Использование кластерного анализа и логистической регрессии для оценки риска болезни Альцгеймера у пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения амнестического типа

Авторы:
  • А. Н. Симонов
    ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия
  • Т. П. Клюшник
    ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия
  • Л. В. Андросова
    ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия
  • Н. М. Михайлова
    ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(12): 40-43
Просмотрено: 284 Скачано: 228

Деменция альцгеймеровского типа, обусловленная первичным нейродегенеративным процессом, в течение длительного времени (месяцы или даже годы) может развиваться бессимптомно или с минимальными клиническими проявлениями (синдром мягкого когнитивного снижения — МКС). В тех случаях, когда МКС характеризуется амнезией, его обозначают как МКС амнестического типа (аМКС). Такой синдром часто занимает промежуточное положение между возрастной нормой и деменцией. Установлено, что от 3 до 15% случаев аМКС в течение одного года трансформируется в деменцию; за 6 лет почти у 80% пациентов с синдромом аМКС развивается болезнь Альцгеймера (БА) [1].

Выявление прогностических критериев развития БА у пациентов пожилого возраста с аМКС позволит в перспективе сделать их объектом превентивной терапии БА и других заболеваний, приводящих к развитию деменции. В связи с этим установление факторов, предрасполагающих к развитию БА, а также тех или иных биологических маркеров аМКС является одной из актуальных задач геронтологической психиатрии и неврологии.

Среди множества факторов, предрасполагающих к развитию БА, значительное место отводится хроническому воспалению, а в качестве иммунных маркеров рассматриваются повышенные уровни медиаторных и острофазных молекул в сыворотке/плазме крови: интерлейкина 6 (ИЛ-6), С-реактивного белка (СРБ) и α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) [2—5]. Однако повышение уровня провоспалительных цитокинов и острофазных белков в крови не является специфичным для БА, а характерно для других нейродегенеративных заболеваний [6—8].

Ранее нами [2—5] было выявлено достоверное снижение активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) в крови пациентов с БА по сравнению с контролем, сочетающееся с повышенной активностью уровней α1-ПИ, ИЛ-6 и СРБ, что не характерно для других форм деменции. В работе А.Н. Симонова и соавт. [9] была построена модель логистической регрессии, связывающая активность ЛЭ и α1-ПИ с вероятностью наличия у пациента Б.А. Модель строилась на основании обследования двух групп: 1-й группы, включающей 91 пациента с БА, и 2-й (контрольной) группы, в которую вошли 37 здоровых аналогичного возраста без клинических признаков соматической и психической патологии. Эта модель была использована для выявления высокого риска БА в группе пациентов с аМКС.

Для математического подтверждения наличия подгруппы пациентов с высоким риском БА среди пациентов с аМКС, выявленной с помощью модели логистической регрессии, целесообразно провести кластерный анализ этой же выборки пациентов с использованием тех же классифицирующих признаков: ЛЭ и α1-ПИ. Если подгруппы, выявленные этими двумя независимым методами, будут иметь совпадение, это должно являться дополнительным подтверждением возможности выделения пациентов с высоким риском развития БА среди больных с аМКС по определению в их крови энзиматической активности ЛЭ и функциональной активности α1-ПИ.

Цель настоящего исследования — оценка риска развития БА у пациентов с синдромом аМКС на основе кластерного анализа и логистической регрессии с использованием таких маркеров воспаления, как энзиматическая активность ЛЭ и функциональная активность α1-ПИ.

Материал и методы

База данных аМКС включала 78 пациентов (25 мужчин и 53 женщины) в возрасте от 44 до 89 лет (средний возраст 69,1±9,95 года), находившихся на амбулаторном лечении в клинике Научного центра психического здоровья.

Энзиматическую активность ЛЭ и функциональную активность α1-ПИ определяли при помощи методов, описанных в предыдущих публикациях [10, 11].

В предлагаемой работе для оценки количества кластеров в исследуемой выборке пациентов с аМКС использовали алгоритм кластеризации на основе одномерной оценки плотности ядра (kernel density estimation), а для распределения объектов по кластерам использовали итеративный алгоритм k-средних (k-means) [12—14].

Классификацию пациентов с аМКС по вероятности риска БА проводили на основе модели логистической регрессии, полученной в работе А.Н. Симонова и соавт. [9].

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программ R (R version 3.2.4) и STATA (version 12.1).

Результаты и обсуждение

Основные результаты обследования пациентов приведены в табл. 1.

Таблица 1. Статистика лабораторных показателей пациентов с аМКС

На рис. 1 и 2

Рис. 1. Ядерная оценка плотности для активности ЛЭ, нмоль/мин∙мл.
Рис. 2. Ядерная оценка плотности для функциональной активности α1-ПИ, ИЕ/мл.
приведены оценки плотности вероятности для активности ЛЭ и α1-ПИ, полученные при помощи одномерной оценки плотности с использованием гауссовой функции ядра. На них видно, что и активность ЛЭ, и функциональная активность α1-ПИ демонстрируют более или менее выраженную бимодальность. Наличие двух мод свидетельствует о наличии в изучаемой выборке двух кластеров.

