В соответствии с данными отчета Центров контроля и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, антидепрессанты являются наиболее часто назначаемыми лекарственными препаратами в США лицам в возрасте 12—44 лет, и третьими по частоте назначения лекарственными средствами, наряду с анальгетиками и антибиотиками, индивидам всех возрастов [1].

A. Schatzberg и C. DeBattista (2015) объясняют растущую популярность антидепрессантов многими причинами, в том числе эффективностью в лечении депрессии, широким спектром фармакологической активности, относительной безопасностью и легкостью медицинского применения [2].

Цели терапии большого депрессивного расстройства включают, наряду с уменьшением тяжести депрессии при воздействии на ее основные симптомы, устранение ангедонии, во многом снижающей качество жизни пациентов, препятствующей их полноценному социальному функционированию и, следовательно, достижению полной ремиссии заболевания [3].

Большую роль в общей клинической эффективности антидепрессантов, помимо собственно тимоаналептического влияния, играет воздействие на сопутствующие депрессии тревогу и нарушения сна.

Значение антидепрессантов для клинической практики определяется их эффективностью в лечении не только депрессии, но и расстройств, связанных с тревогой, в том числе панического расстройства, генерализованного тревожного расстройства и социального тревожного расстройства. Отдельные антидепрессанты находят также применение в лечении изолированных нарушений сна, нервной анорексии, табачной зависимости и некоторых форм алкогольной зависимости. Кроме того, антидепрессанты способны выступать в роли анальгетиков-адъювантов при болевых синдромах. Также заслуживают внимания многочисленные данные о благотворных эффектах антидепрессантов при менопаузальных синдромах, ишемической болезни сердца^​1​᠎ и других заболеваниях, причем как сопровождающихся, так и не сопровождающихся коморбидными расстройствами настроения [4—6].

Повышение эффективности и безопасности фармакотерапии определяет появление более современных лекарственных средств, включая психотропные препараты, в том числе антидепрессанты.

Препараты более поздних поколений обычно характеризуются не столько большей эффективностью (если речь не идет о появлении принципиально новых фармакологических классов), сколько лучшей переносимостью по сравнению с предшественниками.

Как и любые лекарственные средства с очевидным фармакологическим влиянием (в отличие от препаратов, эффективность которых не доказана контролируемыми исследованиями), антидепрессанты способны вызывать нежелательные явления. Например, трициклические антидепрессанты обладают кардиотоксическим действием, нередко проявляют антихолинергические эффекты, снижают толерантность к углеводам и нарушают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом.

Многие антидепрессанты, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), широко применяемые в клинической практике и, более того, традиционно и вполне обоснованно рекомендуемые в качестве препаратов первой линии в лечении депрессии [16], а также близкие к ним селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), могут вызывать увеличение массы тела и сексуальную дисфункцию (что, безусловно, не умаляет их достоинств).

Нежелательные явления, вызванные антидепрессантами, служат частой причиной преждевременного прекращения лечения, что определяет необходимость поиска препаратов с оптимальным сочетанием эффективности и переносимости.

Одним из последних антидепрессантов, сравнительно недавно предложенным к применению в клинической практике, является агомелатин.

Агомелатин представляет собой принципиально новое средство терапии большого депрессивного расстройства, главной особенностью которого является не первичное усиление нейротрансмиссии моноаминов (как у любого другого из применяемых в настоящее время антидепрессантов), а стимулирующее воздействие на мелатонинергические MT₁— и MT₂-рецепторы; кроме того, агомелатин является антагонистом серотониновых 5-HT₂-рецепторов и, вероятно, благодаря серотонинергическому влиянию способствует повышению уровня норадреналина и дофамина в префронтальной коре^​2​᠎.

Воздействие на мелатонин как исключительное свойство агомелатина, выделяющее его среди других антидепрессантов, определяет преимущества фармакологического профиля препарата, в том числе способность к ресинхронизации циркадианных ритмов (нарушение которых, как показывают нейробиологические и клинические исследования, играет существенную роль в патогенезе депрессии) и благоприятное влияние на функцию сна [7].

Мелатонинергическим влиянием, как основным компонентом фармакологического действия агомелатина, по-видимому, в первую очередь объясняется хорошая переносимость препарата^​3​᠎ по сравнению с другими антидепрессантами, включая СИОЗС и СИОЗСН.

