Прогнозирование результата лечения — одна из актуальных проблем современной клинической психиатрии. В настоящее время разрабатываются различные подходы к ее решению, например такие, как анализ биологических и генетических маркеров. Однако для использования в повседневной клинической практике соответствующие методы пока недоступны. Поэтому более часто пациентами и врачами используется оценка тяжести состояния больного на основе применения валидизированных шкал и опросников, а также клинического опыта специалиста, способного оценивать соответствующие проявления заболевания [1, 2]. При этом психиатр стоит перед необходимостью учитывать самоописания больным его состояния и дифференцировать облигатные, базисные симптомы болезни (нарушение настроения при депрессии) и факультативные (нарушения внимания, когнитивной продуктивности и др.) [3]. Это позволяет выделять ведущий психопатологический синдром как ориентир для выработки стратегии лечения. Если роль идет о депрессии, то результатом обследования больного является выбор антидепрессанта. Но в этой ситуации особенно большое значение приобретает оценка тяжести депрессии. В то же время данных о соответствии и клинической значимости объективного (врач, психометрия) и субъективного (находящийся в состоянии депрессии пациент) определения тяжести состояния недостаточно.

Целью российского мультицентрового исследования «ЭМОЦИЯ» являлось сравнение оценки клиницистом и пациентом тяжести симптомов депрессии с учетом терапии.

В качестве антидепрессанта был выбран агомелатин (вальдоксан) — агонист мелатонинергических (MT₁ и MT₂) рецепторов и антагонист серотонинергических (5HT_2C) рецепторов, синергическое действие на которые в областях мозга, связанных с развитием депрессии, приводит к опосредованному повышению нор-адренергической и дофаминергической трансмиссии, усилению нейрогенеза, повышению уровня BDNF и уменьшению спровоцированного стрессом высвобождения глутамата [4—11]. В клинических испытаниях [12—44] агомелатин зарекомендовал себя как эффективный препарат при моно- и комбинированной терапии при аффективных расстройствах различной этиологии и степени тяжести.

В исследование были включены пациенты, удовлетворяющие следующим критериям: мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет; наличие верифицированного диагноза по МКБ-10: единичный депрессивный эпизод средней (F32.1) или тяжелой (F32.2) степени без психотических симптомов; рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод средней (F33.1) или тяжелой (F33.2) степени без психотических симптомов; биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод легкой или умеренной степени тяжести (F31.3); смешанное тревожное и депрессивное расстройство (F41.2); наличие информированного согласия больного на участие в исследовании; отсутствие психотерапии на момент обследования.

Критерием исключения были пациенты, страдающиеалкоголизмом или наркоманией; с установленной ранее индивидуальной непереносимостью агомелатина или неудовлетворительным эффектом вальдоксана при применении в адекватной дозе (не менее 25 мг/сут) и адекватной длительности (не менее 4 нед) в анамнезе; с тяжелыми соматическими (включая онкологические, гепатологические или неврологические) заболеваниями в стадии декомпенсации; принимающие препараты — ингибиторы цитохрома CYP1A2 (ципрофлоксацин, флувоксамин); беременные или кормящие грудью; с лактазной недостаточностью, галактоземией, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

В исследование были включены 107 пациентов из 11 научно-клинических центров в 8 регионах России. Первый пациент был отобран в ноябре 2014 г., последний — в июне 2015 г. 103 (96,26%) пациента полностью прошли 6-недельный курс терапии вальдокланом; 4 (3,74%) пациента преждевременно выбыли из исследования по разным причинам.

Социодемографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Данные свидетельствуют о достаточно высокой адаптации пациентов разного возраста (средний — 44,5,4±13 лет). Большинство из них работали, проживали с постоянным партнером и не имели инвалидности ни по соматическому, ни по психическому заболеванию.

Распределение больных по диагнозам приведено в табл. 2. Средняя длительность аффективных расстройств в выборке до момента включения в исследования достигала 9,2±9,1 года, средняя длительность текущего депрессивного эпизода — 3,8±3,1 мес. Количество предшествующих депрессивных эпизодов составиляло: ни одного — 30 (28%), два — 22 (20,6%), более 2 — 55 (51,4%).

В связи с депрессивным состоянием 36,5% пациентов в период, предшествующий началу исследования, получали терапию одним или несколькими психотропными средствами: антидепрессантами лечились 22% больных, нормотимиками — 13%, антипсихотиками — 12%, анксиолитиками — 9%. Эти данные отражены в табл. 3.

Вальдоксан назначали пациентам в течение 6 нед 1 раз в сутки вечером перед сном. Стартовая доза препарата для всех пациентов составляла 25 мг/сут. При отсутствии удовлетворительного эффекта после завершения 2-недельной терапии в соответствии с оценкой исследователя предусматривалось повышение дозы до 50 мг/сут, начиная с 15-го дня терапии.

