Согласно концепции ВОЗ, большинство людей в настоящее время могут рассчитывать на то, что доживут до 60 лет и более [1]. Почти во всех странах мира происходит значительное увеличение численности пожилого населения: 1/5 часть населения планеты старше 60 лет [2]. По прогнозам с 2015 по 2050 г. число людей в возрасте 60 лет и старше возрастет с 900 млн до 2 млрд (или 22% от общей численности населения). Разнообразие возможностей, доступное в пожилом и старческом возрасте, в значительной степени зависит от такой ключевой характеристики, как здоровье [1]. К сожалению, здоровье пожилых людей отстает от роста продолжительности их жизни, что ставит серьезные задачи перед практическим здравоохранением [3, 4].

Неблагоприятным вариантом старения является развитие старческой астении. Согласно опубликованному в 2013 г. консенсусу [5], старческая астения представляет собой мультифакториальный синдром, характеризующийся снижением силы, выносливости и физиологических функций, что приводит к повышенной уязвимости пациента в отношении развития зависимости от окружающих и/или смерти [5, 6].

Жалоба на снижение памяти — одна из частых причин обращений за медицинской консультацией у людей пожилого и старческого возраста [7]. В настоящее время в мире 25—35 млн человек страдают деменцией, и каждый год регистрируется от 5 до 7 млн новых случаев деменции; число больных с деменцией может увеличиться в 2 раза к 2030 г. и в 3 раза к 2050 г., поэтому предупреждение развития и прогрессирования когнитивных расстройств расценивается как приоритетная проблема здравоохранения [8]. Если какой-либо метод профилактики замедлит развитие деменции на 1 год, ее частота снизится на 7—10%, если на 5 лет, — то на 40—50% [9].

Профилактика деменции наиболее актуальна у пациентов с умеренными когнитивными расстройствами (УКР), которые обнаруживаются примерно у каждого пятого (в среднем в 21,3%) в возрасте 60 лет и старше [10]. В течение года у 3—26% пациентов наблюдается прогрессирование УКР с развитием деменции [11]. В настоящее время возможности медикаментозного предупреждения развития деменции ограничены, важная роль отводится нелекарственным методам (регулярная физическая активность, богатое антиоксидантами питание, активная умственная деятельность) и контролю основных факторов сердечно-сосудистого риска (нормализация артериального давления, применение антитромбоцитарных средств, статинов) [12].

В этой связи представляет интерес отечественный комбинированный препарат нового поколения диваза, который разработан и производится ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (РУ №ЛСР-006646/10) в форме таблеток для рассасывания на основе аффинно очищенных антител к мозгоспецифическому белку S100 (релиз-активных антител к мозгоспецифическому белку S100 (PA AT S100)) и эндотелиальной NO-синтазе (релиз-активных антител к эндотелиальной NO-синтазе (PA AT eNOS)). Препарат обладает широким спектром нейротропных эффектов, включая антиоксидантный, антигипоксантный, нейропротективный [13—19].

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности препарата диваза в коррекции астенических и когнитивных расстройств у лиц пожилого и старческого возраста.

Многоцентровое открытое клиническое исследование проводилось в течение 2014—2016 гг. в 6 медицинских центрах Российской Федерации. Для реализации поставленной цели был выбран открытый дизайн исследования, в ходе которого оценивалось изменение выраженности расстройств в процессе лечения по сравнению с исходным состоянием, что допускается для исследований IV фазы, оценивающих эффективность терапевтического применения препарата при конкретной патологии у больных особых возрастных групп [20].

Полностью завершили все процедуры исследования в соответствии с протоколом 128 пациентов (средний возраст 72,6±8,1 года) пожилого (54 женщины 56—74 лет и 8 мужчин 61—74 лет) и старческого (50 женщин и 16 мужчин 75—90 лет) возраста с легкими когнитивными расстройствами или УКР с клинически значимыми проявлениями астении. Было обеспечено равномерное включение пациентов в соответствии с их принадлежностью к той или иной возрастной группе. Все пациенты подписали информированное согласие.

Наличие и выраженность астении оценивали по субъективной шкале оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory — MFI-20) [21]. Состояние ночного сна изучали с помощью полуколичественной анкеты оценки субъективных характеристик сна, разработанной в Сомнологическом центре Минздрава России [22].

