Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее распространенная форма деменции среди пожилых людей [1—3]. Клинические симптомы БА на начальных стадиях включают прежде всего нарушение памяти, особенно потерю информации о недавних событиях, на более поздних стадиях, помимо существенного ухудшения памяти и практической неспособности к обучению, присоединяются эмоциональные расстройства, дефектность речи, снижение интеллекта, деградация личности. В конечном итоге пациент не может выполнить даже самые простые задачи, такие как поддержание личной гигиены, не может себя обслуживать и становится полностью социально зависимым.

Основным фактором риска развития деменции является возраст: каждые 5 лет после 65-летнего возраста риск заболевания удваивается.

В мире насчитывается более 35 млн человек, страдающих БА [4]. К середине века ее распространенность в США, по прогнозам экспертов [2], увеличится почти в 4 раза и будет соответствовать 1 больному на 45 человек.

После постановки первоначального диагноза средняя продолжительность жизни составляет от 5 до 10 лет, хотя пациенты с БА могут жить и дольше — до 20 лет [5]. Велика вероятность, что БА будет оставаться клиническим, социальным и экономическим бременем на протяжении продолжительного времени.

В настоящее время не разработана эффективная терапия деменций. Это связано прежде всего с тем, что до сих пор, несмотря на значительный прогресс в нейробиологии и медицине за последние несколько десятилетий, не изучен патогенез этого заболевания. Остается неясной и его этиология. Удалось выявить лишь важнейшие составляющие патогенеза БА, в том числе на молекулярном уровне [6]. Согласно современным представлениям БА является протеинопатией, развивающейся вследствие нарушения метаболизма белка — предшественника амилоида и тау-белка [7—9]. Ключевым патологическим событием является потеря белком его нормальной конформации, что приводит к накоплению олигомеров, состоящих из нескольких пептидов, которые в свою очередь объединятся в промежуточные формы агрегатов и, наконец, образуют нерастворимые агрегаты. Растворимые олигомеры и промежуточные продукты агрегации являются наиболее токсичными для нервных клеток, тогда как конечные продукты агрегации относительно инертны. Это характерно как для β-амилоида (Аβ), так и для тау-белка [10, 11]. Нарушения когнитивных функций у человека и модельных животных коррелируют именно с количеством олигомеров в мозге, а не с общим содержанием патогенного белка [12—15]. Исходя из этого, можно предположить, что образование нерастворимых агрегатов является своего рода защитным механизмом, направленным на выведение токсичных продуктов из функционального пространства клетки. В данном обзоре эта проблема рассматривается в патогенетическом и терапевтическом аспектах.

Аβ-пептид, являющийся основным белковым компонентом диффузных и нейритных (сенильные) бляшек, образуется путем протеолиза из белка — предшественника амилоида (APP) (рис. 1).

APP относится к трансмембранным белкам 1-го типа: C-конец Aβ-пептида погружен в клеточную мембрану. Процессинг APP может протекать двумя различными путями. Неамилоидогенное расщепление происходит в нейронах при участии белков семейства α-секретаз. Основным ферментом с α-секретазной активностью является белок ADAM10 [16, 17]. Мембранно-ассоциированная металлопротеаза α-секретаза расщепляет APP внутри Aβ-домена между 16 и 17 аминокислотными остатками [18], тем самым предотвращая образование Aβ. Вместо этого образуется растворимая N-часть APP (APPsα) и C-концевой фрагмент, состоящий из 83 аминокислотных остатков (C38). C83-фрагмент может подвергаться дальнейшему расщеплению γ-секретазой с высвобождением p3-пептида, который считается неамилоидогенным, хотя и откладывается в диффузных бляшках. При амилоидогенном способе расщепления APP проходят две последовательные эндопротеолитические стадии, осуществляемые ферментами β- и γ-секретазой. β-секретаза (BACE1) расщепляет APP в области N-конца Aβ-пептида. В результате образуется более короткий растворимый N-конец (sAPPβ) и амилоидогенный C-концевой фрагмент (C99). Дальнейшее расщепление фрагмента C99 γ-секретазой высвобождает Aβ и C-концевой участок из 50 аминокислот, который известен как внутриклеточный домен белка APP (AICD) [19]. Под действием γ-секретазы могут образовываться амилоидные пептиды различной длины. Чаще всего образуется пептид длиной 40 аминокислот (Aβ40), в меньшем количестве — 42-аминокислотный вариант (Aβ42). Секретазы α и β функционируют независимо, и ингибирование одного из путей протеолиза не оказывает влияния на другой [20]. Стоит отметить, что образование Aβ является нормальным физиологическим процессом, причем амилоидогенный путь расщепления белка APP более выражен в культурах клеток нейронального происхождения [21, 22].

