Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) — наиболее распространенное психоневрологическое расстройство детского возраста, встречающееся примерно у 5% детского населения [1—3]. СДВГ проявляется трудностями концентрации и поддержания внимания, чрезмерной двигательной активностью (гиперактивность) и несдержанностью (импульсивность). Эти симптомы не соответствуют нормальным для возраста характеристикам поведения, постоянно наблюдаются не менее чем в двух видах окружающей обстановки: школа или дошкольные учреждения, дом, занятия на досуге или спорт, общественные места и другие ситуации.

Лечение СДВГ у детей должно быть как можно более ранним и комплексным, включать медикаментозную терапию, разные виды поведенческой, педагогической и нейропсихологической коррекции, семейную психотерапию [2—6]. Отечественными специалистами при лечении СДВГ традиционно используются препараты ноотропного ряда, оказывающие стимулирующее действие на недостаточно сформированные у детей с СДВГ когнитивные функции.

Гопантеновая кислота (пантогам) — ноотропный препарат смешанного типа с широким спектром клинического применения. По химической структуре он близок к природным соединениям и представляет собой кальциевую соль D (+)-пантоил-γ-аминомасляной кислоты, являясь высшим гомологом D (+)-пантотеновой кислоты (витамин В₅), в которой β-аланин замещен на γ-аминомасляную кислоту (ГАМК). Этот гомолог по сравнению с другими ноотропными препаратами является естественным метаболитом ГАМК в нервной ткани. Гопантеновая кислота, в отличие от ГАМК, проникает через гематоэнцефалический барьер, практически не метаболизируется организмом, и ее фармакологические эффекты обусловлены действием целой молекулы, а не отдельных фрагментов. Ноотропные эффекты гопантеновой кислоты связаны с ее стимулирующим влиянием на процессы тканевого метаболизма (метаболические и биоэнергетические) в нейронах, она усиливает ГАМКергическое торможение через взаимодействие с системой ионотропного ГАМК А-рецептора, оказывает активирующее влияние на дофаминергическую и ацетилхолинергическую системы мозга, в том числе усиливает синтез ацетилхолина и улучшает транспорт холина в структурах, обеспечивающих механизмы памяти [7].

Эффективность гопантеновой кислоты в лечении СДВГ ранее была показана в нескольких исследованиях [8—10], но на небольших группах пациентов. Это обусловливает необходимость дополнительного контролируемого изучения эффективности и безопасности ее применения.

Влияние пантогама в форме сиропа в дозах 30—50 мг/кг в сутки) оценивалось у детей 7—8 лет с невротическими реакциями, среди которых у 40% был также диагностирован СДВГ [8]. Согласно полученным результатам, достоверное улучшение по сравнению с исходным состоянием наблюдалось в отношении скорости и качества сенсомоторных реакций, зрительно-моторной координации, кратковременной зрительной памяти. У детей 6—12 лет с гиперкинетическим расстройством (невнимательность, гиперактивность, импульсивность) наблюдалось достоверное повышение когнитивной продуктивности на фоне приема пантогама, тогда как у детей, получавших плацебо, подобных изменений не отмечалось [9]. У детей с СДВГ на фоне длительного лечения пантогам установлено снижение выраженности заболевания, оцениваемой по шкале СДВГ-DSM-IV (общая оценка, нарушение внимания и гиперактивность/импульсивность), и снижение показателей шкалы функциональных нарушений WFIRS-P, что свидетельствовало об уменьшении трудностей поведения детей с СДВГ как в семье, так и в обществе, причем терапия пантогамом оказывала значимое влияние на исследуемые параметры уже через 2 мес [10].

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности и безопасности оригинального отечественного препарата пантогам по сравнению с плацебо в терапии СДВГ продолжительностью 4 мес у детей от 6 до 12 лет в ходе проспективного многоцентрового сравнительного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах.

Пациенты были включены в исследование при их соответствии следующим критериям: наличие диагноза СДВГ, соответствующего по МКБ-10 [11] гипердинамическому (гиперкинетический) синдрому с дефицитом внимания; возраст больных — 6—12 лет (включительно); степень тяжести СДВГ по шкале CGI-ADHD-S [12] — 3—6 баллов; суммарный балл при оценке клинических проявлений СДВГ по шкале СДВГ-DSM-IV [13] не менее 25 для мальчиков и 22 для девочек; наличие подписанной родителями пациента или заменяющими их лицами формы информированного согласия до проведения любых процедур исследования.