Когнитивные функции оценивали по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС) [23], тесту рисования часов [24], вербальных (литеральных и категориальных) ассоциаций [24]. Качество жизни определяли с помощью опросника SF-36 [25].

У большинства (99,2%) пациентов астенические и когнитивные расстройства были ассоциированы с хроническими заболеваниями, типичными для пациентов пожилого и старческого возраста; большинство больных имели 2 и более заболеваний, в том числе: 45% — атеросклеротическое поражение экстра- и интракраниальных артерий, 80% — артериальную гипертензию, 22% — ишемическую болезнь сердца. У основной части (78%) пациентов выявленные когнитивные нарушения расценивались врачами как проявления хронической ишемии головного мозга.

В соответствии с имеющимися заболеваниями все пациенты принимали лекарственные средства для профилактики инсульта и деменции: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, тиазидные и тиазидоподобные диуретики, антитромбоцитарные средства, статины, сахароснижающие и другие препараты. В ходе проведения исследования был запрещен прием периферических вазодилататоров, препаратов, влияющих на центральную нервную систему, нитратов и нитратоподобных средств пролонгированного действия.

Все пациенты получали препарат диваза по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 12 нед. Обследование проводили до начала лечения, через 4 и 12 нед. Изучали выраженность астении, нарушений сна и состояние когнитивных функций. Через 12 нед оценивали эффективность и безопасность (выраженность побочных эффектов) терапии с подсчетом индекса эффективности по шкале общего впечатления (Clinical Global Impression Scale Efficiency Index — CGI-EI) [26], приверженность пациентов лечению (комплаентность) и качество их жизни.

Критериями эффективности терапии считали уменьшение выраженности астении и когнитивных расстройств через 4 и 12 нед лечения по сравнению с исходным уровнем. Оценивали доли пациентов со снижением тяжести астении (по шкале MFI-20), выраженность нарушений сна, динамику когнитивных расстройств по отдельным тестам (КШОПС, тесту рисования часов и тесту вербальных ассоциаций), результаты объединенного (агрегированного) показателя астенических и когнитивных нарушений, изменение качества жизни пациентов и показатели общего клинического впечатления (по шкале CGI-EI) в процессе лечения.

Оценку безопасности применения дивазы проводили с учетом рекомендаций ВОЗ и Международной конференции по гармонизации. Регистрировали частоту нежелательных явлений (НЯ), оценивали их характеристики, связь с приемом препарата.

Эффективность лечения анализировали на основании данных ITT (Intention-to-Treat, намерение лечиться) (126 пациентов) и РР (Per Protocol, в соответствии с протоколом) популяций (116 пациентов). В настоящей работе, в том числе в рисунках, представлены данные ITT-анализа в связи с тем, что они совпадали с результатами РР-анализа.

Обработку данных проводили с использованием статистического пакета SAS-9.4. Анализ эффективности и безопасности терапии включал следующие статистические методы: 1) двухфакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями (факторы: Группа — 2 уровня; Визит — 3 или 2 уровня), включающий сравнение данных между исходным состоянием и через 4 нед, между исходным состоянием и через 12 нед, между 4-й и 12-й неделями; 2) построение 95% доверительных интервалов (для показателя, динамика которого оценивалась в качестве первичного критерия), что позволило доказать эффективность терапии, т. е. значимость положительных изменений, полученных на фоне лечения (по сравнению с исходным состоянием); 3) дополнительный дисперсионный анализ с повторными измерениями в двух возрастных подвыборках (56—74 года и 75 лет и старше). Во всех случаях, когда проводились множественные сравнения, для контроля ошибки первого рода использовался метод численного моделирования; при описании результатов приводилось скорректированное по данному методу значение p (величины ошибки первого рода).