Функция цельного белка APP до конца не ясна. У генетически модифицированных мышей, из генома которых удален ген APP, были выявлены лишь незначительные неврологические нарушения [23, 24]. Отсутствие явного фенотипа, возможно, объясняется компенсаторным эффектом, опосредованным двумя другими членами семейства генов APP — предшественниками амилоидподобных белков 1 и 2 (APLP1, APLP2) [25]. Эта точка зрения подтверждается данными [26], показывающими, что совместное удаление генов APP и APLP2, либо двух APLP, либо всех трех членов семейства приводит к ранней постнатальной смерти. Экспериментальные данные показывают, что APP играет важную роль в процессах клеточного роста и пролиферации, а также может служить трофическим фактором, влияя на рост отростков нейронов (нейриты) и синаптогенез [27].

Нейрофибриллярные клубки — это нитевидные включения, которые накапливаются в значительном числе нейронов мозга пациентов с Б.А. Данные патогистологические структуры также встречаются и при других нейродегенеративных расстройствах, включая фронтотемпоральную деменцию с паркинсонизмом, сцепленную с хромосомой 17 (Frontotemporal dementia with parkinsonism-17 — FTDP-17), болезнь Пика, прогрессивный супрануклеарный паралич (progressive supranuclear palsy — PSP) и кортикобазальную дегенерацию (сorticobasal degeneration — CBD). Основным компонентом нейрофибриллярных клубков является тау-белок, ассоциированный с микротрубочками [28, 29]. В нормальном состоянии тау представляет собой растворимый белок, который способствует сборке и стабилизации микротрубочек. При гиперфосфорилировании он переходит в патологическое состояние с последующим формированием нитевидных структур (рис. 2) [30, 31].

Было установлено, что гиперфосфорилированный тау-белок проявляет сниженное сродство к микротрубочкам [32, 33]. Тау-белок кодируется в геноме мыши и человека единственным геном (MAшPT), расположенным на хромосоме 17. В результате альтернативного сплайсинга в мозге взрослого человека образуются шесть основных изоформ белка [34]. При Б.А. патология тау-белка наблюдается только в нейронах. При других заболеваниях, связанных с патологией тау-белка, таких как прогрессирующий супрануклеарный паралич и кортикобазальная дегенерация, тау-включения наблюдаются также и в глии [35]. Ген, кодирующий тау, генетически не ассоциирован с БА, а выявленные в нем мутации ассоциированы с некоторыми формами фронтотемпоральной дегенерации (ФТД) [36]. В результате идентификации патогенных мутаций в гене, кодирующем тау (MAPT), было показано, что дисфункции тау самой по себе достаточно для того, чтобы вызвать нейродегенерацию [37]. Однако отсутствие генетической связи с БА указывает на то, что тау-патология в каскаде процессов нейродегенерации находится после развития амилоидоза мозга. Это не означает, что тау-патология не имеет значения в патогенезе БА, более того, нейродегенерация, вызванная дисфункцией тау, может играть центральную роль при Б.А. Возможно, что патология тау-белка может быть вызвана различными механизмами: как зависящими от Aβ, так и не зависящими от нарушения процессинга APP.

В течение двух десятилетий в теории патогенеза БА центральной являлась амилоидная гипотеза, основанная на представлениях о том, что патологические события, вызванные каскадной агрегацией Aβ, — это главный инициатор нейродегенеративного процесса.