В ходе проведения исследования предусматривались 6 визитов пациента к врачу: В1 — визит на момент включения и начала терапии, В2, В3, В4, В5 — контрольные визиты соответственно через 1, 2, 3 и 4 нед после начала терапии и В6 — заключительный визит через 6 нед после начала терапии.

Для оценки состояния пациентов использовались: 17- и 21-пунктовые шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D), общего клинического впечатления (тяжесть и динамика состояния — CGI-S и CGI-I (оценка врача), PGI-S и PGI-I (оценка пациента), визуальная аналоговая шкала (ВАШ) для оценки уровня благополучия, работоспособности, сна и полноценности эмоций; оценки удовольствия Снейта—Гамильтона (SHAPS).

Безопасность терапии оценивалась по наличию жалоб пациентов и соматическим показателям (биохимический анализ крови, уровень АД, ЧСС, масса тела и др.).

Полученные результаты подвергались статистической обработке с помощью специализированной компьютерной программы Statistica 13.0

Исходная оценка тяжестидепрессивного и общего состояния, проводимая врачом, показала наличие расхождений при использовании таких шкал, как HAM-D и CGI-S и PGI. В частности, у 51 (47,7%) пациента по HAM-D сумма баллов соответствовала оценке депрессии как крайне тяжелая (>23 баллов), в то время как общее состояние по CGI-S оценивалось как крайне тяжелое только у 1 (0,9%) больного. Умеренная депрессия (14—18 баллов) была диагностирована по HAM-D у 24 (22,4%) пациентов, а общее состояние средней степени тяжести — у 42 (39,4%). Наконец, легкая депрессия (8—13 баллов) верифицировалась по HAM-D у 15 (14%) больных, а легкая степень тяжести общего состояния — у 1 (0,9%). Средний балл по HAM-D на момент включения составлял 22,1±8,0. Выраженность ангедонии по SHAPS достигала 45,4±7,0 балла.

Противоречивой оказалась и оценка общего самочувствия врачом по шкале CGI и пациентом — по PGI.

Сходное впечатление формировалось у врача и пациента только при оценке «значительно выраженной» и «пограничной» форм аффективного расстройства. В остальных случаях мнения специалиста и больного расходились: мнение врачей характеризовалось большей полярностью (большая частота оценок состояния, с одной стороны, как «тяжелого», «крайне тяжелого», с другой — «легкого»), а пациенты были склонны к более «умеренным» оценкам самочувствия. Последнее, вероятно, связано с тем, что проявления депрессии не всегда правильно оценивались пациентом.

Тем не менее, суммируя оценки исследователей и пациентов, можно отметить, что в выборке были представлены больные с различными по тяжести депрессиями с преобладанием крайне тяжелых, тяжелых и умеренных.

В процессе терапии 38,8% пациентов постоянно получали агомелатин (вальдоксан) в дозе 25 мг, а остальные 61,2% периодически принимали удвоенную дозу — 50 мг (рис. 1). Ряду пациентов большая доза антидепрессанта была назначена с начала терапии, у других перевод на двойную дозу происходил как до, так и после 2 нед лечения. Кроме того, части завершивших исследование пациентов со временем проводилось уменьшение дозы с 50 до 25 мг/сут.

Согласно результатам обследования пациентов по 17-пунктовой шкале HAM-D^​1​᠎ после 6 нед терапии вальдоксаном сумма статистически значимо снизилась с 22,5±7,7 балла до 5,4±5,5 балла (р<0,001). Рассматриваемая сумма статистически значимо снижалась на каждом следующем визите по сравнению с предыдущим (рис. 2) вне зависимости от исходной тяжести депрессии (р<0,001). При этом достоверное (р<0,001) снижение показателей отмечалось по всем пунктам этой шкалы без исключения.

К периоду окончания исследования доля пациентов-респондеров составила 84,5%, в ремиссии находились 73,8% пациентов. Соответствующие данные по отдельным визитам приведены на рис. 3.

После 6 нед терапии при исследовании выраженности ангедонии по шкале Снейта—Гамильтона — одного из главных симптомов депрессии по МКБ-10 — было установлено, что сумма баллов статистически достоверно (р<0,001) уменьшается с 45,4±9,0 до 24,5±6,8 балла. Таким образом, выраженность ангедонии статистически достоверно (р<0,001) уменьшалась при очередном визите по сравнению с предыдущим начиная с первой недели терапии (рис. 4).

Аналогично, положительно оценивали по ВАШ динамику своего состояния и пациенты. «Уровень благополучия», «работоспособность». «полноценность эмоций» и «качество сна», ранжируемые по данной шкале, в ходе терапии статистически значимо возрастали с большой степенью достоверности (рис. 5).