Средний суммарный балл астении в общей выборке пациентов снизился с 67,8±11,2 до 60,3±13,9 балла через 4 нед и до 56,4±14,8 балла через 12 нед лечения (фактор Визит: F=61,7; p<0,0001) (рис. 1). Достоверные различия показателей астении отмечены на всем протяжении терапии, т. е. между исходным состоянием и через 4 нед (р_0—4<0,0001), а также между 4-й и 12-й неделями (p_4—12<0,0001). Дополнительный анализ данных в двух возрастных подгруппах (пожилого и старческого возраста) также выявил значимую положительную динамику астенических расстройств на фоне терапии. Средние значения по шкале MFI-20 у пациентов 56—74 лет снизились по сравнению с исходными с 66,9±11,5 до 58,5±13,5 балла через 4 нед и до 55,0±14,6 балла через 12 нед лечения (F=33,0; p<0,0001). Аналогичные изменения отмечены у пациентов 75 лет и старше, что выражалось в значимом снижении показателя по шкале MFI-20 с 68,7±10,9 до 61,9±14,2 и 57,7±15,0 балла через 4 и 12 нед терапии соответственно (F=28,7; p<0,0001). Результаты анализа данных по фактору Группа и взаимодействию факторов Визит—Группа свидетельствовали об отсутствии различий в результатах лечения между двумя возрастными подгруппами (в обеих группах тяжесть астении снижалась примерно одинаково).

Значения доверительного интервала относительных изменений суммарного балла астении MFI-20, отличающиеся от 0 минимум на 4 (максимум на 18) баллов, подтверждали достоверные различия результатов, полученных через 4 и 12 нед терапии, по сравнению с исходным состоянием во всех анализируемых подвыборках.

Снижение выраженности астении в течение 12 нед лечения отмечено у всех участников исследования, в том числе снижение на 10—19% выявлено у 20% пациентов, на 20—29% — у 17%, на 30% и более — у 24% пациентов. Таким образом, существенное снижение астении (на 10% и более) имело место у 61% пациентов, в том числе у ¼ из них астения снизилась более чем в 3 раза.

Об улучшении качества ночного сна на фоне терапии свидетельствовало значимое увеличение среднего балла анкеты субъективных характеристик сна у пациентов общей выборки: с 17,9±4,2 до 19,1±4,2 балла через 4 нед (р_0—4<0,0001) и до 19,9±4,4 балла к окончанию 12-й недели (F=50,0; p<0,0001). Достоверное увеличение средних суммарных баллов характеристик сна через 4 и 12 нед было отмечено в обеих возрастных подгруппах: у пациентов пожилого (F=30,5; p<0,0001) и старческого (F=22,3; p<0,0001) возраста (без значимых различий в двух подгруппах).

Оценка когнитивных функций с помощью КШОПС показала, что средний суммарный балл в общей группе пациентов достоверно вырос от исходных 26,0±1,0 до 27,2±1,6 балла через 4 нед лечения и до 27,6±1,6 балла через 12 нед (F=60,3; p<0,0001) (рис. 2). Значимое улучшение когнитивных функций по КШОПС было получено как через 4 нед (р_0—4<0,0001), так и в последующие 8 нед терапии (p_4—12<0,0002). Средний балл КШОПС у пожилых пациентов увеличился от 26,1±1,0 до 27,4±1,4 балла через 4 нед и до 27,8±1,5 балла через 12 нед терапии (F=29,9; p<0,0001), у пациентов старше 75 лет — от 25,9±0,9 до 26,9±1,8 балла и 27,4±1,7 балла через 4 и 12 нед соответственно (F=31,0; p<0,0001).

Средний результат выполнения теста рисования часов у пациентов общей выборки повысился с 8,8±1,6 до 9,0±1,5 балла через 4 нед и 9,0±1,6 балла через 12 нед лечения (F=6,9; p=0,0014). Прием дивазы способствовал значимому повышению среднего балла в подгруппах пациентов 56—74 лет (F=4,1; p=0,02) и 75 лет и старше (F=4,0; p=0,02) без существенных различий между подгруппами.

Лечение дивазой способствовало достоверному улучшению показателей беглости речи и состояния семантической памяти пациентов (F=23,6; p<0,0001), оценка которых по всей выборке с помощью теста вербальных ассоциаций увеличилась от исходных 25,6±6,8 до 27,1±7,0 балла спустя 4 нед (p<0,0001). Улучшение показателей продолжалось в течение последующих 8 нед, достигая 28,7±7,6 балла к окончанию 12-недельного курса лечения. Значимое увеличение среднего суммарного балла теста вербальных ассоциаций отмечено в каждой возрастной подгруппе без существенных различий между ними.