Согласно данной гипотезе (рис. 3), накопление амилоидных пептидов в мозге является первоначальным фактором в патогенезе, а далее в процессе развития заболевания продолжается как результат дисбаланса между образованием и выведением Aβ [38]. Убедительные доказательства этой гипотезы вытекают из молекулярно-генетических исследований трех генов (APP, PS1, PS2), ассоциированных с наследственными формами БА, так как все они регулируют в той или иной степени метаболизм Aβ, повышая его склонность к агрегации [39]. Кроме того, наличие ε4-аллеля гена аполипопротеина Е, который является основным фактором риска для болезни с поздним началом, влияет на скорость агрегации Aβ [40]. Тем не менее клинические испытания препаратов, изменяющих метаболизм и катаболизм амилоидных пептидов, оказались неубедительными. Фактически, амилоидная гипотеза привела к малопродуктивным подходам в поиске терапии БА [41]. Это относится к вакцинам и антителам против Aβ, ингибиторам γ-секретазы и препаратам, непосредственно блокирующим агрегацию Aβ [42—45].

Относительно форм заболевания с ранней манифестацией существует представление об объединении генетических факторов и/или факторов окружающей среды, ведущих к болезни, и повышении их роли по мере старения [46, 47]. В процессе развития заболевания запускается каскадный механизм патологических событий, среди которых выделяют накопление олигомеров Aβ, перенасыщение железом, образование активных форм кислорода и др. Это в свою очередь отражается на функционировании микроглии и вызывает изменения в сигналах, передаваемых нейронам [6, 48, 49]. Развивается нейрональная дисфункция, нарушения нейромедиаторных систем, что приводит к гибели клеток и появлению клинических признаков деменции.

Долгое время считалось, что нарушение метаболизма APP в ЦНС приводит к образованию сенильных бляшек [38, 41]. Основная проблема данной гипотезы связана с тем, что у значительного числа здоровых людей они обнаруживаются при отсутствии признаков когнитивной дисфункции [50, 51]. Кроме того, клинические испытания различных антиамилоидных препаратов показали, что они, обладая определенным эффектом на преклинической стадии, оказались неспособными приводить к улучшению когнитивных и других функций у пациентов на развитой стадии БА [50, 52]. В данном контексте амилоидно-каскадная гипотеза оказалась неспособной дать объяснение патогенеза Б.А. При этом постоянно растет интерес к гипотезе таупатии (см. рис. 2), согласно которой нарушение фосфорилирования тау-белка, вероятно, приводит к образованию нейрофибриллярных клубков и последующей гибели нейронов, а нарушения его функционирования рассматриваются как одна из основных причин когнитивных нарушений при БА [53]. Существуют также предположения о возможной связи между APP и тау-белком [54—56]. Исследования на мышиных моделях церебрального амилоидоза и скрещенных с мутантами по гену тау-белка, инъекции Aβ в мозг мышей линии тау, а также эксперименты с культурами нейронов подтверждают, что Aβ-агрегаты могут активировать прогрессы таупатии и стимулировать формирование нейрофибриллярных клубков в нейронах [55, 57, 58].

Амилоидно-каскадная гипотеза постулирует, что формирование патогенных Aβ-пептидов является триггером для всех случаев БА и что агрегация тау и другие дегенеративные изменения являются вторичными по отношению к амилоидной патологии [38]. Следуя данной логике, трансгенез конструктов, кодирующих APP или пресенилины (PS) с патогенными мутациями, должен приводить к развитию широкого спектра нейроморфологических изменений, связанных с БА у модельных генетически модифицированных животных. Хотя у мышей, несущих мутантные формы APP или одновременно мутантные APP и PS1, образуется большое количество амилоидных отложений, оказалось, что этого недостаточно, чтобы инициировать остальные ключевые составляющие молекулярного патогенеза БА [59—62]. В частности, у таких трансгенных мышей не наблюдается существенной нейрофибриллярной патологии. Противники амилоидно-каскадной гипотезы указывают на эти факты как на критический недостаток гипотезы, хотя объективно могут существовать причины проявления данного эффекта. Например, продолжительность жизни мышей может быть слишком короткой для того, чтобы амилоидная патология вызвала появление нейрофибриллярных клубков.