Заметно изменилась в ходе терапии и оценка врачами тяжести заболевания. Согласно результатам по шкале CGI-S (рис. 6) было отмечено статистически значимое увеличение в процессе терапии числа пациентов с оценкой «не болен» или «пограничное расстройство» (см. рис. 6). При этом доля пациентов с «тяжелым» или «крайне тяжелым» состоянием снизилась с 19,6 до 4,9% (р<0,001), а процент пациентов с «значительным», «тяжелым» или «крайне тяжелым» состоянием — с 56,1 до 9,7% (р<0,001).

Сходная динамика состояния пациентов отмечалась и по шкале PGI-S (рис. 7). Число пациентов, считающих свое заболевание «тяжелым» или «крайне тяжелым», снизилось с 30,8 до 4,85% (р<0,001), а считающих свое заболевание «значительным», «тяжелым» или «крайне тяжелым» — с 68,2 до 9,7% (р<0,001).

Следует отметить, что на фоне терапии агомелатином (вальдоксан) по мере уменьшения тяжести и улучшения самочувствия больных оценка их состояния пациентом и врачом становится все более сходной (рис. 8).

Дополнительным свидетельством эффективности агомелатина (вальдоксан) при депрессиях разной степени тяжести являлась отмена сопутствующей психофармакотерапии. Лишь 12 из 39 пациентов, получавших предшествующую терапию, продолжали прием иных психотропных средств на момент последнего визита. Чаще всего врачами назначалась (особенно при последнем визите исследования) или продолжалась ранее начатая терапия нормотимиками [1, 45].

Переносимость психофармакотерапии была хорошей. У 1 пациента имела место инверсия аффекта; этому пациенту агомелатин был отменен. Выбывание из исследования еще 3 пациентов к влиянию терапии отношения не имело: 2 пациента после выписки из стационаров утратили связь с врачом, 1 — прекратил прием препарата по «экономическим» обстоятельствам.

Нежелательные явления в ходе терапии также были отмечены у 4 (3,74%) пациентов: у 2 (1,87%) больных врачи отметили сонливость на 1-й неделе терапии, у 1 (0,93%) — тошноту на 1-й неделе терапии, не потребовавшие изменения терапии. У 1 (0,93%) — инверсия аффекта.

Динамика основных соматических показателей больных в процессе терапии представлена в табл. 4. В ходе терапии не было выявлено статистически значимых изменений массы тела пациентов. Средние значения систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), частота сердечных сокращений (ЧСС) после 6 нед терапии было статистически значимо меньше, чем до начала терапии. Последнее может объясняться нормализацией психического состояния больных, сопровождающейся уменьшением соматопсихической лабильности, в том числе частоты и выраженности обострений симптомов соматических заболеваний [46—48]. АЛТ, не превышая верхних границ референтной нормы, статистически увеличивалась, в отличие от остальных основных оценивавшихся биохимических показателей крови. АСТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин менялись статистически недостоверно. Увеличение АЛТ могло быть обусловлено как влиянием любого из принимаемых пациентами препаратов комбинированной терапии, так и условиями проведения анализов в российских лабораториях, где зачастую используют разные методики, результаты приводятся в разных единицах измерения, а разброс границ нормы очень велик: минимальные значения параметров отличаются от максимальных часто в 10—100 раз (об этом, в частности, свидетельствуют большие значения стандартных отклонений).

Результаты выполненого исследования «ЭМОЦИЯ» свидетельствуют о возможности достоверных расхождений между психиатрами и пациентами при оценке тяжести исходного состояния больных депрессией. Сходное мнение у врачей и пациентов отмечено только при оценке «значительно выраженной» и «пограничной» формы аффективного расстройства. В остальных случаях мнения специалиста и больного расходятся: оценка врачей характеризуется крайностью оценок (большая частота оценок состояния как тяжелого, крайне тяжелого и легкого), а пациентов — склонностью к большей умеренности интерпретации проявлений депрессии. Кроме того, исходная врачебная оценка тяжести депрессивного и общего состояния больного может быть разной и противоречивой при использовании разных шкал (например, HAM-D и CGI-S). Не исключено, что баллы, выставленные пациентам по отдельным пунктам шкалы Гамильтона, могут быть несколько завышенными.

По мере уменьшения тяжести и улучшения самочувствия больного оценки состояния пациентом и врачом все более сближаются.

Вне зависимости от исходной тяжести депрессии в реальной клинической практике в виде моно- или комбинированной терапии может быть назначен агомелатин (вальдоксан). Результаты лечения свидетельствуют не только о его хорошей переносимости и эффективности в отношении всех симптомов депрессии (включая ангедонию, гипотимию и астению), но и о независимости терапевтического эффекта данного препарата от исходной тяжести аффективного расстройства. Большинству пациентов требуется назначение максимальной дозы препарата (50 мг). Эффект агомелатина (вальдоксан) регистрируется с 1-й недели лечения и в полной мере проявляется к 4−6-й неделе. Выраженность симптомов депрессии статистически достоверно уменьшается на каждом следующем визите по сравнению с предыдущим начиная уже с 1-й недели лечения.

Конфликт интересов отсутствует.