Известно, что особенности личности являются фактором, влияющим на устойчивость человека к развитию многих заболеваний. Так, импульсивность (экстраверсия, поиск новизны), считают [1] фактором риска формирования аддикций, а высокая способность к саморегуляции (сознательность, самонаправленность), по мнению некоторых авторов [2, 3], коррелирует с подверженностью различным соматическим заболеваниям (диабет, гипертония, инсульт и туберкулез), а также долгожительством. Кроме того, есть данные [3], свидетельствующие о том, что личностные черты связаны с физиологическими маркерами, в том числе иммунологическими, слабого здоровья. В частности, найдены корреляции [4, 5] между низкой способностью саморегуляции и неблагоприятным иммунологическим профилем (высокими уровнями маркера хронического воспаления С-реактивного белка и провоспалительного цитокина IL-6) [5]. Однако механизмы, лежащие в основе выявленных связей между особенностями личности и соматическим здоровьем, изучены пока мало. Преимущественно наблюдаемые корреляции объясняются здоровым образом жизни лиц с выраженной «сознательностью», чему в последнее время получены определенные доказательства [6]. В этом отношении существеный вклад в развитие рассматриваемой области медицины, по мнению S. South и R. Krueger [7], могут дать генетические исследования.

В настоящее время стала очевидной сложность и многоаспектность отношений между иммунной и нервной системами. Так, показано участие цитокинов в нейрогенезе, созревании синапсов и установлении нейронных сетей [8—10], что указывает на важность иммунной системы для функционирования мозга и, соответственно, психики человека. Это обусловило появление новых направлений иммунологических исследований в неврологии и психиатрии. Одно из них касается изучения корреляций между генетическими особенностями иммунной системы и личностными свойствами в рамках концепции так называемого поведенческого иммунитета, под которым понимается сформированная в ходе эволюции психологическая адаптация, направленная на избегание инфекционного поражения [11]. Согласно этой концепции, лица с относительно слабой реакцией иммунной системы должны демонстрировать более отчетливый поведенческий паттерн избегания патогена, проявляющийся в особенностях личностной сферы. К таким особенностям можно отнести высокую психологическую сознательность, малообщительность (социальная интроверсия), тревожность (нейротизм/избегание вреда), а также снижение исследовательской активности и склонности вовлекаться в новые ситуации (низкий поиск новизны). Этой концепции соответствуют данные [12], которые показали, что интроверсия и сознательность отрицательно коррелируют с повышенной транскрипцией генов провоспалительных цитокинов [12]. Кроме того, было обнаружено [13—16], что у носителей вариантов генов иммунной системы, связанных с высокой подверженностью инфекционным заболеваниям, более выражены такая личностная черта тревожного ряда, как избегание вреда, и менее — личностные свойства, определяющие вовлеченность в новые ситуации и общение (поиск новизны, экстраверсия и открытость опыту).

В свете рассмотренных выше работ открылись новые аспекты связи между личностными особенностями, реакцией иммунной системы на инфекции и сезоном рождения. Ранее в ряде работ было показано, что выраженность личностных черт коррелирует с сезоном рождения [17—22] (хотя соответствующие данные достаточно противоречивы [23, 24]). Для объяснения влияния сезона рождения на личность предложены различные положения, включая разную подверженность инфекции матери и новорожденного в разное время года. Такое предположение согласуется с данными о сезонных вариациях в транскрипции генов иммунной системы. Гены провоспалительных цитокинов характеризуются отчетливым зимним усилением экспрессии у детей и взрослых [25]. Повышение уровня провоспалительных цитокинов осенью и зимой относительно летних месяцев было обнаружено в слизистой оболочке дыхательных путей младенцев [26]. Предполагается [26], что время рождения может формировать иммунный фенотип человека, который в свою очередь влияет на риск различных иммунных заболеваний. Учитывая влияние иммунной системы на мозговые процессы, можно предположить, что генотип-средовое взаимодействие генетических особенностей иммунной системы и сезона рождения, определяя иммунный фенотип человека, может оказывать влияние на формирование его личностных черт.