Нейрофибриллярная патология может быть смоделирована на мышах путем введения мутаций, ассоциированных с FTDP-17, в ген MAPT. При этом развивается выраженная таупатия с последующей нейродегенерацией [63, 64]. J. Lewis и соавт. [65] провели скрещивание мышей, мутантных по APP и MAPT. Они обнаружили, что у животных, несущих обе трансгенные кассеты, развивается более выраженная нейрофибриллярная патология в сравнении с мышами, мутантными только по гену MAPT. J. Gotz и соавт. [66] установили, что интракраниальное введение раствора Aβ-пептидов мышам, мутантным по тау, приводит к образованию клубков в миндалевидном теле.

Подтверждением взаимного влияния Aβ и тау являются данные S. Oddo и соавт. [67] о том, что выведение Aβ с помощью иммунотерапии приводит к блокированию ранней тау-патологии. Исчезновение обоих нарушений происходит иерархически: после одной инъекции в гиппокамп антител против Aβ, очистка от Aβ предшествовала исчезновению признаков ранней тау-патологии. Более того, как только антитела самовыводились или деградировали, сначала восстанавливалась Aβ-, а затем тау-патология. Эти результаты служат убедительным доказательством амилоидно-каскадной гипотезы. S. Oddo и соавт. также показали, что гиперфосфорилированные и окрашивающиеся серебром тау-включения проявляют устойчивость к выведению с помощью иммунотерапии, направленной против Aβ. Эти данные согласуются с существованием двух различных этапов тау-патологии: ранней стадии, при которой тау накапливается в соматодендритном компартменте и не окрашивается методом импрегнации серебром по Джейлису, при этом тау может быть выведен с использованием противо-Aβ-подхода, и поздней стадии, при которой тау окрашивается по Джейлису и не может быть выведен с использованием антител против Aβ.

Достигнут определенный успех в понимании механизмов, посредством которых амилоидные пептиды способны стимулировать гиперфосфорилирование тау. Показано, что Aβ взаимодействует с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (nAChR), при этом облегчается переход амилоидного пептида из α- в β-складчатую структуру [68, 69]. Одновременно с этим наблюдается активация митоген-активируемых киназ JNK-1 и ERK. Блокирование взаимодействия Aβ42 с nAChR, а также ингибирование указанных киназ приводит к уменьшению гиперфосфорилирования тау-белка [69]. В качестве еще одного механизма действия Aβ на тау-патологию рассматривается инсулинзависимый сигнальный путь. Активация JNK-1 ведет к деградации адаптера субстрата инсулинового рецептора 1 (IRS-1), а также нарушению инсулинзависимого фосфорилирования киназ Akt и GSK3β [70, 71]. Все это сопряжено с повышением уровня гиперфосфорилированного тау, а при коррекции наблюдается ослабление тау-патологии.

Важнейшим патологическим звеном патогенеза БА является нарушение синаптической передачи [72]. У пациентов со средней тяжестью заболевания происходит снижение количества пресинаптического белка синаптофизина на 25% [73]. По мере развития заболевания наблюдается преимущественная потеря синапсов по сравнению с потерей нейронов, и этот процесс коррелирует с прогрессированием деменции [74, 75].

Воспроизведение амилоидоза и нейрофибриллярной патологии в модельных опытах позволяет установить связь этих белковых структур с такими процессами, как обучение и память, синаптическая пластичность и нейровоспаление. Известно, что у трансгенных (3xTg-AD) мышей нарушены память, пространственное и условное обучение, а тяжесть этих нарушений коррелирует с возрастом. При этом начало когнитивных нарушений у них регистрируется до развития выраженной симптоматики, связанной с амилоидными бляшками или нейрофибриллярными клубками, и обусловлено накоплением внутри нейронов Aβ [76]. Удаление таких включений иммунотерапией предотвращает развитие когнитивных нарушений, однако после отмены терапии эти нарушения восстанавливаются. Свидетельства того, что Aβ, накапливающийся внутри нейронов, провоцирует развитие когнитивных нарушений, согласуются с данными о том, что он вызывает синаптическую дисфункцию. Как и в случае с изменениями в когнитивной сфере, нарушения в синаптической пластичности проявляются до накопления выявляемых при микроскопическом анализе включений и коррелируют с накоплением Aβ внутри клеток. Однако остается неясным, происходит ли накопление амилоидных пептидов в пре- или постсинаптических клетках. В целом эти результаты показывают, что синаптическая дисфункция и когнитивные нарушения являются ранними событиями в патогенезе Б.А. Они также согласуются с данными [77], полученными на другой трансгенной модели (PDGF-APPInd), что синаптический дефицит предшествует накоплению амилоидных бляшек.

