В 2015 г. впервые в истории Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) приняла резолюцию по эпилепсии. Россия явилась ко-спонсором этой резолюции [1]. В одном из ее пунктов отмечается, что большинство людей, страдающих эпилепсией, могут быть избавлены от приступов, если их надлежащим образом лечить с помощью доступных противоэпилептических препаратов (ПЭП). Для достижения этой цели необходимо поддерживать разработку и реализацию стратегии лечения эпилепсии [2].

Лечение эпилепсии направлено на достижение ремиссии, что, по мнению экспертов Международной противоэпилептической лиги (ILAE), определяется как отсутствие приступов в течение последних 12 мес или в период, 5-кратно превышающий средний межприступный интервал за последний год (в зависимости от того, какой период длиннее). Предикторами длительной ремиссии являются отсутствие отставания в развитии, отсутствие эпилептического статуса, первичные генерализованные эпилепсии, длительность лечения. Период отсутствия ремиссии имеет большое значение, так же как и количество ПЭП, которые оказались неэффективными [3].

В последней классификации в определении эпилепсии введено понятие «разрешение» эпилепсии, т. е. отсутствие этого заболевания вообще. Критерии разрешившейся эпилепсии: свобода от приступов в течение 10 лет, в том числе в отсутствие приема ПЭП в течение 5 лет [4].

Если раньше говорилось о том, что цель лечения эпилепсии — это полная ремиссия, то сейчас можно сказать о том, что конечной целью лечения является разрешение эпилепсии. Хотя, разумеется, на сегодняшний день далеко не все препараты даже в теории оказывают противоэпилептогенное, а не противоприступное действие. Тем не менее не всегда удается достигнуть таких результатов терапии. В ряде случае приходится констатировать неэффективность лечения, когда любые комбинации ПЭП, включая новые, в дозировках, обеспечивающих максимальную терапевтическую концентрацию в плазме, не оказывают должного действия [5]. Учитывая тот факт, что наиболее важным фактором, влияющим на качество жизни людей с эпилепсией, является частота приступов [6], поиск эффективных терапевтических схем и новых подходов к лечению имеет особую актуальность.

Предпринятый в свое время одним из авторов статьи анализ [7] выявил определенную закономерность: с увеличением числа ПЭП возрастает и псевдорезистентность, одной из важных причин которой является некорректный выбор препаратов. Было время, когда число ПЭП, находившихся в распоряжении врача, не достигало и десятка, а на сегодняшний день их насчитывается вдвое больше. Можно полагать, что трудности адекватного выбора ПЭП для терапии больных эпилепсией серьезно возросли, и помочь может обоснованный алгоритм диагностики. Первым шагом является определение базовых форм эпилепсий и эпилептических синдромов: идиопатические (ИЭ), симптоматические (СЭ) и криптогенные (КЭ). Генерализованные И.Э., в особенности с варьирующим фенотипом, как правило, дают высокий результат — не менее 75% при адекватной терапии, а парциальные (фокальные) их формы могут требовать только соблюдения соответствующего режима. Однако на эти же формы оказывают негативное влияние препараты первого выбора терапии СЭ, и основная часть неудач лечения ИЭ является ятрогенной, т. е. связана с неправильным выбором ПЭП. В свою очередь СЭ — источник фармакорезистентных (ФР) форм эпилепсии и поэтому предложенные за последнее десятилетие ПЭП — это, как правило, средства аддитивного действия при симптоматической парциальной (фокальной) эпилепсии. Именно в таких случаях актуальной является проблема поиска наиболее рациональных сочетаний ПЭП. Тем не менее очевидно, что следующим шагом является выбор ПЭП, отвечающих требованию широты действия, поскольку ФР эпилепсии как правило характеризуются сочетанием двух и более типов приступов. Третьим шагом является индивидуализация терапии в зависимости от возраста, пола и коморбидных состояний. Хотя, если диагностируется эпилептический синдром в рамках эпилептической энцефалопатии, выбор ПЭП проводится по алгоритму терапии соответствующего синдрома.

Говоря о рациональной комбинированной терапии, невозможно не сказать о таком важном аспекте, как лекарственные взаимодействия. Речь идет о двух и более противосудорожных препаратах и, в случае наличия у пациента с эпилепсией сопутствующих заболеваний, использовании лекарственных средств других классов. Лекарственные взаимодействия могут приводить к изменению влияния препаратов: выраженности и характера основного эффекта, его продолжительности, а также усилению или ослаблению побочных проявлений.

