Адекватный и быстрый подбор антидепрессивной фармакотерапии остается одной из наиболее актуальных проблем клинической психиатрии. Выбор лекарственного препарата на практике до сих пор осуществляется методом проб и ошибок. Согласно рекомендациям по лечению униполярной депрессии [1], начинать терапию антидепрессантами следует с малых доз с постепенным повышением (титрование) до оптимальных терапевтических. Учитывая отсроченный старт развития тимолептического действия антидепрессантов, оценивать эффективность или неэффективность лекарственного препарата следует не ранее чем через 2 [2] или 4 [1—3] нед после начала терапии. Соответственно только после этого срока можно применять стратегии оптимизации антидепрессивной терапии: повышение дозы лекарственного препарата до максимальных, смена антидепрессанта, добавление другого антидепрессанта, аугментация действия антидепрессанта препаратом другой клинико-фармакологической группы, применение нефармакологических методов лечения [2]. Согласно стандарту Минздрава России [4], срок лечения депрессии без психотических симптомов (в том числе тяжелой) в стационарных условиях составляет 30 дней. В таком случае смена тактики лечения при неэффективности начальной антидепрессивной терапии проводится в амбулаторных условиях, что не рекомендуется для некоторых категорий больных с депрессией (тяжелая депрессия с суицидальными мыслями, биполярное течение, одиноко проживающие больные, поздний возраст) [1].

Период развития антидепрессивного ответа (редукция тяжести депрессии не менее чем на 50%) в период купирующей терапии оценивается в 6—12 нед, срок развития ремиссии — более 12 нед [5, 6]. Поскольку у 40—70% пациентов изначально выбранная терапевтическая тактика оказывается неэффективной [3, 7], дальнейший подбор терапии и срок достижения ремиссии могут растянуться на несколько месяцев, вплоть до 1 года [8, 9]. Отсюда следует высокий процент отказа от терапии. По данным M. Olfson и соавт. [10], 42,4% больных бросили терапию в первые 30 дней, и только 27,6% продолжили принимать антидепрессанты более 90 дней.

Оптимизировать подбор антидепрессивной терапии можно путем разработки четких диагностических и терапевтических алгоритмов с определением факторов, влияющих на прогноз лечения. Предиктор эффективности терапии как диагностический критерий должен обладать достаточной степенью специфичности для выбора терапевтической тактики, антидепрессанта, его дозы, длительности лечения. Исследования предикторов антидепрессивной терапии проводятся много лет, включая изучение клинических, социодемографических показателей, определение биологических маркеров, но до настоящего времени выделенные признаки, предположительно влияющие на антидепрессивный ответ, имеют характер скорее клинических ориентиров, но не четких прогностически значимых факторов. Поиск предикторов во многом затрудняется тем, что депрессивные расстройства представляют собой группу гетерогенных заболеваний от эндогенных (биологически-детерминированных) до реактивных [11]. Такие клинические характеристики, как тяжесть депрессии, ее соматические симптомы, наличие меланхолии, психотических симптомов, суицидальных мыслей, коморбидность с тревожными расстройствами, сопутствующие личностные аномалии, болезни зависимости, семейная история психических заболеваний, могут влиять на исход лечения [5, 6, 12, 13]. Однако в настоящее время эти результаты являются предварительными и не были проспективно подтверждены в рандомизированных двойных слепых клинических испытаниях. Нет убедительных доказательств преимущества применения того или иного класса антидепрессантов при наличии определенных клинических признаков.

Значительное количество [12, 14, 15] исследований посвящено поиску биологических факторов, прогнозирующих ответ на антидепрессивную терапию. С помощью нейровизуализационных методов (позитронно-эмиссионная и функциональная магнитно-резонансная томография) были выявлены структурно-функциональные изменения коры головного мозга — снижение плотности серого вещества в поясных извилинах, гиппокампе, сопряженные с меньшей вероятностью достижения ремиссии или риском рецидива [16, 17]. В ряде работ изучались морфофункциональные изменения головного мозга и было показано [18], что нормализация метаболизма в различных его отделах (повышение в стволе головного мозга и дорсальных отделах префронтальной, теменной и поясной коры и снижение в поясных извилинах, гиппокампе, островке и полосатом теле) может быть предиктором лучшего ответа на терапию. При нейрофизиологических исследованиях больных с депрессией была выявлена корреляция выраженности ЭЭГ-ритмов с антидепрессивным ответом, что предположительно также связано с метаболизмом префронтальной коры головного мозга [12]. Несмотря на полученные результаты, для внедрения упомянутых выше методов исследования в клиническую практику необходимы крупномасштабные исследования на гетерогенных выборках с достижением высокого уровня доказательности.