Для идентификации молекулярных детерминант, лежащих в основе нарушений синаптической пластичности, было проведено сравнение основной передачи, суммации импульсов и долговременной потенциации (LTP) между трансгенными мышами различных генотипов (NonTg, PS1KI, PS1KI/tau и 3xTg-AD) [78]. В результате было показано, что нарушения синаптической пластичности развиваются и прогрессируют с возрастом. В возрасте 1 мес все группы демонстрировали сравнимые электрофизиологические профили, что свидетельствует о том, что наличие трансгена само по себе недостаточно для изменения синаптической передачи и что мыши при рождении являются здоровыми. У сравнительно молодых 3xTg-AD животных в возрасте 6 мес развивались уже глубокие нарушения LTP, в то время как у PS1KI/tau мышей того же возраста изменений не наблюдалось, несмотря на сравнимый уровень экспрессии мутантного тау в обеих линиях. Более того, у PS1KI мышей не отмечалось при этом нарушений LTP. Данное исследование показало, что накопление внутриклеточного Aβ в пирамидных нейронах является исключительно важным событием для инициирования синаптических нарушений у 3xTg-AD мышей.

Одной из причин гибели синапсов и нейронов при БА является дестабилизирующее влияние Aβ на митохондрии [79—81]. Амилоидные пептиды способны ингибировать ключевые ферменты митохондрий, в особенности цитохром-C-оксидазу [82—84]. Следствием нарушений в работе митохондрий является высвобождение свободных радикалов и оксидативный стресс, а также запуск апоптоза [85, 86].

Описанные исследования очень важны для развития данного направления, поскольку выявили патофизиологическую роль внутриклеточного Aβ в возникновении нейрональной и синаптической дисфункции. Непосредственная роль тау-белка в развитии синаптической дисфункции до конца не ясна. Показано, что в норме в мозге человека тау локализуется в аксонах, а также пре- и постсинаптических терминалях [87], в то время как у пациентов с БА он находится в гиперфосфорилированном состоянии, агрегирует и обнаруживается также в телах нейронов. Накопление гиперфосфорилированной формы тау в синапсах ассоциировано с увеличением количества 26S субъединицы протеасом и шаперона VCP, который доставляет субстраты к протеасомам. Предполагается, что ранняя патология тау-белка развивается не в результате потери нейронов, а из-за нарушения функции синапсов. Происходит, в частности, накопление гиперфосфорилированного тау-белка в дендритных шипиках, что приводит к ухудшению функции глутаматных рецепторов [88].

Представленные в предыдущих разделах данные свидетельствуют о том, что представления, сложившиеся в рамках амилоидной и тау-гипотез, не способны объяснить весь фактический материал, накопленный в многочисленных исследованиях. Это привело к формированию более широких представлений о патогенезе Б.А. При рассмотрении БА с позиции ее мультифакторной природы ряд исследователей стали придерживаться мнения, что в патогенез заболевания вовлечены не только нейроны, но и другие клетки мозга (главным образом микроглиоциты), которые запускают реакции со стороны системы нейроиммуномодуляции. Предполагается, что такие процессы в конечном итоге также могут приводить к самоагрегации тау-белка с образованием олигомеров и фибрилл [47].

В последнее время появились дополнительные свидетельства в поддержку представлений о том, что нарушения взаимодействия между глиальными клетками и нейронами играют важную роль в процессе нейрональной дегенерации. Изучение патологических изменений в сигнальных связях между нейронами и глией привело к появлению гипотезы нейроиммуномодуляции (рис. 4).

