В последние годы наблюдается существенный прогресс в решении проблемы женского здоровья, в частности ведения беременности у больных эпилепсией. Проводятся проспективные исследования по отдаленному влиянию противоэпилептических препаратов (ПЭП) на физическое и психическое развитие ребенка, изучается риск развития нервной и психической патологии у детей, возникающей при приеме матерью во время беременности ПЭП. Накоплен значительный объем данных, потребовавший пересмотра показаний к применению препаратов вальпроевой кислоты (ВК) у девочек, женщин детородного возраста и беременных.

Согласно данным регистров, когортных исследований и результатам нескольких метаанализов, имеется высокий риск врожденных мальформаций у детей, матери которых принимали ВК во время беременности (10,73%; 95% ДИ: 8,16—13,29%, оказавшийся существенно более высоким, чем в популяции (2—3%) [1]. Также было показано, что риск развития врожденных мальформаций дозозависим, однако порог, при котором он исчезает, не установлен. Риск врожденных мальформаций и малых аномалий при приеме ВК выше, чем при применении других ПЭП [1]. Наиболее частые среди них: дефекты нервной трубки, лицевой дизморфизм, расщепление губы и неба, краниостеноз, сердечные, почечные и урогенитальные дефекты, недоразвитие конечностей (включая двусторонние аплазии лучевых костей) и множественные аномалии в различных системах организма. В то же время опубликованы данные по сопоставимости частоты развития врожденных мальформаций при применении во время беременности ВК в дозе 600—1000 мг (6,1%) и ламотриджина в дозе более 200 мг в сутки (5,4%) |2]. В настоящее время активно разрабатываются объективные тесты для оценки риска развития данных дефектов развития на молекулярно-генетической основе [3].

В ряде исследований было показано, что применение ВК во время беременности влияет на дальнейшее умственное и физическое развитие детей. Этот риск дозозависим, однако порог риска, как и в случае с врожденными мальформациями, не установлен. Также не известен точный гестационный срок, при котором развиваются побочные эффекты В.К. Возможно, риск сохраняется на протяжении всей беременности. Оценка дошкольного развития свидетельствует о том, что до 30—40% детей, матери которых во время беременности принимали препараты ВК, начинают позже ходить и характеризуются меньшими интеллектуальными способностями, испытывают проблемы с экспрессивной и импрессивной речью, памятью [4—7]. По другим данным, снижение общего и невербального развития у детей, рожденных от матерей, страдающих эпилепсией, было обусловлено низким социально-экономичсским уровнем, а не принимаемым ПЭП [8]. Было показано, что применение матерью во время беременности ВК приводило к снижению коэффициента интеллекта у детей школьного возраста на 7—10 пунктов (по тесту IQ) при сравнении с другими ПЭП. Хотя роль других сопутствующих факторов не может быть исключена, авторы полагают, что полученные в работе результаты могут быть независимыми от материнского уровня IQ [9].

В настоящее время проведено несколько исследований, посвященных отдаленным исходам применения ВК во время беременности, которые показывают 3-кратное увеличение частоты расстройств аутистического круга и 4-кратный — детского аутизма в сравнении с популяционными показателями. Отдельные публикации позволяют предполагать, что у детей, рожденных от матерей, принимавших препараты ВК, развиваются симптомы дефицита внимания и гиперактивпости [10—12]. Также показана определенная зависимость между приемом препаратов ВК и женским здоровьем, хотя данные факты достаточно противоречивы [13—15].