Лекарственные взаимодействия разделяют на фармакологические и фармацевтические. Фармакологические могут быть основаны на изменении фармакокинетики или фармакодинамики лекарственных средств, а также на их химических и физико-химических взаимодействиях в средах организма. Наиболее важными считаются фармакокинетические взаимодействия, так как они являются проявлением изменения метаболизма препаратов. Фармакокинетический тип взаимодействия может происходить и сочетаться на разных этапах: всасывания, биотрансформации, транспорта, депонирования, выведения. Поэтому одномоментно учесть все перечисленные взаимодействия не всегда оказывается возможным. Как правило, метаболизм лекарственных препаратов происходит в печени ферментами системы цитохрома CYP-450. Однако, на сегодняшний момент верифицированы также ферменты взаимодействия с глюкуроновой кислотой — ферменты глюкуронизации и ферменты гидроксигенизации на этапе выделения почками. Среди противосудорожных средств есть препараты, которые индуцируют или ингибируют ферменты печени. В некоторых случаях ПЭП могут быть индукторами или ингибиторами даже тогда, когда сами не метаболизируются именно этими ферментами. Это отражается на изменении концентрации как ПЭП, так и других лекарственных средств в плазме крови, что клинически проявляется снижением или усилением эффектов препаратов и/или большей выраженностью нежелательных явлений.

Фармакодинамический тип взаимодействия является результатом прямого или косвенного влияния веществ на уровне рецепторов, клеток, ферментов, органов или физиологических систем, что приводит к изменению процесса генерации и реализации фармакологического эффекта одного препарата другим. Если взаимодействие усиливает конечный эффект — это синергизм действия. Он может проявляться простым суммированием действия (аддитивный эффект) и превышением общего эффекта (иногда значительным) суммы действия обоих веществ (потенцирование эффектов).

Синергизм может быть прямым, если оба соединения действуют на один субстрат, или косвенным — при различной локализации их действия. Если одно вещество уменьшает эффект другого — это антагонизм действия, который также может быть прямым и косвенным. Для более глубокого понимания действия лекарственного препарата помимо типов взаимодействия необходимо знать и определенные параметры, характеризующие кинетику препарата, а значит и предсказуемость его действия (табл. 1).

На сегодняшний день в России представлен очень большой выбор новых ПЭП: эсликарбазепин, габапентип, лакосамид, ламотриджин, леветирацетам, оксакарбазепин, перампанел, прегабалин, ретигабин, руфинамид, топирамат, зонисамид, а также ПЭП 1-го поколения: карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, вальпроевая кислота. Новые препараты отличаются тем, что они добавлялись к ПЭП вначале как средства вспомогательной терапии и лишь затем могли быть лицензированы как средства для монотерапии. Поэтому эти препараты априори должны иметь меньшее количество лекарственных взаимодействий. По данным метаанализа, на период апреля 2013 г. единственным препаратом, который не изменял концентрацию других ПЭП при добавлении к ним был леветирацетам, но несмотря на отсутствие метаболических, и у него отмечены фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия [8]. У клобазама, лакосамида, прегабалина и зонисамида также были выявлены нечастые взаимодействия с ПЭП. Наибольшее число лекарственных взаимодействий, приводящих к клинически значимым изменениям концентрации других ПЭП в плазме крови, отмечено у карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, примидона. Для вальпроатов значимым является взаимодействие с ламотриджином. При добавлении препаратов вальпроевой кислоты к ламотриджину концентрация последнего увеличивается, что может привести к развитию токсических эффектов. Это объясняется тем, что препараты вальпроевой кислоты относятся к ингибиторам печеночных ферментов. В отличие от этого карбамазепин, являясь ферментиндуцирующим препаратом, приводит к снижению концентрации ламотриджина в плазме крови, что также требует коррекции дозы и/или изменению режима дозирования. Полная информация по взаимодействию ПЭП представлена в табл. 2.

Не менее важным является аспект лекарственного взаимодействия ПЭП с другими классами препаратов. Особенно значимо это для пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями. Показано, что наибольшее число взаимодействий имели ламотриджин, окскарбазепин и топирамат. Хотелось бы подчеркнуть, что совсем не было взаимодействий у лакосамида, прегабалина, вигабатрина и стирипентола [8].