Ккритерии исключения были следующие: возраст менее 6 и более 12 лет; масса тела менее 17,5 и более 60 кг; наличие сопутствующих заболеваний, требующих, по мнению исследователя, терапии барбитуратами, противосудорожными препаратами, любыми иными ноотропными средствами; злокачественные новообразования любой локализации, доброкачественные опухоли ЦНС или иные доброкачественные опухоли, способные оказать негативное влияние на течение основного заболевания; анамнестические указания на непереносимость компонентов препарата или повышенная чувствительность к любому компоненту препарата; наличие сопутствующих заболеваний, ухудшающих течение заболевания и влияющих на результат терапии (ожирение выше 1 ст., сахарный диабет 1-го или 2-го типов, заболевания крови, иммунодефицитные состояния, заболевания инфекционной этиологии и др.); тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), в том числе в анамнезе; печеночная недостаточность по данным анамнеза врачебного осмотра; прием любых лекарственных препаратов для фармакотерапии СДВГ в течение 1 мес до начала исследования; участие в любом клиническом исследовании лекарственного препарата в течение 1 мес до начала исследования; подозрение на возможную некомпетентность пациента, его родителей или законных представителей процедурам исследования (по мнению исследователя); эпилепсия, психотические расстройства в анамнезе.

Кроме того, пациенты подлежали исключению из исследования в ситуациях, которые классифицировались как критерии преждевременного выбывания (исключения) из исследования: несоответствие критериям включения или соответствие критериям невключения; нежелательные явления, требующие прерывания участия в исследовании для обеспечения безопасности и благополучия пациента; необходимость по любым причинам принимать препараты, указанные в п. 3 критериев невключения; отказ пациента, его родителей или законных представителей от продолжения участия в исследовании по любой причине или отзыв ими информированного согласия; невозможность осуществления дальнейшего наблюдения за пациентом; нарушение протокола, оказывающее значимое влияние на оценку эффективности и безопасности.

Больные случайным образом были распределены на две группы.

Пациентам 1-й группы назначали пантогам в таблетках по 250 мг в терапевтической дозе 30 мг/кг массы тела ребенка, разделенной на два приема, после еды. Терапию пантогамом назначали на 4 мес. В течение 1-й недели проводили постепенное наращивание дозы препарата.

Пациентам 2-й группы назначали плацебо в форме таблеток, идентичных исследуемому препарату по внешнему виду, упаковке и маркировке, по аналогичной схеме приема после еды, в течение 4 мес.

В исследование были включены 100 пациентов, составивших популяцию для оценки безопасности — 50 в 1-й группе и 50 во 2-й. 89 пациентов, завершивших исследование в соответствии с протоколом, вошли в популяцию для оценки эффективности — 45 в 1-й группе и 44 во 2-й (табл. 1).

У 27 пациентов с СДВГ был диагностирован комбинированный тип СДВГ, у 55 — СДВГ с преимущественными нарушениями внимания, у 7 — СДВГ с преобладанием гиперактивности—импульсивности.

Согласно данным, представленным в табл. 1, пациенты в обеих группах были сопоставимы по возрасту, массе тела и росту. Преобладание в обеих группах случаев комбинированного типа СДВГ и СДВГ с преимущественными нарушениями внимания, а также пациентов мужского пола соответствует данным литературы по СДВГ [1—3]. При этом две терапевтические группы значимо не различались по гендерному составу, пропорциям пациентов с различными клиническими формами СДВГ, выраженности симптомов СДВГ.

Все включенные в популяцию для анализа эффективности пациенты имели клинически выраженные признаки СДВГ; в отношении общего количества баллов по шкале СДВГ-DSM-IV [13] и по ее подразделам исследуемые группы статистически значимо не различались (p<0,05). Суммарный балл по шкале СДВГ-DSM-IV составлял 25—43 у мальчиков в 1-й группе, 26—49 у мальчиков во 2-й группе, 22—44 у девочек в 1-й группе и 24—41 у девочек во 2-й группе. Кроме того, исследуемые группы статистически значимо не различались по величине среднего балла по шкале CGI ADHD-S [12].

Обследование пациентов с целью оценки эффективности лечения проводили до его начала, а затем через 1, 2, 3 и 4 мес терапии. В качестве критериев оценки эффективности были приняты:

Первичный критерий оценки эффективности: изменение суммарного количества баллов по шкале СДВГ-DSM-IV [13] не менее чем на 25% по сравнению с исходным уровнем.