Приведенные данные требуют пересмотра показаний и противопоказаний к применению препаратов ВК у женщин детородного возраста. Такая попытка была предпринята под эгидой Европейского медицинского агентства Комитетом фармакобдительности (Phamiacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) [16]. Полученные данные подтверждают мнение о том, что ВК является эффективным средством терапии эпилепсии, маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах и средством для профилактики мигрени. На основании клинических исследований и с учетом мнения экспертов PRAC считает, что ВК является эффективным препаратом в терапии данных состояний у женщин, однако должна оставаться в резерве на случай неэффективности или плохой переносимости альтернативных средств терапии. Применение В.К. у женщин детородного возраста при указанных состояниях должно осуществляться только при условии использования эффективных методов контрацепции. Основные рекомендации PRAC сводятся к известным положениям о том, что в идеальной клинической ситуации препараты ВК должны применяться в режиме монотерапии, в минимальных эффективных суточных дозах и в виде пролонгированных форм [16]. FDA относит ВК к категории D (имеются доказательства риска для плода, однако польза применения может превышать риск) при применении во время беременности в случае использования препарата при эпилепсии (и при маниях в структуре биполярных расстройств); препараты ВК категорически неприменимы для профилактики мигрени во время беременности (категория X). В медицинской практике можно использовать упрощенную трактовку классификации FDA: А (отсутствие риска); В (англ.: best — лучшие) — нет доказательств риска: С (англ.: caution — осторожность) — риск не исключен: D (англ.: dangerous — опасные) — риск доказан; X — противопоказаны при беременности. Таблица отражает категории риска применения ПЭП при беременности [17]. Данное подразделение на категории достаточно удобно к применению, однако относится только к I триместру беременности, категории динамичны: к примеру, карбамазепин в 2012 г. относился к категории С, а в настоящее время — к D [17]. Идет постоянный пересмотр категорийности ПЭП, для объективности информации на официальном сайте FDA будут публиковаться все сведения по ПЭП, а лечащий врач уже сам может принимать решение о целесообразности его применения.

Собственные наблюдения показывают, что каждая пациентка должна быть осведомлена относительно риска приема В.К. Современное международное медийное пространство содержит практически неограниченное количество постоянно обновляющейся информации на эту тему на различных языках, однако ее объективность и качество в силу целого ряда причин могут быть недостаточными.

Цель настоящей публикации — попытка обобщить и сформулировать положения по применению ВК у женщин детородного возраста в помощь практическому врачу.

Применении препаратов ВК у девочек. Результаты недавно проведенного длительного проспективного исследования, осуществленного в Израиле, свидетельствует о том, что применение ВК (средняя доза — 13,1±7,0 мк/кг в сутки) у девочек в возрасте 3—16 лет (средний возраст начала терапии — 11,5±3,3 года) при впервые выявленном заболевании на протяжении 3,2 года не влияло на массу тела, метаболический и эндокринный статус, а также на частоту развития синдрома поликистозных яичников (в группе, получавшей препараты ВК, синдром встречался в 11%, а в группе контроля — в 5—10% случаев [13]). Авторы делают вывод о том, что ВК может эффективно применяться у девочек.

Первоначальное назначение ВК у женщин детородного возраста. В ситуации, когда женщина не планирует беременность в ближайшие несколько лет, терапия ВК возможна при условии эффективной контрацепции. При первичном назначении ВК пациентка и ее родственники информируются об эффективности ВК при данных типах приступов и форме эпилепсии, наблюдаемых у пациентки, и необходимости использования контрацепции. Пациентка также ставится в известность о возможных последствиях применения ВК во время беременности для детей: риск врожденных мальформаций, задержка интеллектуального развития, развитие расстройств аутистического круга и симптома дефицита внимания и гиперактивности.

Подготовка к беременности. Ведение беременности на фоне приема ПЭП основано на предположении о том, что приступы, особенно генерализованные судорожные (ГСП), являются более опасными для матери и плода, чем тератогенное действие ПЭП. Неблагоприятное влияние ГСП во время беременности многофакторное: возможность получения травмы во время приступа, анокси-ишемические изменения и др. Идеальная ситуация — пациентка, готовящаяся к беременности, обращается за советом к эпилептологу. В этом случае врач должен еще раз проанализировать все клинические показатели и данные инструментальных исследований. Не следует забывать о фальш-позитивных и фальш-негативных диагнозах эпилепсии, т. е. тех клинических ситуациях, когда диагноз устанавливается без достаточных на то обоснований, и наоборот. Во всех сомнительных случаях следует провести дополнительное обследование пациентки с целью уточнения диагноза; дальнейшая тактика лечения должна строиться, исходя из результатов этого обследования. При исключении диагноза эпилепсии пациентка наблюдается соответствующим специалистом и получает лечение по поводу выявленных расстройств (конверсионных, вегетативных, психогенных, синкопальных и др.).