Фармакогенетические исследования в настоящее время остаются наиболее обещающими в поиске предикторов эффективности антидепрессивной терапии. Так, определение фенотипа метаболизма по генетическим изменениям изоферментов цитохрома Р450 CYP2D6 и CYP2С19 уже включено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в регламент исследований при назначении ряда антидепрессантов [19].

Ген белка-переносчика серотонина (SLC6A4) имеет несколько полиморфизмов, из которых наиболее изучен 5-HTTLPR, представленный различным набором повторяющихся участков нуклеотидной последовательности в промоторе гена: короткий аллель (S) содержит 14 копий, длинный (L) — 16. Предполагается, что S-аллель снижает транскрипционную активность гена SLC6A4 и экспрессию белка-переносчика серотонина, что сопровождается уменьшением обратного захвата медиатора. S-аллель ассоциируется с более медленным развитием антидепрессивного ответа и меньшим уровнем достижения ремиссии при лечении антидепрессантами класса «селективные ингибиторы обратного захвата серотонина» (СИОЗС). Однако имеются работы, не выявившие такой связи [20, 21]. D. Karlović и соавт. [22] проанализировали результаты 35 исследований и 3 метаанализов, которые были направлены на изучение влияния 5-HTTLPR на эффективность антидепрессантов. Был сделан вывод, что связь носительства L-аллеля у пациентов европеоидной расы с лучшим и более быстрым ответом на терапию СИОЗС была выявлена в большом числе исследований. Работы с отрицательными результатами включали этнически гетерогенную выборку, тогда как прогностическую значимость 5-HTTLPR имеет только для европеоидной расы. Для антидепрессантов других классов достоверной ассоциации с полиморфизмом 5-HTTLPR выявлено не было [21]. По мнению ряда исследователей [22, 23], фармакогенетическое тестирование 5-HTTLPR может позволить повысить эффективность лечения депрессии, сократить сроки подбора терапии и достижения ремиссии и снизить косвенные затраты на лечение за счет сокращения сроков нетрудоспособности.

Цель настоящей работы — определение на основе комплексного клинико-генетического исследования больных с депрессией связи генетических и клинических характеристик с эффективностью антидепрессивного лечения.

Проспективное исследование было проведено на базе Клиники психиатрии им. С.С. Корсакова (Университетская клиническая больница № 3) Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова. Исследование было одобрено локальным комитетом по этике этого университета.

В исследование включались больные с депрессивными расстройствами старше 18 лет, подписавшие информированное согласие. В исследование не включали больных с биполярным течением аффективной патологии, наличием бредовой или галлюцинаторной симптоматики, выраженными когнитивными расстройствами (деменция умеренной и тяжелой степени), с острой соматической и неврологической патологией.

Всего в исследование были включены 188 больных. Их основные клинико-демографические показатели представлены в табл. 1. Клиническое состояние больных оценивали с использованием клинико-психопатологического метода и психометрических шкал: шкалы оценки депрессии Монтгомери—Асберга (MADRS), шкалы оценки тревоги Гамильтона (HAM-A), шкалы общего клинического впечатления (CGI), госпитальной шкалы депрессии и тревоги (HADS) (табл. 2). Была изучена приверженность терапии с помощью шкалы комплаентности Мориски—Грин.