В отличие от многих антидепрессантов, агомелатин не способствует увеличению массы тела, не оказывает кардиотоксического влияния, свойственного трициклическим антидепрессантам и не вызывает сексуальной дисфункции, характерной для современных серотонинергических препаратов.

Важно также отметить, что прекращение приема агомелатина не приводит к появлению симптомов отмены (или, что терминологически точнее, ранних симптомов прекращения лечения, early discontinuation symptoms).

Весьма показательны, по нашему мнению, результаты сетевого метаанализа оценки эффективности затрат при лечении большого депрессивного расстройства десятью антидепрессантами (агомелатином, эсциталопрамом, флувоксамином, флуоксетином, пароксетином, сертралином, венлафаксином, дулоксетином, миртазапином и тразодоном), произведенной на основе непосредственных сравнительных рандомизированных контролируемых испытаний (head-to-head randomised controlled trials).

В соответствии с полученными данными, агомелатин, эсциталопрам и миртазапин превосходят другие антидепрессанты благодаря оптимальному соотношению эффективности (оцениваемой по критериям частоты терапевтического ответа и ремиссии) и переносимости [8].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе A. Cipriani и соавт. (2018) проведена оценка эффективности (по критерию частоты терапевтического ответа) и переносимости (по критерию прекращения лечения в связи с любыми причинами) 21 антидепрессанта у пациентов в возрасте не менее 18 лет с острой фазой большого депрессивного расстройства на основе данных Кохрейновского регистра контролируемых испытаний (Cochrane Central Register of Controlled Trials), MEDLINE, PsycINFO и других научных медицинских ресурсов); анализ включал результаты 522 двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований с участием 116 477 пациентов.

По эффективности все антидепрессанты превосходили плацебо. При этом, по данным прямых сравнительных исследований (head-to-head studies) агомелатин, амитриптилин, эсциталопрам, миртазапин, пароксетин, венлафаксин и вортиоксетин оказались эффективнее остальных антидепрессантов.

Существенные различия между отдельными препаратами проявились в переносимости. Из 21 антидепрессанта лишь агомелатин и флуоксетин ассоциировались с меньшим, чем у плацебо, количеством случаев прекращения лечения. Лучшую переносимость в целом по сравнению с другими антидепрессантами продемонстрировали агомелатин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин и вортиоксетин.

Примечательно, что агомелатин лидирует во всех приведенных перечнях с точки зрения эффективности и переносимости [9].

Способность восстанавливать циркадианные ритмы и устранять бессонницу, обусловленную мелатонинергическими механизмами фармакологического действия, создает агомелатину конкурентные преимущества в лечении депрессии, сопровождающейся нарушениями сна.

Двойное слепое рандомизированное исследование с участием 332 пациентов с диагнозом большого депрессивного расстройства по критериям DSM-IV показало сопоставимую эффективность агомелатина (25—50 мг в день) и венлафаксина (75—150 мг в день) в уменьшении симптомов депрессии при несколько лучшей переносимости агомелатина. Отмечена значительно более выраженная, по сравнению с венлафаксином, способность агомелатина устранять бессонницу [10].

В статье с красноречивым заголовком «Может ли агомелатин быть идеальным антидепрессантом?» («Could agomelatine be the ideal antidepressant?»), подготовленной на основе результатов нескольких экспериментальных исследований, а также трех объемных многоцентровых транснациональных плацебо-контролируемых исследований и ряда двойных слепых рандомизированных испытаний S. Pandi-Perumal и соавт. (2006) констатируют клиническую эффективность агомелатина в лечении депрессии в сочетании с хорошей переносимостью. Отмечается благотворное воздействие препарата на цикл «сон—бодрствование» и, что еще более важно, превосходство над другими антидепрессантами в показателях частоты полноценной ремиссии большого депрессивного расстройства [11].

Препятствиями к достижению качественной ремиссии большого депрессивного расстройства служат неполная редукция аффективных симптомов, недостаточный уровень социального функционирования и ангедония.

На особую терапевтическую ценность агомелатина, оказывающего избирательное влияние на ангедонию, указывают G. Martinotti и соавт. (2012) и В.И. Крылов (2014).

Показано, что агомелатин, наряду с уменьшением общей тяжести депрессивного состояния, позволяет достичь статистически значимого снижения симптомов ангедонии, причем указанный эффект отмечается уже в первую неделю терапии [3, 12].