Таким образом, практическому врачу важно учитывать все возможные лекарственные взаимодействия между разными ПЭП, а также между ПЭП и другими препаратами, вовремя корректировать терапию, чтобы не ускользала достигнутая эффективность и не происходило увеличения побочных эффектов.

В течение двух последних десятилетий «золотым стандартом» лечения больных эпилепсией была монотерапия, позволявшая достичь контроля приступов у 60% пациентов [9]. Преимуществами такой тактики является меньший риск развития нежелательных явлений (НЯ), токсичности и тератогенности у женщин, отсутствие фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий, связанных с лечением. Монотерапия, по сравнению с политерапией, позволяет избежать использования сложных режимов дозирования, добиться более высокой комплаентности пациентов, снизить стоимость лечения [10, 11]. Зачастую невозможно точно предугадать, ПЭП с каким именно механизмом действия будет эффективен у данного пациента с фокальной эпилепсией. Из этого следует, что в случае неэффективности первого ПЭП может оказаться эффективным назначение нового препарата с другим механизмом действия. До сих пор не разработано конкретных рекомендаций, сколько раз врач должен менять один препарат на другой и как своевременно перейти к комбинированному применению двух ПЭП, которые в современной эпилептологии составляют новое понятие «альтернативная дуотерапия» или «ранняя политерапия». Что лучше: заменить один ПЭП на другой и остаться в режиме монотерапии или перейти на раннюю политерапию? Отвечая на этот ключевой вопрос, В.А. Карлов рекомендует прежде всего тщательно проанализировать причины отсутствия эффекта от первого, адекватно выбранного ПЭП, и еще раз удостовериться в правильности поставленного диагноза [12]. Кроме того, следует исключить наличие псевдоприступов и псевдорезистентности, а также уточнить тип приступов и форму эпилепсии, правильность подобранного ПЭП, его дозы, исключить психогенные факторы, низкую комплаентность или ведение неправильного образа жизни, употребление алкоголя и наркотиков [13]. Прежде чем менять тактику терапии, важно убедиться, что стартовая монотерапия исчерпала свои возможности. Применяя один ПЭП, врач должен быть уверен, что достигнута максимальная переносимая доза этого препарата.

Международной лигой определены понятия «терапевтическая доза» и «рекомендуемая доза». Рекомендуемая доза квалифицирована как «диапазон концентраций лекарственных веществ, ниже которого маловероятен лечебный эффект, а превышение которого приводит к токсическим явлениям» [14]. Отмечено, что терапевтические концентрации могут варьировать при приеме у одного и того же пациента в связи с изменениями чувствительности рецепторов, фармакодинамическими взаимодействиями с сопутствующими препаратами, изменениями связи с белками плазмы вследствие заболевания или замены взаимодействующих препаратов. В отличие от рекомендуемой дозы, определяемой в пределах усредненных популяционных показателей, терапевтическая доза — это интервал концентрации лекарственных веществ, при котором наблюдается наиболее выраженный клинический эффект у данного конкретного больного. Терапевтическая доза позволяет максимально индивидуализировать лечение [15]. В некоторых случаях даже при значительном превышении терапевтического диапазона концентрации ПЭП может сохраняться хорошая переносимость с полным контролем приступов, особенно у пациентов с парциальной эпилепсией [16].

На практике в случае неудачи первой монотерапии врач, как правило, действует по двум сценариям. Первый — альтернативная монотерапия. Применяется в ситуациях, когда на стартовый ПЭП развивается идиосинкразия, или неприемлемые для больного побочные эффекты в период титрования, или парадоксальная реакция (учащение приступов или появление приступов новых типов), или полное отсутствие эффекта на средних терапевтических дозах [17]. Однако нужно иметь в виду, что наличие кожной сыпи при использовании первого ПЭП, часто связано с риском повторного высыпания при использовании альтернативной монотерапии [18]. Кроме того, в ряде исследований [19, 20] на примере ламотриджина было показано, что риск отмены ПЭП вследствие развития кожной сыпи был выше при использовании его в монотерапии, чем в режиме добавочной терапии. В таких случаях выходом может быть снижение темпов наращивания инициальных доз ПЭП, с соблюдением последующего режима титрования. Это позволит в 10 раз сократить число токсических побочных реакций [21]. Этот эффект достигается благодаря адаптации организма к ксенобиотикам за счет механизма «обученной толерантности» (англ.: learned tolerance). Второй вариант сценария, если стартовый ПЭП значимо помогает пациенту, удовлетворяет его по профилю переносимости, но при увеличении дозы появляются побочные эффекты — это очевидное основание не спешить с заменой ПЭП. В этой ситуации, как правило, больным с фокальной эпилепсией добавляется второй препарат с надеждой, что, достигнув ремиссии, можно будет отменить первый препарат и оставить монотерапию.