Цель настоящего исследования — оценка эффектов взаимодействия сезона рождения и полиморфизма генов иммунной системы на такие черты личности, как «поиск новизны» и «сознательность».

Выборку составили 336 человек в возрасте от 16 до 67 лет (средний 31,85±11,07 года). Среди исследованных были 208 женщин.

Обследовались здоровые люди европейского происхождения без наследственной отягощенности по психическим заболеваниям из базы данных лаборатории клинической генетики Научного центра психического здоровья (зав. — проф. В.Е. Голимбет), сдавшие биологические образцы для выделения ДНК и заполнившие TCI-125 в адаптации А.Г. Ефремова и С.Н. Ениколопова.

Из обследованных 86 человек родились весной (март—май), 76 — летом (июнь—август), 88 — осенью (сентябрь—ноябрь) и 86 — зимой (декабрь—февраль).

Все обследованные дали письменное информированное согласие на получение от них биологического материала и психологическое тестирование. Проведение исследования было одобрено этическим комитетом Научного центра психического здоровья.

При психологическом тестировании использовали шкалы «поиск новизны» (ПН) и «самонаправленность» (СН, аналог сознательности) из опросника темперамента и характера C. Cloninger (Temperament and Character Inventory, TCI) [27]. Высокие оценки по ПН отражают склонность реагировать на новые стимулы исследовательской активностью, импульсивность в принятии решений, неорганизованность, низкую переносимость однообразия и плохое самообладание. По С.Н. оценивается сила воли, целеустремленность, ответственность, готовность действовать и наличие укоренившихся, ставших «второй натурой» полезных привычек. Основываясь на концепции поведенческого иммунитета и имеющихся данных, мы предполагали, что 1) у носителей генетических вариантов, связанных с подверженностью инфекционным заболеваниям, должны быть снижены оценки по шкале ПН и повышены — по шкале СН; 2) эти связи более отчетливо проявляются у рожденных в зимние месяцы.

В качестве генетических особенностей иммунной системы нами были изучены полиморфные сайты в генах, кодирующих цитокины IL-1ß, IL-4. IL-13 и TNF-α: IL-1β C3954T (rs1143634), IL4 C-589T (rs2243250), IL-13 C1112T (rs1800925) и TNFα G-308A (rs1800629). Полиморфизм IL-1β C3954T представляет собой синонимичную замену в кодирующей области (экзон 5), остальные три расположены в промоторах генов. При этом все выбранные полиморфные локусы, согласно данным литературы [28—31], имеют функциональные последствия — минорные аллели связаны с повышением уровня транскрипции гена или активности белка.

ДНК выделяли из венозной крови или смыва из ротовой полости. Генотипировали при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР). Аллельные варианты после проведения ПЦР определяли, используя технологию, основанную на полиморфизме длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ), или флюоресцентно меченные пробы. Последовательности олигонуклеотидных праймеров для амплификации, а также условия проведения ПЦР и рестрикции представлены в табл. 1.

Для определения соответствия распределения генотипов закону Харди—Вайнберга использовали программу S. Rodriguez и соавт. [32]. Для статистического анализа других показателей — программу Statistica 12. Поскольку распределение психологических признаков было близким к нормальному, для поиска ассоциаций применяли ковариационный анализ (MANCOVA), в котором независимыми переменными были генотип (гомозиготы по общему аллелю/носители минорного аллеля), сезон рождения (зима/другой) и эффект взаимодействия «генотип × сезон»; возраст вводили в качестве ковариаты. Зависимыми переменными служили оценки ПН и С.Н. Тестировали четыре модели — по одной для каждого локуса. В связи с этим для рассматриваемых общих эффектов генотипа и его взаимодействия с сезоном вводили поправку Бонферрони. Уровень статистической значимости устанавливали равным 0,05. При выявлении значимых после коррекции на множественные сравнения эффектов проводили унивариантный анализ (ANCOVA) и post hoc-анализ попарных межгрупповых различий, последний также с использованием поправки Бонферрони.