Имеются данные [90] о важной роли иммунной системы при старении мозга и развитии нейродегенеративных болезней, при этом взаимодействие между указанными системами определяет прогрессию патологического процесса. В данном контексте микроглия и резидентные макрофаги ЦНС, являясь ключевым фактором в регулировании окружающей клетки среды, определяют статус воспалительного процесса. Длительное персистирование активированной микроглии после острого повреждения и при хронических заболеваниях говорит в пользу того, что эти клетки имеют иммунную память о тканевом повреждении и дегенерации. Фенотип микроглии также изменяется при системных инфекциях или воспалении [91]. Идея о том, что изменения в иммуномодуляции могут быть критичным звеном в патогенезе БА, представляет собой наиболее интегративный взгляд на рассматриваемую патологию. Дальнейшие исследования в этой области позволили выявить роль воспалительного процесса при данном заболевании.

Развитие патологического процесса при БА сопровождается накоплением повреждений паренхимы мозга, которые предшествуют манифестации клинических симптомов. Считается, что нарушения в функционировании ткани инициируют систему сигналов о повреждении и запускают нейровоспалительный процесс. Такие сигналы через Toll-подобные рецепторы, рецептор высокогликозилированных конечных продуктов (RAGE) или другие глиальные рецепторы активируют иммунную систему, что в свою очередь приводит к аномальному высвобождению цитокинов и запуску каскада нейродегенерации. Описанные события сопровождаются активацией NFkB с последующим высвобождением цитокинов TNF-α, IL-6, IL-1β. Сверхпродукция данных медиаторов может приводить к активации киназ GSK3β, cdk5, а также ингибированию фосфатаз, например PP1. В результате происходит накопление гиперфосфорилированной формы тау-белка и его агрегация в нейротоксичные олигомерные формы. Таким образом, в этом случае агрегация тау-белка может рассматриваться как одно из конечных ключевых событий в патогенезе БА [49, 92].

Данные, свидетельствующие о связи нейровоспалительных процессов и гиперфосфорилирования тау-белка, были получены в исследованиях маркеров нейропатологии и моделях БА на трансгенных мышах. Активированная микроглия обнаруживается post mortem в аутопсийном материале больных с различными таупатиями, включая БА и ФТД [93]. У трансгенных мышей линий 3xTg и rTg4510, моделирующих важные аспекты БА, введение липополисахаридов, вызывающих системное воспаление, усиливает гиперфосфорилирование тау [94, 95]. У мышей, моделирующих тау-патологию, активация микроглии предшествует формированию нейрофибриллярных клубков. К тому же иммуносупрессия с помощью FK506 у молодых мышей линии P301S ослабляет развитие тау-патологии и увеличивает среднюю продолжительность жизни модельных животных [96]. Таким образом, можно сделать вывод, что нейровоспалительная реакция связана с нарушениями в функционировании тау-белка. В то же время было показано, что введение липополисахарида не влияет на развитие церебрального амилоидоза у модельных мышей [94], а, по данным некоторых авторов [97—100], в используемых ими экспериментальных системах даже способствует снижению количества амилоидных отложений [97—100]. На крысиной модели таупатии, где причиной развития нейродегенеративного процесса служит укороченная форма тау-белка человека, была выявлена индукция воспалительного ответа, проявляющегося в повышении экспрессии «молекул иммунитета» (CD11a, b, CD18, CD4, CD45, CD48), морфологической активации клеток микроглии и инфильтрации лейкоцитов [101].

С другой стороны, медиаторы воспаления, такие как интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-6 (IL-6) и оксид азота, высвобождающиеся из астроцитов, могут усиливать фосфорилирование тау и формирование нейрофибриллярных клубков (NFTs) in vitro [102—104]. В ряде работ было показано, что избыточное фосфорилирование тау, вызванное высвобождением интерлейкинов, вероятно, опосредовано через сигнальные пути p38-MAPK и CDK5/p35. Кроме того, активация микроглии и воздействие микроглиального провоспалительного цитокина TNFα стимулирует образование активных форм кислорода, что в свою очередь индуцирует накопление склонного к агрегации тау в нейритах [105].