Такая возможность подтверждается данными ряда сравнительных исследований, оценивающих старые и новейшие ПЭП, в которых значительное число пациентов может быть с успехом переведено с поли- на монотерапию без ухудшения контроля приступов, а иногда — и с улучшением их контролируемости [22]. Вероятно, это можно объяснить тем, что использование одного ПЭП предполагает воздействие на несколько мишеней. И действительно, многие ПЭП имеют множественный (иногда не до конца изученный) механизм действия [23, 24]. Фармакодинамика большинства современных ПЭП связана с активностью транспортных белков класса Р-гликопротеинов (агнл.: multi-drug-transporters, MDT), осуществляющих контроль за проникновением различных веществ через гематоэнцефалический барьер и участвующих в выведении ПЭП из клеток-мишеней [25]. Первым ПЭП, который не представляет собой субстрат для MDT, стал леветирацетам [26]. Поскольку Р-гликопротеин считается основным белком-транспортером множественной лекарственной устойчивости, можно предположить, что эффективность леветирацетама в отношении фармакорезистентных форм эпилепсии обусловлена независимостью от взаимодействия с MDT.

Интересно, что проведенный в клинике нервных болезней ВМА им. С.М. Кирова анализ результатов лечения пациентов с фокальной эпилепсией показал, что только 10% больных возвращаются к монотерапии после назначения ранней политерапии, при этом ни у одного из этих пациентов не выявлялось клинико-диагностических факторов, ранее определенных в этом исследовании. Для выявления клиническо-диагностических критериев с целью обоснованного назначения ранней альтернативной политерапии был проведен анализ данных пациентов с эпилепсией, проходивших комплексное обследование и находившихся под динамическим наблюдением в течение 10 лет. Из пациентов с дебютом эпилепсии в подростковом и взрослом возрасте, были выделены две группы сравнения: пациенты, перешедшие на политерапию и пациенты, достигшие ремиссии на монотерапии ПЭП (с длительностью лечения не менее 2 лет). В поисках критериев выбора терапии наблюдались больные с СЭ с поражением наиболее эпилептогенных зон мозга по данным структурной нейровизуализации, которые достигли медикаментозной ремиссии при монотерапии. В то же время наблюдалось значительное число пациентов с КЭ, отсутствием патологии по данным МРТ и выраженными изменениями в корковых отделах по данным функциональной нейровизуализации и электроэнцефалографии, нуждавшихся в назначении политерапии. [27]. На основании проведенного многофакторного анализа у взрослых пациентов с эпилепсией не было выявлено абсолютных клинических и диагностических критериев для назначения ранней политерапии, и форм эпилепсии для начала терапии с назначения более одного ПЭП. Имеются факторы, при выявлении которых более 75% пациентов со временем переходят на политерапию, и их выявление может быть основанием в пользу назначения альтернативной дуотерапии. Это комбинация различных парциальных и вторично-генерализованных приступов у одного больного, частые парциальные приступы с начала заболевания, склонность к серийности, такие изменения на ЭЭГ, как фокальная активность и склонность к билатеральной синхронизации у одного и того же больного, наличие нескольких независимых очагов и полиморфизм эпилептиформных изменений. По данным структурной и функциональной нейровизуализации такими факторами являются признаки склероза гиппокампа, фокальные корковые дисплазии, выраженные очаговые/диффузные изменения метаболизма по данным функциональной нейровизуализации у пациентов с дебютом эпилепсии в подростковом и юношеском возрасте. Само наличие макроструктурных поражений головного мозга не является основанием для назначения политерапии, и таким пациентам можно подобрать эффективную монотерапию [27, 28].

В противоположность фокальным симптоматическим эпилепсиям, хотелось бы заметить, что при генерализованной ИЭ в случае неудачи первой монотерапии принято назначение альтернативной монотерапии [22, 29].