Планирование беременности. В этой ситуации ВК может быть применена только при неэффективности и плохой переносимости монотерапии другим ПЭП, руководствуясь рекомендациями по применению ПЭП при определенных типах приступов и формах эпилепсии [18—20]. Врач должен четко представлять возможные последствия такой терапии, информировать пациентку, ее супруга, родственников относительно возможных последствий. При подготовке к беременности врач совместно с пациенткой еще раз обсуждает все «за» и «против» терапии ВК в каждом конкретном случае. При назначении ВК используется минимально допустимая суточная доза пролонгированной формы при 2-кратном приеме. Согласно руководству NICE [20], относительно безопасной при беременности считается доза ВК 800 мг в сутки; опубликованы также данные по сопоставимости частоты развития врожденных мальформаций при применении ВК в дозе 600—1000 мг в сутки и ламотриджина в дозе более 500 мг в сутки [2]. Параллельно следует начать прием фолиевой кислоты в суточной дозе не менее 3—5 мг, желательно в составе комплексных витаминных препаратов для беременных [21, 22]. Идеальной ситуацией при подготовке к беременности считается достижение клинической, еще лучше — клинико-ЭЭГ ремиссии ГСП. В отношении абсансов, парциальных (простых и сложных) приступов и миоклоний (без атонического компонента и вовлечения в миоклонический приступ нижних конечностей с возможностью внезапного падения и получения травмы) — общепринятой считается их безопасность для матери и плода [21]. Данные метаанализа [23] свидетельствуют о том, что достижение ремиссии эпилепсии в период за 9 мес до беременности напрямую коррелирует с отсутствием приступов во время беременности. Крайне важно на этапе планирования беременности провести комплексное обследование пациентки и коррекцию выявленных нарушений. В особенности это касается функций печени, выделительной системы, возможной гипохромной анемии; при наличии отклонений необходимо провести соответствующее патогенетическое и симптоматическое лечение [21]. Дополнительная настороженность должна быть проявлена при наличии в семейном анамнезе спонтанных выкидышей, разнообразных мальформаций в различных системах организма. После зачатия осуществляется комплексный динамический контроль в соответствии с общепринятыми рекомендациями. В случае обнаружения врожденных дефектов развития у плода решается вопрос о прерывании беременности по медицинским показаниям^​1​᠎ [21, 24]. Доза В.К. на протяжении всей беременности обычно не меняется, так как свободная фракция препарата остается стабильной и даже может повышаться в III триместре. В подавляющем большинстве случаев родоразрешение проводится через естественные родовые пути. Показаниями к проведению кесарева сечения со стороны нервной системы являются неконтролируемое учащение эпилептических приступов либо эпилептический статус [21]. Грудное вскармливание обычно не противопоказано, так как в молоко ВК проникает в минимальном количестве (3—10%), при этом следует учитывать состояние ребенка. Основным недостатком опубликованных до настоящего времени результатов когортных исследований и регистров по врожденным порокам развития является то, что они не позволяют оценить факторы риска во всем их разнообразии (тип эпилептических приступов, их частота, форма эпилепсии, семейный анамнез врожденных пороков развития, проводимая терапия и др.).