Вторичные критерии оценки эффективности: 1) сравнение суммы баллов по шкале CGI ADHD-S [12] в группах по сравнению с исходными показателями; 2) сравнение суммы баллов по шкале СДВГ-DSM-IV [13] в группах по сравнению с исходными показателями; 3) сравнение оценок по шкале функциональных нарушений М. Вейсс, форма для заполнения родителями WFIRS-P [14] по сравнению с исходными; 4) динамика результатов выполнения корректурной пробы (тест Тулуз—Пьерона) [15].

Было установлено, что доля пациентов с выраженной положительной динамикой (уменьшение общего балла по шкале СДВГ-DSM-IV на 25% и более) увеличивалась в 1-й группе на всем протяжении исследования (рис. 1). Через 1 мес с момента назначения препарата ответ на терапию был отмечен у 17 (37,8%) пациентов в группе леченных пантогамом и у 13 (29,6%) пациентов в группе плацебо, через 2 мес число пациентов с выраженной динамикой по шкале СДВГ-DSM-IV увеличилось до 24 (53,3%) в 1-й группе и 20 (45,5%) во 2-й группе. Аналогичная, но более выраженная тенденция изменений наблюдалась через 3 мес терапии: 30 (66,7%) пациентов в 1-й группе и 23 (52,3%) во 2-й. Через 4 мес терапии группы по-прежнему различались в отношении исследуемого показателя: улучшение было отмечено у 31 (68,9%) пациента в 1-й группе и у 27 (61,4%) пациентов во 2-й. Однако различия между группами не достигали уровня статистической значимости.

Положительная клиническая динамика у детей во 2-й группе, т. е. при применении плацебо, могла быть обусловлена тем, что пациенты и их родители уже с периода скринингового наблюдения начинали регулярно контактировать с квалифицированными специалистами, что способствовало улучшению информирования родителей о проблемах детей и способах их преодоления, а также взаимоотношений между родителями и детьми, психологического климата в семьях.

Оценка эффективность пантогама проводилась на основании динамики баллов по шкале CGI-S [12], которая предусматривает ранжирование состояния пациента от 1 до 7 баллов, где 1 балл соответствует состоянию «нормален, совсем не болен», а 7 баллов — состоянию «пациент очень тяжело болен». Результаты сравнения среднего балла по CGI-S степени тяжести СДВГ через 1, 2, 3 и 4 мес терапии по сравнению с исходными показателями в исследуемых группах приведены в табл. 2. Первоначальное среднее количество баллов в двух группах было одинаковым, а через 1, 2 и 3 мес терапии статистически значимо не различалось, хотя отмечалась тенденция к уменьшению тяжести СДВГ в группе пациентов, лечившихся пантогамом. Статистически значимая эффективность пантогама была выявлена через 4 мес терапии: средний балл по шкале CGI-S в 1-й группе составил 2,4±1,2 и стал существенно ниже, чем во 2-й группе — 2,9±1,2, p=0,014. Этому результату соответствовали значительные различия в распределении индивидуальных оценок по баллам CGI-S через 4 мес терапии в обеих группах (рис. 2). В 1-й группе максимальное число пациентов при обследовании получили 1, 2 и 3 балла, тогда как во 2-й группе у большинства детей баллы по шкале оценки тяжести заболевания составили 3, 4 и 5. Таким образом, через 4 мес терапии пантогам статистически значимо снижал тяжесть заболевания, оцениваемую по шкале CGI-S, по сравнению с плацебо.

Как показывают результаты индивидуальной оценки эффективности лечения, не у всех детей с СДВГ, которые могут положительно отреагировать на терапию пантогамом, значимый регресс основных симптомов СДВГ происходит в первые 1—2 месяца терапии. Для этого эффекта могут потребоваться более продолжительные сроки. В частности, по данным настоящего исследования, число пациентов с положительным эффектом лечения пантогамом значительно возрастало через 3 и 4 мес лечения.