Предварительный анализ психологических признаков показал, что ПН и СН значимо коррелировали друг с другом (r= –0,30, p=0,00). MANCOVA не выявил влияния пола и сезонности рождения или их взаимодействия на выраженность ПН и С.Н. Между родившимися в зимние и другие месяцы не было различий по возрасту и полу. Однако возраст был значимым предиктором личностных черт (Wilk λ=0,98, F=3,03, df=2,320, p=0,050), а именно ПН (F=4,90, p=0,028). Корреляционный анализ подтвердил, что ПН уменьшается с возрастом (r= –0,11, n=336, р=0,043). В связи с этим при поиске ассоциаций мы контролировали влияние возраста, вводя его в модели в качестве ковариаты.

Распределение генотипов не отклонялось от равновесия Харди—Вайнберга за исключением такового для TNFα (табл. 2). Следует отметить, что участники данного исследования были выбраны из большей выборки, в которой нарушения закона Харди—Вайнберга для данного локуса выявлено не было. Такие колебания могут объясняться низкой частотой минорного аллеля и относительно небольшим количеством обследованных.

Ни для одного из полиморфных локусов не было найдено общего эффекта генотипа на личностные черты. Эффект взаимодействия генотипа с сезоном рождения на оценки TCI обнаружен для локуса IL-4 C-589T (Wilk λ=0,96, F=6,03, df=2,322, p_корр=0,011, размер эффекта η²=0,036). Дальнейший унивариантный и post hoc-анализ показали, что значимые различия в зависимости от сезона и генотипа имелись как для ПН, так и СН (табл. 3). Среди носителей минорного аллеля Т родившиеся в зимние месяцы достоверно отличались от рожденных в другое время года снижением ПН (post hoc Бонферрони, р=0,032). Кроме того, они продемонстрировали наиболее высокие оценки СН среди всех групп, значимо отличаясь от гомозигот по общему аллелю родившихся в зимние месяцы (post hoc Бонферрони, р=0,028). Унивариантный анализ также выявил тенденцию к влиянию генотипа на СН (F=5,44, p=0,020), с более высокими оценками у носителей минорного аллеля Т относительно гомозигот СС.

Для того чтобы выявить факторы, которые могут влиять на связь оценок ПН и СН с полиморфным локусом IL-4 C-589T и сезоном рождения, мы протестировали несколько дополнительных моделей. Во-первых, был повторен анализ ассоциации для локуса IL-4 C-589T с добавлением в модель пола. Это не привело к изменению результатов. Затем мы повторили анализ, используя аддитивную (кодоминантную) генетическую модель. Эффект «генотип × сезон» на ПН и СН в этом случае был номинально значимым в целом (Wilk λ=0,96, F=2,97, df=4,640, p=0,019) и для каждого из признаков в отдельности (ПН, F=3,85, p=0,022; СН, F=3,73, p=0,025); главный эффект генотипа на СН прослеживался на уровне тенденции (F=2,88, p=0,057) (табл. 4). Наконец, мы повторили анализ для доминантной модели (гомозиготы по распространенному аллелю против носителей минорного), но с использованием астрономического деления на сезоны, учитывающего длину светового дня, согласно которому зимним считали рождение с 22 декабря по 21 марта. В этом случае мы не выявили эффекта взаимодействия генотипа и сезона на личностные черты.

В данной работе обнаружена ассоциация минорного аллеля T IL4, связанного с усиленной продукцией интерлейкина, снижением выраженности ПН и повышением СН у людей, рожденных зимой. К сожалению, мы не нашли в имеющейся литературе сообщений об изучении ассоциации полиморфизма IL-4 C-589T с ПН и СН у человека, с которыми могли бы сравнить полученные результаты. В то же время в исследованиях с использованием модельных животных показано [33], что нокаутные по гену IL-4 мыши демонстрируют возрастание социальной исследовательской активности. Это перекликается с нашими данными о более высокой выраженности ПН у гомозигот по менее активному аллелю С.