Достоверное уменьшение тяжести астенических и когнитивных нарушений в общей выборке пациентов выражалось в значимом снижении интегрального показателя на 10,8±10,2% к концу 12-й недели лечения и подтверждалось данными дисперсионного анализа (F=42,6; p<0,0001; р_0—4<0,0001; р_0—12<0,0001; р_4—12<0,0001). Интегральный показатель значимо снизился в каждой возрастной подгруппе: у пациентов пожилого возраста на 11,4±9,7%, у больных 75 лет и старше на 10,2±10,7% (без значимых различий между подгруппами).

Положительная динамика нейропсихологических функций, улучшение самочувствия и сна отразились на качестве жизни пациентов. Среднее значение психологического компонента здоровья по опроснику SF-36 в общей выборке возросло от исходных 40,0±5,7 до 42,4±6,1 балла, физического компонента — от 38,9±7,4 до 41,0±7,0 балла к концу периода лечения. Двухфакторный дисперсионный анализ подтвердил достоверное изменение психологической (F=11,8; p<0,0001) и физической (F=13,8; p<0,0001) составляющих здоровья к концу периода лечения по сравнению с исходным состоянием.

Выявлены особенности изменения качества жизни через 12 нед лечения в зависимости от возраста участников исследования. Исходная оценка физического компонента здоровья была закономерно выше у больных 56—74 лет по сравнению с пациентами 75 лет и старше (40,7±7,6 балла против 37,1±6,8 балла; фактор Группа: F=4,1; p=0,04). В процессе лечения уровень физической самооценки в двух возрастных подгруппах выровнялся и составил 41,8±7,2 и 40,2±6,8 балла соответственно. Таким образом, относительно больший прирост баллов физического здоровья имел место у пациентов моложе 75 лет, причем улучшение шло по нарастающей в течение всех 12 нед терапии (р_0—4=0,02; р_4—12=0,004; р_0—12<0,0001). Психологический компонент здоровья у пациентов 56—74 лет значимо улучшился уже через 4 нед лечения (р_0—4=0,0006). В подгруппе больных 75 лет и старше положительная динамика когнитивного статуса была более медленной; достоверные отличия были зарегистрированы через 12 нед лечения (р_0—12=0,03).

По мнению врачей, терапевтический эффект дивазы проявлялся в выраженном либо умеренном улучшении, побочные эффекты были минимальными. Распределение пациентов в зависимости от значений индекса эффективности CGI-EI представлено на рис. 3.

У 86% пациентов значения CGI-EI составили от 2,0 до 4,0 (среднее значение 2,4±0,9) балла. Результаты анализа 95% доверительного интервала для медианы показателя CGI-EI также свидетельствовали об эффективности терапии. В ходе исследования был отмечен высокий (100%) уровень приверженности пациентов к данной схеме лечения.

Препарат диваза не оказывал отрицательного влияния на витальные функции участников исследования, в том числе частоту сердечных сокращений (ЧСС), систолическое артериальное давление (САД) и диастолическое АД (ДАД). Средние в подвыборках и индивидуальные показатели САД и ДАД на протяжении всего исследования соответствовали нормальным (хорошо контролируемым) значениям.

Всего было выявлено 17 НЯ у 15 пациентов. Из 17 НЯ 10 случаев были расценены как нежелательные реакции, т. е. имели связь с терапией: в 1 случае — возможную, в 3 — вероятную, в 6 — определенную (в 3 случаях неприятный вкус во рту, в 3 — транзиторная тошнота). Не было получено данных о взаимодействии препарата диваза с лекарственными средствами, применявшимися в качестве основной терапии.

Результаты многоцентрового исследования показали, что применение дивазы приводит к улучшению показателей астении, когнитивных функций, сна, качества жизни и безопасно при лечении пациентов пожилого и старческого возраста с астеническими и когнитивными расстройствами.

Выраженность астении в процессе лечения снижалась, по данным суммарного балла шкалы MFI-20, включающего оценку общей, физической и психической астении, пониженной активности, сниженной мотивации. Установлены улучшение качества ночного сна, уменьшение выраженности когнитивных расстройств, улучшение памяти, внимания, счета, речевых функций у пациентов пожилого и старческого возраста. Положительные изменения отмечены через 4 нед лечения и стали более значительными через 12 нед. Показано повышение качества жизни пациентов, в том числе психологической и физической ее составляющих. Терапевтический эффект препарата диваза в отношении снижения выраженности астенических и когнитивных нарушений у пациентов пожилого и старческого возраста врачи оценивают как умеренный. Безопасность препарата диваза подтверждена отсутствием зарегистрированных серьезных НЯ в ходе исследования. Не выявлено случаев негативного взаимодействия препарата с лекарственными средствами различных классов (антигипертензивные, антитромбоцитарные, сахароснижающие, статины), которые составляют основу ведения пожилых пациентов с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Прием препарата диваза по лечебной схеме (2 таблетки 3 раза в день в течение 12 нед) хорошо переносится пациентами пожилого и старческого возраста и характеризуется высоким уровнем приверженности к терапии.