Все пациенты получали антидепрессанты в качестве единственного антидепрессивного препарата (монотерапия), при необходимости (для купирования тревоги, бессонницы) допускалось кратковременное назначение препаратов других клинико-фармакологических групп — нейролептиков в малых дозах, транквилизаторов, снотворных. При смене антидепрессанта в срок до 12 нед терапии, добавлении другого антидепрессанта пациента исключали из исследования. Больные, включенные в исследование, получали антидепрессанты класса СИОЗС или трициклические антидепрессанты (ТЦА) (табл. 3). Антидепрессивный ответ оценивали по числу респондеров (50% снижение суммарного балла MADRS после 12 нед терапии) и уровню достижения ремиссии (суммарный балл MADRS <12).

Генетические исследования были направлены на изучение полиморфизмов гена серотонинового транспортера 5-HTTLPR, STin2 и гена дофаминового транспортера 3’-VNTR.

На первом этапе работы проводили выделение из образцов цельной крови геномной ДНК с помощью набора реагентов ArrowBlood DNA 500 (на станции Nor Diag Arrow). Постановку полимеразной цепной реакции проводили на приборе VeritiDx 96-Well Thermal Cycler согласно протоколам производителя компонентов реакционной смеси (мастер-микс, праймеры) с учетом их корректировки для получения достоверных и последовательных результатов (в том числе с дальнейшим проведением горизонтального электрофореза для визуализации продуктов). Праймеры были подобраны с помощью программы Primer-BLAST (табл. 4). Детекцию продуктов реакции амплификации проводили на генетическом анализаторе Applied Biosystems 3500xl. Результаты анализировали с помощью специализированного программного обеспечения для фрагментного анализа GeneMapper 5.0. Распределение частот генотипов больных соответствовало равновесию Харди—Вайнберга (р=0,60) для европеоидной популяции [24, 25]. Таким образом, представленная выборка была репрезентативна по изучаемому параметру — частотам генотипов и аллелей (табл. 5).

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica 8.0. Параметры выборки оценивали стандартными методами описательной статистики для распределения, отличного от нормального [26]. Сравнительный анализ проводили с помощью методов непараметрической статистики. Для качественных переменных использовали критерий χ² с поправкой Йетса, критерий Фишера (для групп менее 5 человек) и метод максимального правдоподобия (для трех независимых групп). Влияние количественных переменных оценивали с помощью U-теста Манна—Уитни и теста Краскела—Уоллиса. Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя отношения шансов Odds Ratio (OR) с 95% доверительным интервалом. Анализ влияния нескольких независимых переменных на ответ на терапию проводили с использованием логистической регрессии.

После 12 нед терапии антидепрессантами 50% редукцию депрессивной симптоматики по шкале MADRS наблюдали у 124 (66,0%) больных. Ремиссии (снижение суммарного балла MADRS <12) достигли 90 (47,9%) больных.

Был проведен анализ влияния различных факторов на эффективность антидепрессивного лечения. В него были включены демографические и клинико-анамнестические показатели: пол, возраст, образование, трудовая занятость, семейный статус, наличие детей, бытовые условия проживания, наследственная отягощенность по соматической или психической патологии, сопутствующие соматические и отдельно неврологические заболевания, антропометрические показатели (индекс массы тела и конституция), генетические полиморфизмы 5-HTTLPR, STin2, 3’-VNTR; преморбидный фон (особенности личности в преморбиде, органическая патология, невротические эпизоды, частота и характер психотравмирующих ситуаций до начала заболевания), наличие психогенной провокации дебюта заболевания или настоящего обострения, возраст начала заболевания, длительность заболевания, тип течения заболевания, число депрессий в анамнезе, средняя длительность обострений, средняя длительность и полнота ремиссий и отдельно последней ремиссии, длительность текущего обострения (до начала терапии), наличие поддерживающей терапии перед дебютом настоящего обострения, психопатологическая структура настоящего депрессивного эпизода (тяжесть и ведущий депрессивный симптом), особенности настоящей антидепрессивной терапии (класс АДП, комплексная терапия с использованием препаратов других клинико-фармакологических групп (транквилизаторы, нейролептики)), выраженность когнитивных расстройств (по шкале MMSE), приверженность терапии.