По-видимому, именно устранение ангедонии (наряду с другими возможными факторами) определяет преимущества агомелатина в повышении качества жизни пациентов, восстановлении социального функционирования на уровне, предшествующем болезни, и достижении полноценной ремиссии большого депрессивного расстройства.

Вероятно, быстрое устранение ангедонии и возвращение способности испытывать положительные эмоции во многом объясняют высокую приверженность пациентов терапии и более редкое — по сравнению с другими антидепрессантами — преждевременное прекращение приема препарата.

Подобно многим психотропным лекарственным средствам, агомелатин способен выступать в качестве средства усиления (аугментации) других антидепрессантов. Отмечена способность агомелатина уменьшать симптомы обсессивно-компульсивного расстройства в сочетании с суицидальными мыслями при добавлении препарата к венлафаксину [13].

Агомелатин рассматривается в качестве многообещающего средства краткосрочного и поддерживающего лечения генерализованного тревожного расстройства, в том числе в случаях его коморбидности с другими психическими расстройствами (включая злоупотребление алкоголем) и болезнями внутренних органов. Подчеркиваются такие достоинства агомелатина по сравнению с другими средствами лечения генерализованной тревоги, как отсутствие способности вызывать зависимость и неблагоприятных метаболических эффектов, а также возможность сочетания со многими другими лекарственными препаратами [14, 15].

Специфическое воздействие на мелатонинергические процессы и функцию сна позволяют также предполагать потенциальные благотворные эффекты агомелатина у пациентов со снохождением [16].

Серьезное значение для клинической практики имеют вопросы перехода от одних антидепрессантов, в случаях неуспешного лечения, к другим.

Переключение СИОЗС и СИОЗСН на агомелатин (при недостаточности их эффектов либо неудовлетворительной переносимости) облегчается тем, что агомелатин (несмотря на сродство к серотониновым 5-HT₂-рецепторам) не проявляет выраженных серотонинергических эффектов. Суммация фармакологического действия агомелатина с другими антидепрессантами не создает риска серотонинового синдрома и, следовательно, смена антидепрессанта не требует традиционной «отмывки».

Замена СИОЗС и СИОЗН агомелатином предполагает три варианта: 1) непосредственный переход от предшествующего антидепрессанта к агомелатину; 2) постепенное снижение дозы предшествующего антидепрессанта и начало приема агомелатина; 3) быстрое снижение дозы предшествующего антидепрессанта и начало приема агомелатина.

Рандомизированное контролируемое исследование с оценкой замены пароксетина и венлафаксина на агомелатин показало, что нередко возникающие ранние симптомы прекращения лечения могут искажать восприятие пациентами преимуществ агомелатина, хотя и не препятствуют реализации его терапевтического потенциала в течение восьминедельного курса терапии [17].

Авторы исследования подчеркивают необходимость предупреждения как врачей, так и пациентов о том, что ранние симптомы прекращения приема предшествующего антидепрессанта могут создавать ошибочное впечатление о негативном характере первичных эффектов агомелатина, и испытываемый пациентами дискомфорт не должен относиться за счет нового препарата [17].

Следует отметить, что, как уже отмечалось выше, прекращение приема самого агомелатина, в отличие от СИОЗС и СИОЗСН, не сопровождается проявлениями дискомфорта, связанного с отменой [18].

Особую проблему клинической медицины представляют депрессивные и тревожные расстройства у пациентов общей медицинской сети.

Распространенность депрессии в клинике любого профиля превышает общепопуляционные эпидемиологические показатели, и частота депрессии, как и тяжесть ее симптомов, обычно пропорциональна тяжести внутренних и нервных болезней.

Депрессия и тревога в значительной степени — а в ряде случаев в большей степени, чем основное заболевание — снижают качество жизни пациентов и оказывают неблагоприятное влияние на течение основного заболевания, затрудняя его лечение.

Сложность вопросов лечения депрессии в общей клинической практике определяется трудностью распознавания аффективных симптомов, недостаточным знанием врачей о современных антидепрессантах, а также повышенными требованиями к переносимости лекарственных средств поскольку поражение внутренних органов и центральной нервной системы могут повышать чувствительность пациентов к побочным действиям лекарств.