Полученные результаты согласуются с данными предыдущих клинических исследований, показавших положительные эффекты дивазы в лечении астенических и когнитивных нарушений, эмоциональной лабильности и повышенной тревожности у пациентов, которым ставился диагноз «хроническая ишемия головного мозга» [13, 15—19]. Прием дивазы в течение 12 нед приводит к постепенному уменьшению астенических, а также когнитивных расстройств, развивающихся, как правило, параллельно у больных пожилого и старческого возраста. Терапевтический эффект препарата объясняется сочетанием двух активных ингредиентов. Первый компонент (PA AT S100) модулирует функциональную активность белка S-100, осуществляющего в головном мозге сопряжение информационных и метаболических процессов [14, 15, 27, 28]. Второй компонент (PA AT eNOS) повышает активность фермента NO-синтазы и продукцию оксида азота, воздействующего на функциональное состояние сосудистого эндотелия [14, 15, 17, 18]. Совместное использование двух компонентов препарата сопровождается усилением нейропротективной активности PA AT S100, синергичным влиянием на нейрональную пластичность и интегративную деятельность мозга [14, 17, 18].

Следует отметить хорошую переносимость и приверженность терапии препаратом диваза без развития побочных эффектов, типичных для некоторых психотропных лекарственных средств. Например, длительный прием транквилизаторов пожилыми людьми, имеющими тревожные и астенические нарушения, может осложняться усугублением расстройств внимания и других когнитивных функций. Лечение транквилизаторами увеличивает риск падений в пожилом и старческом возрасте.

Ограничением данного исследования служат отсутствие плацебо-контроля и рандомизации. Положительные данные об эффективности и безопасности дивазы у пациентов пожилого и старческого возраста указывают на целесообразность проведения более крупного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования, что имеет особую актуальность с учетом необходимости поиска лекарственных средств, действующих на нервную систему и способных замедлить прогрессирование когнитивных расстройств [12].

У большинства пациентов, включенных в настоящее исследование, ранее был установлен диагноз хронического цереброваскулярного заболевания (дисциркуляторная энцефалопатия, хроническая ишемия головного мозга) как объяснение имеющихся астенических и когнитивных нарушений, что отражает типичную для нашей страны гипердиагностику хронического цереброваскулярного заболевания при низкой диагностике болезни Альцгеймера (БА) и некоторых других нейродегенеративных заболеваний [7]. Согласно данным аутопсии, при выраженных когнитивных нарушениях чисто сосудистый генез обнаруживается в 8—10% случаев, БА — в 60—70% [29]. Однако у многих пациентов с БА отмечаются признаки цереброваскулярного заболевания, поэтому сочетание причин лежит в основе более 60% случаев деменции [30]. Сосудистые когнитивные нарушения и БА могут взаимно отягощать проявления заболевания, имеют одни и те же факторы риска развития и прогрессирования (артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, заболевания сердца) [31], в связи с чем терапевтические подходы во многом однонаправленны.

Таким образом, результаты исследования показали, что применение препарата диваза улучшает показатели астении, когнитивных функций, сна, качества жизни при астенических и когнитивных расстройствах в пожилом и старческом возрасте. Минимальное количество транзиторных НЯ в процессе лечения подтверждает благоприятное соотношение пользы и риска терапии. Изученная схема приема (по 2 таблетки 3 раза в день в течение 12 нед) хорошо переносится и сочетается с лекарственными средствами различных классов (антигипертензивные, антитромботические, статины), которые составляют основу профилактики инсульта и деменции. Целесообразно проведение многоцентрового плацебо-контролируемого исследования применения дивазы при астенических и умеренных когнитивных расстройствах у больных пожилого и старческого возраста.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.