Сведения о связи полиморфизма IL-4 C-589T с риском инфекционных заболеваний у человека не полны и противоречивы. Показана ассоциация аллеля С с энтеровирусной инфекцией [34], а аллеля Т с бактериальной инфекцией Clostridium difficile и гепатитом С [35, 36]. При этом хорошо известна роль продукции IL-4 в иммунном ответе на проникновение аллергенов, бактерий и гельминтов [37]. Это позволяет предположить, что аллель Т, связанный с повышенной продукцией IL-4, должен быть протективным. Таким образом, полученные результаты нельзя рассматривать в пользу гипотезы поведенческого иммунитета, так как, согласно ей, следовало ожидать, что поведение, противодействующее проникновению инфекционного агента (снижение ПН и увеличение СН), будет ассоциировано с менее эффективным генетическим вариантом (аллель С). Могут быть предложены другие объяснения выявленной ассоциации аллеля Т с чертами ПН и СН, однако следует учесть, что IL-4 является полифункциональным цитокином, его рецепторы широко распространены в мозге и все функции, видимо, пока не известны; как и то, являются ли они сходными в периферических тканях и ЦНС [38, 39].

IL-4 входит в число основных противовоспалительных цитокинов. Известна его способность подавлять секрецию провоспалительных цитокинов, включая IL-1ß и THF-α [38, 39]. В экспериментах на животных показано, что IL-4 в противоположность провоспалительным цитокинам участвует в процессах, способствующих лучшему когнитивному функционированию [39], и нейропротекции [40]. Было установлено [41], что применение IL-4 у экспериментальных животных нормализует нарушенный введением IL-1ß обмен некоторых гормонов и нейротрансмиттеров серотонина и норадреналина в ряде областей мозга, включая префронтальную кору — важный центр саморегуляции поведения, и оказывает антидепрессивный эффект, редуцируя ангедонию и нарушения (падение) исследовательской и социальной активности, вызванные центральным введением IL-1ß. Таким образом, одним из гипотетических механизмов действия IL-4 на саморегуляцию могут быть его реципрокные отношения с IL-1ß и другими провоспалительными цитокинами. Возможно, ключевую роль в ассоциации гена IL-4 с поиском новизны и самонаправленностью играет способность IL-4 подавлять обратный захват серотонина [42], так как его уровни в ЦНС тесно связаны с контролем импульсивных реакций и общей саморегуляцией поведения [43].

Согласно полученным нами данным, связь между полиморфизмом гена IL4 и личностными особенностями более отчетливо проявляется у лиц, рожденных зимой. Ранее у взрослых из Швеции и Финляндии [17, 19] было выявлено снижение показателя ПН среди женщин, рожденных в осенне-зимние месяцы (с октября по январь), а у подростков из этого региона — противоположные тенденции [18]. В итальянской выборке L. Tonetti и соавт. [21] обнаружили эффект влияния сезона на сознательность — у мужчин она была выше среди родившихся зимой по сравнению с рожденными летом. В то же время имеются отрицательные данные о связи времени рождения с личностными чертами у лиц из японской [23] и египетской [24] популяций. Наши результаты свидетельствуют, что противоречивость данных, помимо очевидных географических различий, определяющих уровни температуры и освещенности, может объясняться и индивидуальной генетической предрасположенностью к активации факторов иммунной системы. Отметим, что аллель Т IL-4 связан с развитием бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний [44—47], которые также чаще проявляются у рожденных зимой [48, 49].

Таким образом, в настоящей работе впервые была показана связь между генетически обусловленными особенностями выработки IL-4 и выраженностью личностных черт ПН и СН, отражающих особенности саморегуляции поведения человека. При этом обнаружено, что влияние гена IL-4 на поведение более отчетливо проявляется у рожденных в зимние месяцы. Полученные результаты позволяют предположить, что биологическая основа личностных и иммунологических особенностей может иметь общие элементы на уровне структуры генов. Таким образом, связь этих особенностей у человека, очевидно, не исчерпывается, как считали ранее, влиянием образа жизни на иммунологический статус.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 15−04−02063.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.