Было обнаружено, что рецептор к фракталкину (CX3CR1), принимающий участие в коммуникации между клетками микроглии и нейронами, играет ключевую роль в развитии когнитивных нарушений при БА. У трансгенных мышей с мутантным геном тау-белка человека и нокаутных по гену Cx3cr1, наблюдалось усиление тау-патологии, которое коррелировало с повышенным уровнем активности p38-MAPK. Эксперименты in vitro показывают, что активация микроглии повышает уровень активной p38-MAPK и усиливает гиперфосфорилирование тау в нейронах, и эти эффекты могут быть заблокированы антагонистами рецептора к IL-1 и специфическими ингибиторами p38-MAPK. Эти данные указывают на то, что CX3CR1 и IL-1/p38 MAPK пути могут служить новой терапевтической мишенью для разработки терапии таупатий [106]. Интересно, что недостаточность CX3CR1 способна ослаблять Aβ-патологию, препятствуя гибели нейронов кортикального слоя II в мозге 3xTg-мышей [107]. Исследования на моделях церебрального амилоидоза без тау-патологии показали, что блокировка сигнального пути CX3CL1-CX3CR1 (лиганд-рецептор) действительно снижает накопление Aβ, оказывая влияние на микроглиальный фагоцитоз внеклеточных Aβ-агрегатов [108, 109]. Таким образом, недостаточность CX3CR1 оказывает разнонаправленное действие на две основные патологические составляющие БА: формирование внеклеточных амилоидных отложений и образование внутриклеточных агрегатов тау-белка [106]. В данных работах не была проведена оценка функционального состояния животных, в то время как в работе S. Cho и соавт. [110] на модели hAPP-J20 было показано, что при удалении CX3CR1 вместе с уменьшением количества амилоидных отложений наблюдается нарушение когнитивных функций, что выявляется при анализе памяти в тестах «пассивное избегание» и «распознавание нового объекта».

Еще одним подтверждением гипотезы нейроиммуномодуляции являются эпидемиологические данные, показывающие, что у пациентов, хронически принимающих нестероидные противовоспалительные средства, снижен риск БА [111] и наблюдается значительно менее выраженная манифестация Б.А. Таким образом, ослабление воспалительного процесса в мозге способствует замедлению развития заболевания [112]. Однако проведенные клинические испытания основных нестероидных противовоспалительных средств не показали выраженного эффекта при лечении БА [89]. Генетические и эпидемиологические исследования показали, что повышенная выработка TNFα является фактором риска для БА. У пациентов с БА обнаруживается избыток TNFα в цереброспинальной жидкости, а положительный эффект ингибитора TNFα — препарата этанерцепта — указывает на обратимый характер TNFα-зависимого патофизиологического механизма БА и сходных заболеваний [113].

Несмотря на огромные усилия и финансовые затраты, направленные на поиск новых эффективных средств для лечения БА, за последнее десятилетие на рынок не было выведено ни одного нового препарата для лечения этого заболевания. К настоящему времени в клинической практике наиболее активно используются донепезил (арисепт), галантамин (реминил), ривастигмин (экселон) и мемантин (нооджерон). Три первых являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы (АХЭ).

Ингибиторы холинэстераз (ИХЭ) являются исторически первой и наиболее развитой группой препаратов, предложенных для лечения БА. В рамках классических представлений о роли АХЭ в нейромедиаторной передаче считается, что основной эффект ИХЭ связан с увеличением времени действия и концентрации нейромедиатора ацетилхолина (АХ) в межсипаптическом пространстве, за счет чего потенциируется активация холинергических рецепторов, сниженная при патологии типа Б.А. Эффективность действия ИХЭ зависит от целостности пресинаптических нейронов и, очевидно, будет снижаться по мере развития более глубоких стадий заболевания, когда общее количество терминалей холинергических нейронов резко уменьшается.

Препараты первого поколения ИХЭ (физостигмин и такрин) неселективно ингибировали АХЭ по отношению к другому ферменту этой группы — бутирилхолинэстеразе (БуХЭ) и проявляли низкую органоспецифичность. В настоящее время они практически не применяются за исключением препарата ипидакрин (нейромидин, амиридин), гепатотоксичность и седативные свойства которого выражены слабее, чем у такрина, что делает его более перспективным в плане хронического применения [114].