При помощи итеративного метода k-средних объекты распределяются в заданное число групп. Таким образом, оценив число кластеров при помощи метода ядерной оценки плотности, метод k-средних оптимальным образом распределяет объекты по кластерам. Результаты кластеризации методом k-средних приведены ниже в сопоставлении с результатами, полученными методом логистической регрессии.

В табл. 2 дана

Таблица 2. Статистика групп, полученных при помощи кластерного анализа и логистической регрессии
описательная статистика результатов кластеризации и результатов логистической регрессии выборки пациентов с аМКС.

Таким образом, кластер 1 и группа с высоким риском БА и кластер 2 и группа с низким риском БА очень близки по своим характеристикам. Общее совпадение объектов, вошедших в кластеры и группы риска БА, составило 94%. Всего пять кластерных объектов не совпали с объектами, входящие в группу риска БА.

На рис. 3 представлена

Рис. 3. Диаграмма распределения объектов по группам риска БА в пространстве активности ЛЭ/α1-ПИ.
диаграмма распределения объектов по кластерам и по группам риска в пространстве активности ЛЭ/α1-ПИ. Пять кластерных объектов, не совпавших с объектами групп риска БА, оценивались как неопределенность (на рис. 3 обозначены горизонтальной чертой).

Полученные в настоящей работе результаты показывают, что кластеризация методом k-средних и классификация при помощи логистической регрессии приводят к практически совпадающим результатам: общее совпадение объектов, вошедших в кластеры и в группы риска БА, составило 94%. Такое высокое совпадение двух различных методов группировки подтверждает высказанное ранее положение о возможности выявления пациентов с высоким риском БА среди пациентов с аМКС по активности ЛЭ и α1-ПИ в крови пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: anatoly.simonov@psychiatry.ru

Список литературы:

  1. Гаврилова С.И., Федорова Я.Б., Рощина И.Ф., Коровайцева Г.И. Прогноз синдрома мягкого когнитивного снижения по данным двухлетнего клинико-катамнестического исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2007;107(1):1-11.
  2. Андросова Л.В., Михайлова Н.М., Зозуля С.А., Дупин А.М., Рассадина Г.А., Лаврентьева Н.В., Клюшник Т.П. Маркеры воспаления при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(2):49-53.
  3. Клюшник Т.П., Андросова Л.В., Михайлова Н.М., Соколов А.В., Костевич В.А., Захарова Е.Т., Васильев В.Б. Потенциальные маркеры болезни Альцгеймера, ассоциированные с воспалением. Психиатрия (Научно-практический журнал). 2014;61(01):26-32.
  4. Androsova L, Mikhaylova N, Zozulya S, Dupin A, Klyushnik T. A comparative study of innate immunity markers in Alzheimer’s disease, Mixed dementia and Vascular dementia. International Journal of Clinical Neurosciences and Mental Health. 2016;3(suppl 1):03. https://doi.org/10.21035/ijcnmh.2016.3(Suppl.1).S03
  5. Андросова Л.В., Михайлова Н.М., Зозуля С.А., Дупин А.М., Клюшник Т.П. Иммунобиохимические маркеры воспаления при деменциях, ассоциированных с возрастом. Российский психиатрический журнал. 2017;4:61-66.
  6. Alam Q, Alam MZ, Mushtaq G, Damanhouri GA, Rasool M, Kamal MA, Haque A. Inflammatory Process in Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases: Central Role of Cytokines. Curr Pharm Des. 2016;22(5):541-548.
  7. Saghazadeh A, Ferrari CC, Rezaei N.].Deciphering variability in the role of interleukin-1β in Parkinson’s disease. Rev Neurosci. 2016;27(6):635-650. https://doi.org/10.1515/revneuro-2015-0059
  8. King E, Thomas A. Systemic Inflammation in Lewy Body Diseases: A Systematic Review. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2017;31(4):346-356. https://doi.org/10.1097/WAD.0000000000000211
  9. Симонов А.Н., Клюшник Т.П., Андросова Л.В., Михайлова Н.М. Количественная оценка связи воспалительных маркеров с болезнью Альцгеймера. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118:5:58-63.
  10. Андросова Л.В., Симашкова Н.В., Зозуля С.А., Отман И.Н., Шушпанова О.В., Макарова Л.О., Клюшник Т.П. Воспалительные и аутоиммунные маркеры расстройств аутистического спектра у детей. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2016;2:5-10.
  11. Клюшник Т.П., Андросова Л.В., Симашкова Н.В., Зозуля С.А., Отман И.Н., Шушпанова О.В., Брусов О.С. Клинико-лабораторная диагностика расстройств аутистического спектра у детей. Лабораторная служба. 2016;2:22-27.
  12. Дюран Б., Оделл П. Кластерный анализ. Пер. с англ. М.: Статистика; 1977.
  13. Azzalini A, Menardi G. Clustering via Nonparametric Density Estimation: The R Package pdfCluster. Journal of Statistical Software. 2014;57(11):1-26. https://doi.org/10.18637/jss.v057.i11/
  14. Matioli LC, Santos SR, Kleina M, Leite EA. A new algorithm for clustering based on kernel density estimation. Journal of Applied Statistics. 2018;45(2):347-366. https://doi.org/10.1080/02664763.2016.1277191