Беременность, наступившая на фоне приема ВК. Развитие беременности на фоне частых ГСП — единичные наблюдения в практике, требующие прерывания беременности и последующей коррекции терапии. В большинстве случаев приходится сталкиваться с ситуацией, когда беременность уже наступила на фоне приема ВК при сохраняющихся редких приступах. В этом случае, особенно при исходном нерегулярном менструальном цикле, женщина узнает о своей беременности только при сроке 5—8 нед. К этому времени основной гистоорганогенез уже произошел, поэтому обычно нет смысла в проведении корректировки суточной дозы, если она не является исключительно высокой. При назначении ВК в высоких дозах (более 1000 мг в сутки) на ранних сроках беременности и длительной (более 9 мес) клинико-ЭЭГ медикаментозной ремиссии по настоятельному требованию пациентки и при согласовании с лечащим врачом суточная доза ВК может быть снижена до 800 мг на период до 12 нед беременности. Суточная доза 800 мг ВК приводится клиническим руководством NICE [20] в качестве безопасной в тератогенном отношении, однако насколько обосновано будет данное снижение дозировки ВК — неизвестно, и требуются дальнейшие исследования с целью решения данного вопроса. В реальной клинической практике суточная доза ВК обычно не меняется, беременность ведется в соответствии с методическими указаниями Министерства здравоохранения РФ [21]. Также в практической работе автор настоящей публикации не практиковал переход на другой ПЭП во время беременности с целью уменьшения риска его тератогенного действия. Для рационального обоснования данного положения учитывалось, что при недостаточном эффекте терапии возможно повышение дозы ВК; при переключении на другой ПЭП будет определенный период параллельного применения двух ПЭП, что нежелательно при беременности и повышает вероятность тератогенного воздействия. Кроме того, ВК является мощным ПЭП, и спрогнозировать эффект перехода на другой ПЭП практически невозможно, также трудно выделить одновременно эффективный ПЭП, удовлетворяющий категории С при беременности (см. таблицу) [17].

Другая клиническая ситуация: длительная медикаментозная клинико-ЭЭГ ремиссия (на протяжении нескольких лет) на фоне монотерапии ВК, которая была достигнута практически сразу после нескольких эпилептических приступов и оказалась устойчивой, а пациентка, узнав о своей беременности, самостоятельно отменила ПЭП. В данном случае можно воздержаться от возобновления приема ВК при условии соблюдения пациенткой общего режима и регулярного (не реже 1 раза в месяц) клинико-ЭЭГ обследования. При высокой вероятности возобновления ГСП (вторично-, первично-генерализованных, тонических, клонических, тонико-клонических), атонических приступах и миоклониях в мускулатуре ног, при которых возможны внезапные падения, следует вновь начать прием ВК по стандартной схеме титрации суточной дозы [26]. При остальных типах приступов (простые/сложные парциальные, миоклонии в верхних конечностях, абсансы) вопрос о целесообразности возобновления терапии ПЭП решается индивидуально, а назначение препарата может быть отсрочено до клинической манифестации приступов или устойчивого нарастания индекса эпилептиформной активности на ЭЭГ.

В случае длительной медикаментозной ремиссии (более 2—3 лет) при криптогенной или симптоматической фокальной эпилепсии с исходно редкими мономорфными эпилептическими приступами, быстром достижении медикаментозной ремиссии, нормальных неврологическом и психическом статусах, отсутствии эпилептиформной активности на ЭЭГ следует рассмотреть вопрос об отмене В.К. Препарат следует отменять постепенно, на протяжении 1,5—2 мес, под контролем ЭЭГ/видео-ЭЭГ мониторинга. Существуют рекомендации по более быстрому снижению суточной дозы ВК — по 20—25% в неделю [26]. Для оценки устойчивости ремиссии важно, чтобы пациентка без приема ПЭП провела, по крайней мере, 9 (минимально — 6) мес до планируемой беременности [22]. При этом и женщина, и ее родственники должны быть осведомлены о возможном учащении приступов (серия, статус), а врач — помнить о повышении вероятности внезапной смерти при отмене лечения (синдром SUDEP).