Учитывая широкий спектр изучаемых депрессивных расстройств, полиморфность депрессивной симптоматики, вариативность анамнестических показателей, клинические наблюдения были сгруппированы по нозологической принадлежности с выделением трех групп депрессивных расстройств: психогенные депрессии (их происхождение соответствовало критериям Ясперса для психогенных расстройств [27]) — 59 (31,4%) больных; эндогенные депрессии, протекающие в рамках рекуррентного аффективного расстройства или первого депрессивного эпизода, с характерными признаками (аутохтонность, суточные колебания настроения, выраженность симптомов витальной тоски, анергии, ангедонии [28, 29] — 118 (62,8%) больных; органические депрессии — учитывали расстройства с установленным фактом влияния органической патологии на развитие депрессии и соответствующие критериям МКБ-10 для рубрики F06 — 11 (5,8%) больных [30]. Малое количество больных в этой группе объясняется невключением в исследование умеренной и тяжелой деменции как симптоматики значительно более высокого психопатологического регистра. Характеристика больных представлена в табл. 6.

Эффективность антидепрессивной терапии в группах с психогенными, эндогенными и органическими депрессиями по числу респондеров после 12 нед лечения составила 71,2, 62,7 и 63,6% соответственно. При оценке уровня достижения ремиссии доля больных в группах составила 52,5, 46,6 и 45,5% соответственно (рис. 1). Сравнение ответа на терапию в различных группах по уровню респондеров или достигших ремиссии больных не выявило статистически значимых отличий.

При анализе влияния клинико-анамнестических показателей на эффективность терапии были определены следующие прогностические факторы для группы психогенных депрессий: положительные предикторы — более молодой возраст в период проведения исследования, более молодой возраст в период начала заболевания, более высокая приверженность терапии, применение ТЦА; отрицательные предикторы — наличие сенесто-ипохондрической и дисфорической симптоматики, более высокий уровень тревоги, отягощенность соматическими заболеваниями (табл. 7). Логистический регрессионный анализ позволил выделить наиболее значимый фактор, влияющий на уровень респондеров при терапии психогенных депрессий, — класс применяемого антидепрессанта (ОШ=6,2 [1,2; 31,6], р<0,001). Сравнение ответа на терапию в группах с использованием антидепрессантов различного механизма действия показывает более высокую эффективность лечения при применении ТЦА по сравнению с СИОЗС — по числу респондеров и уровню достижения ремиссии (рис. 2).

С целью определения факторов, которые могут влиять на результат сравнения эффективности двух различных классов антидепрессантов при терапии психогенных депрессий был проведен анализ клинико-анамнестических показателей. Статистически значимых отличий при сопоставлении характеристик обеих групп выявлено не было. При оценке характеристик каждой группы было выделено статистически значимое влияние на эффективность лечения препаратами класса СИОЗС генетического полиморфизма 5-HTTLPR — наличие S-аллеля ассоциировалось с меньшим числом респондеров (ОШ=6,2 [1,4; 28,4], р=0,01) (рис. 3). Для группы больных с психогенной депрессией, получавших ТЦА, такой связи получено не было.

Факторы, влияющие на прогноз эффективности терапии эндогенных депрессий, представлены в табл. 8. Признаки, повышающие вероятность ответа на терапию: полнота последней ремиссии, психогенное провоцирование текущего обострения, тревожно-тоскливые формы депрессии, меньшая длительность заболевания, приверженность терапии. Неблагоприятным прогностическим признаком при лечении эндогенных депрессий являлся сенесто-ипохондрический синдром. Более раннее начало заболевания также отрицательно влияло на эффективность терапии, но этот результат не был статистически значимым (p=0,08).

Эффективность применения антидепрессантов класса СИОЗС или ТЦА при лечении эндогенных депрессий значимо не отличалась (рис. 4), но депрессии в группе больных, получавших ТЦА, были тяжелее (критерий Манна—Уитни, U=293,0, p=0,02) (рис. 5). По другим характеристикам больные с эндогенными депрессиями, получавшие лечение ТЦА или СИОЗС, статистически значимо не отличались.