В настоящей работе оценивался также ответ на терапию в зависимости от клинической формы СДВГ (см. табл. 1) через 1, 2, 3 и 4 мес терапии. Наиболее значительные положительные результаты прослеживались у пациентов с комбинированным типом СДВГ. Через 4 мес терапии у пациентов с комбинированным типом СДВГ общий балл по шкале СДВГ-DSM-IV в 1-й группе снижался более значительно, чем во 2-й: до 19,8±7,5 и 25,2±11,3 соответственно, однако это различие между группами не достигало уровня статистической значимости (p=0,15). Одновременно отмечалось статистически значимое (p=0,04) снижение среднего количества баллов по симптомам «гиперактивность—импульсивность» шкалы СДВГ-DSM-IV в 1-й группе в сравнении со 2-й: до 9,3±3,4 и 13,1±6,0 балла соответственно. У пациентов с комбинированным типом СДВГ в 1-й группе в сравнении со 2-й отмечалась также тенденция к снижению балла по шкале «Нарушение внимания»: до 10,6±5,6 и 12,7±6,0, p=0,35. Статистически значимая положительная динамика симптомов СДВГ при сравнении с исходными показателями до лечения была отмечена у пациентов с данным типом СДВГ как в 1-й, так и во 2-й группах.

В отличие от уменьшения основных симптомов СДВГ для преодоления нарушений функционирования в различных областях необходимы более продолжительные сроки лечения. В качестве чувствительного и клинически значимого инструмента оценки выраженности функциональных нарушений у пациентов с СДВГ в настоящем исследовании была использована шкала WFIRS-P [14]. На рис. 3 представлены показатели выраженности функциональных нарушений у мальчиков с СДВГ в 1-й и 2-й группах через 4 мес терапии. Отчетливое положительное влияние пантогама (р<0,01 по сравнению с показателями до лечения) в отличие от плацебо проявилось в снижении оценок по 4 из 6 разделов WFIRS-P: «Семья» (7,9±5,8 балла в группе пантогама и 10,3±7,6 балла в группе плацебо), «Учеба и школа» (5,8±4,15 балла в группе пантогама и 7,8±6,6 балла в группе плацебо), «Самооценка ребенка» (1,4±1,4 балла в группе пантогама и 2,0±1,9 балла в группе плацебо) и «Поведение, сопряженное с риском» (2,0±1,5 балла в группе пантогама и 3,1±3,1 балла в группе плацебо). Следует отметить, что тенденция к проявлению данных межгрупповых различий наблюдалась уже через 3 мес, но статистически значимыми они становились в конце терапевтического курса, т. е. через 4 мес.

Для оценки влияния исследуемых препаратов на произвольное внимание, концентрацию и работоспособность пациентов проводился тест Тулуз—Пьерона — один из вариантов корректурной пробы. Оценивались показатели скорости и точности (коэффициент выполнения). Улучшение показателей скорости выполнения по сравнению с исходными достигало статистической значимости в группах, начиная с 1-го месяца терапии (p<0,001), и затем продолжалось в течение всего исследования. Согласно полученным данным, по скорости выполнения исследуемые группы статистически не различались между собой через 1 мес терапии (32,5±14,4 знака в 1-й группе и 31,5±9,8 знака во 2-й, p=0,87) и через 2 мес (36,3±16,5 знака в 1-й группе и 34,3±11,1 знака во 2-й, p=0,81). На момент окончания терапии средняя скорость выполнения теста составила 40,2±16,8 знака в 1-й группе и 38,0±13,1 знака во 2-й, что, согласно нормативам скорости выполнения теста, соответствовало хорошей возрастной норме. При этом скорость выполнения в конце исследования между двумя группами значимо не различалась (p=0,71).

Что касается качества выполнения и количества ошибок, то коэффициент выполнения задания между двумя группами не различался через 1 мес (в 1-й и 2-й группах составил соответственно 0,92±0,07 и 0,90±0,13, p=0,46) и через 2 мес (0,92±0,13 и 0,92±0,06, p=0,14). Через 3 мес терапии обнаружены значимые различия в точности выполнения теста: в 1-й группе средний коэффициент выполнения составил 0,95±0,14 и статистически значимо (p=0,015) превышал аналогичный коэффициент во 2-й группе (0,93±0,05). Данный эффект пантогама сохранялся и через 4 мес терапии: в 1-й группе средний коэффициент выполнения составил 0,94±0,08, а во 2-й — 0,93±0,06 (p=0,008) (см. рис. 4). Как и скорость, коэффициент выполнения теста также стремился к нормализации: через 4 мес терапии в 1-й группе он стал соответствовать возрастной норме, тогда как во 2-й группе оставался ниже нормы, хотя и существенно вырос по сравнению с крайне низким значением до лечения.