В одном из подходов к улучшению переносимости препаратов класса ИХЭ было использовано увеличение селективности ингибирования АХЭ, что должно было понижать периферическую токсичность этих соединений. Этот принцип был реализован при разработке препаратов ИХЭ второго поколения, таких как арисепт и галантамин, проявляющих выраженную селективность по отношению к АХЭ. Другой воплощенный фирмой «Novartis» на препарате ривастигмин подход заключался в создании веществ с выраженной регионселективностью, обеспечивающей селективное ингибирование АХЭ мозга по сравнению с периферическими формами холинэстераз. Все эти препараты переносятся существенно лучше, чем такрин, и проявляют определенную эффективность на ранних и умеренных стадиях БА. В последние годы было показано, что, помимо антихолинергического действия, эти препараты влияют на белок АРР и таким образом могут быть перспективными в плане замедления развития нейродегенеративных процессов при БА [115]. Однако ИХЭ часто могут приводить к увеличению уровня фосфорилированного тау-белка [116], что потенциально снижает их терапевтическую привлекательность.

Последнее лекарство, которое было выведено на рынок для лечения умеренных и тяжелых форм БА в 2003 г., — препарат мемантин является неконкурентным низкоаффинным блокатором внутриканального сайта NMDA-подтипа глутаматных рецепторов. Первоначально считалось, что его когнитивно-стимулирующие свойства обеспечиваются за счет улучшения соотношения сигнал/шум при глутаматергической передаче нервного импульса благодаря оптимальной потенциалзависимой блокаде внутриканального сайта NMDA-рецепторов мозга [117]. Результаты исследований последних лет позволили предположить, что терапевтический эффект мемантина связан со способностью блокировать токсическое действие Аβ-пептида, реализующееся с участием NMDA-рецепторов мозга [118].

В последние годы стратегия поиска препаратов для лечения БА существенно изменилась. Анализ современных подходов к поиску и созданию новых эффективных средств для лечения БА позволяет выделить следующие основные тенденции.

1. Разработка препаратов, действующих на основные стадии патогенеза заболевания («болезньмодифицирующие лекарства»). Такие препараты способны замедлять развитие структурных и функциональных нарушений в ЦНС и давать устойчивое улучшение когнитивных функций (в случае БА), которое сохраняется даже после отмены препарата [119]. В случае БА основные направления поиска таких препаратов нацелены на снижение образования и стимулирование удаления основных патоморфологических структурных образований — амилоидных пептидов и нейрофибриллярных клубков. В качестве молекулярных мишеней наибольшее внимание привлекают ферменты формирования и деградации Аβ-пептида (β-, γ- и α-секретазы), а также ферменты, участвующие в каскаде фосфорилирования тау-белка (Cdk-5). Отдельное внимание привлекает возможность фармакологической коррекции белков системы АроЕ как способа удаления патогенных олигомеров Аβ.

2. Мультифакторная природа многих нейродегенеративных заболеваний, в том числе БА, обусловливает интерес к поиску препаратов, действующих одновременно на несколько молекулярных мишеней, участвующих в патогенезе заболевания («мультитаргетные препараты») [120]. В качестве таких подходов можно отметить совмещение в одной структуре ингибиторных свойств холинэстеразы и моноаминоксидазы, антиоксидантных и металлохелатирующих свойств, способности выступать лигандами одновременно нескольких рецепторов, введение дополнительных NO-генерирующих фрагментов в базовую структуру лиганда. Примерами таких мультитаргетных агентов являются препарат лагостиджил [121] и отечественный препарат димебон [122].

3. Поиск и изучение новых молекулярных мишеней и путей, участвующих в патогенезе заболевания. Так, в последние годы было предложено несколько перспективных подходов к фармакологической коррекции БА, в частности стабилизация функций митохондрий (митопротекторы), блокада патологической агрегации белков при НДЗ (препараты, препятствующие развитию протеинопатии), активация эндогенных механизмов защиты клеток путем стимулирования аутофагии и нейрогенеза. Предложено несколько перспективных групп соединений, реализующих эти механи