Факторы, влияющие на эффективность лечения эндогенных депрессий тем или иным классом антидепрессантов, были различными. Так, для СИОЗС наиболее значимым параметром был генетический полиморфизм 5-HTTLPR — носительство S-аллеля приводило к достоверно худшему ответу (ОШ=14,4 [3,6; 58,0], р=0,01) (рис. 6). На эффективность ТЦА статистически значимо влияли тяжесть депрессии до начала терапии (суммарный балл MADRS) (критерий Манна—Уитни, U=337,5, p=0,01) и возраст дебюта заболевания (критерий Манна—Уитни, U=345,0, p=0,02).

Депрессии, развившиеся на фоне органической патологии головного мозга, в нашем исследовании были представлены в малом числе, и статистически значимых факторов, влияющих на эффективность их лечения, определить не удалось.

Учитывая отрицательное влияние носительства короткого аллеля по полиморфизму 5-HTTLPR, было проведено сравнение эффективности применения различных классов антидепрессантов. Выявлено, что у больных с депрессивными расстройствами с генотипами SS и SL статистически значимо более эффективно применение антидепрессантов класса ТЦА (рис. 7).

Проведенное исследование выявило предикторы эффективности терапии, отличающиеся в группах больных с депрессивными расстройствами различного генеза и при лечении различными классами антидепрессантов. На эффективность СИОЗС наиболее значимо влиял генетический полиморфизм 5-HTTLPR вне зависимости от генеза депрессии. Носительство короткого аллеля по данному полиморфизму приводило к худшему ответу на терапию СИОЗС, что согласуется с данными литературы [21—23] и подтверждает прогностическую ценность этого полиморфизма при терапии депрессии. У таких больных применение СИОЗС малоэффективно, целесообразно назначение антидепрессантов других классов. Данное исследование также показало большую эффективность ТЦА по сравнению с СИОЗС у больных с депрессивными расстройствами носителей S-аллеля.

Эффективность применения ТЦА при лечении депрессий любого генеза не была ассоциирована с генетическим полиморфизмом 5-HTTLPR. Другие изучаемые полиморфизмы STin2 и 3’-VNTR не показали влияния на антидепрессивный ответ при анализе всей выборки, групп больных с депрессиями различного генеза или при применении различных классов антидепрессантов.

При определении клинических характеристик, влияющих на эффективность антидепрессивной терапии, были выявлены различные показатели для групп больных с эндогенной и психогенной депрессией. Так, для психогенных депрессий более эффективно было применение ТЦА по сравнению с СИОЗС. Для группы с эндогенной депрессией такой зависимости выявлено не было, однако здесь врачи изначально назначали ТЦА при более тяжелых депрессиях, при этом тяжесть депрессии статистически значимо влияла на результат терапии. Результат сравнения эффективности различных классов антидепрессантов у больных эндогенной депрессией необходимо проверить в дальнейших исследованиях на стратифицированной выборке.

Психопатологическая структура депрессии влияет на эффективность терапии. Сенесто-ипохондрический синдром определен как отрицательный предиктор для психогенной и эндогенной депрессии. Большая выраженность симптома тревоги при психогенной депрессии имела неблагоприятное влияние на результат терапии, в то время как при эндогенной — простые тревожные и тоскливые формы лечились лучше по сравнению с апато-адинамическим, дисфорическим и сенесто-ипохондрическим синдромами.

Возраст больного, возраст начала заболевания, сопутствующая соматическая патология имели прогностическую значимость для терапии психогенных депрессий. На антидепрессивный ответ при лечении эндогенных депрессий влияли длительность заболевания, наличие полной последней ремиссии, психогенное провоцирование настоящего депрессивного эпизода. Для обеих групп больных была важна приверженность терапии — более высокая комплаентность соответствовала лучшему результату лечения.

Для органических депрессий не было получено статистически значимых факторов, влияющих на эффективность терапии, что может быть обусловлено малым числом больных. Требуется проведение дальнейших исследований для данной группы пациентов.

Таким образом, проведенное исследование выявило ряд клинических характеристик, влияющих на эффективность терапии депрессий различного генеза. Исследование показало, что применение антидепрессантов класса СИОЗС у носителей S-аллеля по полиморфному маркеру 5-HTTLPR малоэффективно, и в таких ситуациях целесообразно использование препаратов с иным механизмом действия.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.