При медикаментозной ремиссии (5 лет) ювенильной миоклонической эпилепсии (ЮМЭ), учитывая высокую эффективность ВК и вероятность возобновления приступов при ее отмене, к ней следует подходить индивидуально. Прежде всего, пациентка предупреждается о возможном возобновлении приступов и необходимости строгого соблюдения режима сна (не менее 7—8 ч). Далее следует проанализировать исходную частоту миоклонических приступов, абсансов и ГСП. В случае подавляющего преобладания миоклонических приступов и абсансов над ГСП в структуре ЮМЭ такая отмена возможна. При возобновлении миоклонических приступов или абсансов в период уменьшения суточной дозы ВК дозировка вновь увеличивается до минимально эффективной дозы, разделенной на 2 приема пролонгированной формы ВК (вечерний прием ВК может быть несколько бо́льшим, чем утренний — к примеру, 1/3 суточной дозы ВК — утром и 2/3 — вечером). В ситуации, когда ГСП не предшествует учащение миоклоний и/или абсансов, т. е. в течение заболевания отсутствует определенная закономерность (приступы асинхронны) в развитии абсансов, миоклоний и ГСП, а в соответствии с данными анамнеза (предыдущие безуспешные попытки отмены ВК) существует высокая вероятность возобновления ГСП, следует только попытаться уменьшить суточную дозировку ВК до 800 мг в сутки на протяжении I триместра беременности и провести динамический клинико-ЭЭГ контроль. После родов пациентка обязана продолжить регулярный прием ПЭП в эффективной суточной дозе. В послеродовом периоде обязательно следует добиваться достаточной длительности ночного сна (исключить депривацию сна); осуществляется регулярный прием препаратов ВК.

Применение препаратов ВК в климактерическом периоде. Терапия эпилепсии в пременопаузальном, перименопаузальном и постменопаузальном периодах может эффективно проводиться с применением В.К. Препарат эффективен в отношении разных типов приступов и форм эпилепсии, а также оказывает ингибирующее действие на систему цитохрома Р 450, не влияя на метаболизм витамина D и костную плотность [18]. ВК не взаимодействует с Na⁺-каналами, соответственно не меняет внутрисердечную проводимость и не повышает риск внезапной сердечной смерти [27].

Благодаря широкому механизму действия ВК уже на протяжении 50 лет эффективно применяется при лечении идиопатических (генерализованных, фокальных) криптогенных и симптоматических фокальных эпилепсий, эпилептических энцефалопатий, при маниях в структуре биполярных расстройств, для профилактики мигрени у пациентов разных возрастных групп, в том числе и у женщин детородного возраста. Такие свойства ВК, как эффективность в отношении различных типов приступов и форм эпилепсии, хорошая переносимость, минимальный риск аггравации заболевания, высокий процент удержания на монотерапии, наличие разнообразных лекарственных форм, в том числе оригинальных препаратов пролонгированного действия (депакин хроно, депакин хроносфера) и формы для внутривенного введения, благоприятному фармакокинетическому и фармакодинамическому профилю, делают его незаменимым на современном этапе развития эпилептологии. Однако при применении ВК существуют определенные ограничения: препарат противопоказан в некоторых случаях митохондриальных энцефалопатий; назначение ВК молодым женщинам требует исходной всесторонней оценки возможных последствий, особенно при планировании дальнейшей беременности — с исключительной осторожностью препарат следует применять в I триместре. При этом ВК в настоящее время занимает устойчивое 3-е место (после ламотриджина и карбамазепина) в структуре монотерапии эпилепсии при беременности [28]. В практической работе эпилептологу приходится сталкиваться с различными клиническими ситуациями, возникающими при применении ВК во время беременности. При назначении ВК исходят из того, что препарат следует применять в режиме монотерапии с назначением в минимальной эффективной суточной дозе и в виде пролонгированных форм.