Заслуживают внимания, по нашему мнению, результаты рандомизированного контролируемого исследования сравнительной эффективности агомелатина и флуоксетина при сахарном диабете.

Сахарный диабет характеризуется высокой коморбидностью с депрессией и тревогой, препятствующих его эффективному лечению, в том числе из-за нарушения гликемического контроля.

Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с симптомами депрессии и тревоги случайным образом разделялись на группы получавших флуоксетин (30—40 мг в день) и принимавших агомелатин (25—50 мг в день). Курс терапии продолжался 12 нед. В исследовании использовались Шкала Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Depression Rating Scale, HDRS) и Шкала Гамильтона для оценки тревоги (Hamilton Anxiety Rating Scale, HARS). Показатели метаболизма включали индекс массы тела, уровень глюкозы в плазме крови натощак (fasting plasma glucose, FPG) и гликированный гемоглобин (HbA1c).

К концу исследования показатели HDRS и HARS значительно уменьшились в обеих группах.

Баллы HDRS были сопоставимы в обеих группах, но несколько ниже у пациентов, принимавших агомелатин.

Терапевтический ответ и частота ремиссии в обеих группах были примерно равны, и показатели BMI и FPG в каждой из них не претерпели существенных изменений.

В то же время баллы HARS по завершении исследования были существенно меньше у пациентов, принимавших агомелатин, по сравнению с пациентами, получавшими флуоксетин (p=0,0017); кроме того, прием агомелатина ассоциировался с более выраженным снижением уровня HbA1c (p<0,00001). Кроме того, частота нежелательных эффектов терапии была существенно ниже в группе пациентов, принимавших агомелатин (p=0,032).

Авторы делают вывод, что как флуоксетин, так и агомелатин способны уменьшать симптомы депрессии и тревоги у больных сахарным диабетом 2-го типа, но агомелатин может быть более эффективным и приемлемым для пациентов с точки зрения переносимости [19].

Несколькими годами ранее сходные данные были получены при сравнении агомелатина с пароксетином у пациентов той же категории.

По окончании двойного слепого контролируемого исследования с участием 116 человек количество респондеров в группе пациентов, принимавших агомелатин, составило 38 (63,3%) против 34 (60,7%) в группе пациентов, получавших пароксетин; количество ремиссий при лечении агомелатином и пароксетином составляло 26 (43,3%) и 22 (39,3%) соответственно.

Лечение агомелатином привело к более существенному снижению баллов по HDRS по сравнению с пароксетином.

Существенные различия показателей уровня глюкозы натощак и индекса массы тела в обеих группах отсутствовали, но при лечении агомелатином отмечено более существенное снижение уровня гликированного гемоглобина. Агомелатин и пароксетин продемонстрировали сходную переносимость.

Авторы пришли к выводу, что агомелатин обладает некоторыми преимуществами по сравнению с пароксетином в лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с симптомами депрессии и тревоги, подчеркивая ограниченную величину собственных клинических наблюдений и необходимость дальнейших исследований [20].

Похожие результаты, указывающие на преимущества агомелатина в сравнении с другими антидепрессантами, получены в ходе аналогичных исследований с наблюдением пациентов с иными болезнями внутренних органов в сочетании с депрессией и тревогой, но не приводятся здесь в связи с ограниченным объемом статьи.

Резюмируя приведенные данные, можно сказать, что агомелатин является современным антидепрессантом с высокой клинической эффективностью и хорошей переносимостью, дополнительным влиянием на тревогу и нарушения сна, а также способностью устранять симптомы ангедонии, что способствует существенному повышению качества жизни пациентов, восстановлению полноценного социального функционирования пациентов и достижению полной ремиссии депрессии.

Агомелатин может применяться в качестве антидепрессанта первой линии (в том числе у пациентов, ранее не проходивших лечение) в терапии большого депрессивного расстройства у взрослых лиц^​4​᠎, а также назначаться взамен СИОЗС и СИОЗСН в случае неудовлетворительной эффективности или переносимости предшествующих препаратов.

Фармакологический профиль агомелатина создает широкие возможности для его применения в лечении расстройств, связанных с тревогой, а также в клинике общего профиля при лечении пациентов с внутренними болезнями в сочетании с симптомами депрессии и тревоги.

Конфликт интересов:

Статья подготовлена при поддержке фармацевтической компании «Сервье».

e-mail: yura-sivolap@yandex.ru