Таким образом, лечение пантогамом способствовало значимому улучшению характеристик поддерживаемого внимания, что подтверждалось увеличением коэффициента выполнения корректурной пробы в сочетании с возрастанием скорости ее выполнения через 3 и 4 мес терапии.

В настоящем исследовании не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления (НЯ), что свидетельствует о благоприятном профиле безопасности препарата. Всего зарегистрировано 49 НЯ у 34 пациентов, из них 28 НЯ в группе больных, леченных пантогамом, и 21 НЯ — при использовании плацебо. Из общего числа случаев 30 НЯ проявлялись клинически, 4 из которых — ОРВИ, ОРЗ, ветряная оспа и агрессивное поведение были зарегистрированы в обеих группах; 3 других — грипп, раздражительность и аномалии структуры зубной эмали отмечены лишь в 1-й группе; еще 3 НЯ — атопический дерматит, аллергический ринит и брадикардия были зарегистрированы только в группе плацебо. Все остальные НЯ представляли собой клинически незначимые отклонения от нормативных показателей лабораторных и инструментальных исследований. По мнению врачей-исследователей, все НЯ не отвечали критериям серьезных. В ряде случаев развитие НЯ (ОРВИ/ОРЗ, грипп, ветряная оспа, аллергический ринит, атопический дерматит) потребовало применения специальной терапии в виде медикаментозного лечения; эти НЯ были оценены как клинически значимые, легкой и средней степени тяжести. При оценке по критериям ВОЗ и алгоритму Наранжо степень достоверности причинно-следственной связи между лекарством и НЯ в большинстве случаях определяется как сомнительная и лишь в 5 случаев как возможная (гипербилирубинемия, лейкопения, тромбоцитопения, раздражительность, агрессивное поведение). При этом случаи агрессивного поведения с аналогичной частотой были отмечены и в группе плацебо. В целом статистический анализ не выявил значимых различий между группами в отношении частоты отклонения клинических и биохимических показателей крови, а также показателей общего анализа мочи от нормы между изученными группами больных.

Безопасность пантогама в сравнении с плацебо в настоящем исследовании оценивали путем проведения клинического и неврологического осмотров пациентов, а также динамической оценки витальных показателей при каждом визите. Согласно результатам клинического и неврологического осмотров, состояние основных органов и систем органов, а также нервной системы на момент окончания исследования между группами значимо не различалось. Это дало основание прийти к заключению, что пантогам не менее безопасен, чем плацебо.

Таким образом, терапевтическая эффективность пантогама при СДВГ у детей 6—12 лет в сравнении с плацебо проявилась выраженной тенденцией к увеличению доли пациентов с положительной динамикой (уменьшение общего балла по шкале СДВГ-DSM-IV более чем на 25%) к окончанию 3-го и 4-го месяцев терапии, когда ответ на лечение был достигнут у 66,7 и 68,9%, тогда как в группе плацебо — у 52,3 и 61,4% соответственно. За 4 мес терапии пантогам статистически значимо снизил тяжесть заболевания, оцениваемую у детей 6—12 лет с СДВГ по шкале CGI-S, по сравнению с плацебо. Пантогам уменьшил выраженность симптомов СДВГ, оцениваемых по шкале СДВГ-DSM-IV, у детей 6—12 лет с диагнозом СДВГ в сравнении с плацебо. Регресс основных симптомов СДВГ начинался в первые 1—2 мес терапии, продолжался на протяжении следующих 2 мес лечения, при этом после 4-го месяца лечения он наиболее отчетливо проявился в подгруппе пациентов с комбинированным типом СДВГ. Пантогам в сравнении с плацебо уменьшал выраженность функциональных нарушений по шкале WFIRS-P у детей 6—12 лет с СДВГ через 4 мес терапии. Отчетливое положительное влияние пантогама проявилось в улучшении оценок по 4 из 6 разделов WFIRS-P: «Семья», «Учеба и школа», «Самооценка ребенка» и «Поведение, сопряженное с риском». Пантогам улучшал также показатели поддерживаемого внимания в тесте Тулуз—Пьерона (как качество, так и скорость выполнения) в сравнении с плацебо у детей 6—12 лет с СДВГ. Пантогам при его назначении в средней суточной дозе 30 мг/кг в течение 4 мес характеризуется благоприятным профилем безопасности, который значимо не отличается от плацебо.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.