37] и отсутствие официальных рекомендаций по применению леветирацетама и лакосамида при Э.С. Результаты мультицентрового рандомизированного двойного слепого исследования, которое являлось третьей фазой сравнительного исследования эффективности трех препаратов для внутривенного введения: фосфенитоина, леветирацетама и вальпроата, назначавшихся при неэффективности бензодиазепина у пациентов с рефрактерным ЭС, показали более высокую эффективность фенитоина и одинаковую эффективность леветирацетама и вальпроата. Процент респондеров в первой группе составил 65%, во второй и третьей группах — 50% [38].

Таким образом, тактика при ОВСЭП и СЭС любой природы предусматривает незамедлительное проведение дифференциальной диагностики и дифференцированного лечения. Приоритетными являются клинический и биохимический анализы крови (обязательное определение глюкозы, электролитов, креатинина, мочевины, показателей кислотно-щелочного состояния), КТ/МРТ головного мозга, ЭКГ. При невозможности быстрого установления природы ОВСЭП, независимо от местонахождения больного (дом, машина скорой помощи, стационар), первостепенной задачей является купирование приступа и предотвращение его повторения с применением внутривенных форм ПЭП. Исключение могут составлять только известные расстройства метаболизма (гипогликемия, гипо- и гиперкальциемия, гипонатриемия и др.), когда в первую очередь следует проводить коррекцию метаболического расстройства. Лечение ОВСЭП включает купирование иктальной активности, предотвращение дальнейшего развития приступов посредством элиминации или коррекции физиологического пускового механизма приступов и решение вопроса о проведении долгосрочной терапии ПЭП, если риск возникновения приступов сохраняется.