Гипоксически-ишемические поражения центральной нервной системы (ЦНС) у новорожденных и их последствия — важнейшие проблемы детской неврологии. Особенно предрасположены к поражениям ЦНС младенцы, рожденные недоношенными. По данным ВОЗ, ежегодно в мире около 15 млн детей рождаются недоношенными (до завершения полных 37 нед гестации), что составляет более 10% всех новорожденных [1]. Большинство недоношенных детей (>80%) рождаются на сроках от 32 до 36 нед гестации (с умеренной и пограничной недоношенностью), примерно 10% — на сроках от 28 до 32 нед гестации (глубокая недоношенность), 5% — до 28-й недели гестации (экстремальная недоношенность) [1].

У детей с умеренной и пограничной степенями недоношенности неврологическая симптоматика на первом году жизни может быть незначительно выраженной. Тем не менее она рассматривается как предиктор более тяжелых нарушений психомоторного, а в дальнейшем — нервно-психического развития. В последующие возрастные периоды, особенно при воздействии на ребенка физических, психических нагрузок, в том числе эмоциональных и интеллектуальных, обнаруживается отсроченная манифестация церебральных нарушений. C. Squarza и соавт. [2] подтвердили связь между показателями раннего развития и долгосрочными когнитивными исходами у рожденных недоношенными детей с легкими нарушениями. Поэтому исключительно важны раннее выявление задержек психомоторного развития с помощью современных методов диагностики и своевременная коррекции отклонений, проведение лечения с учетом особенностей созревания ЦНС недоношенных детей.

Перенесенные гипоксия и ишемия приводят к изменениям на различных уровнях организации церебральных систем (ионные каналы, рецепторы, нейромедиаторы, экспрессия генов, морфологические структуры) в связи с энергетическим дефицитом, накоплением лактата, отеком и набуханием нейронов и клеток глии, оксидативным стрессом, эксайтотоксичностью, активацией процессов апоптоза [3, 4]. В терапии гипоксически-ишемических поражений ЦНС и их последствий находят применение нейропротекторы. К значимым механизмам действия этих препаратов относятся стимуляция процессов нейропластичности, а также ноотропные эффекты.

Представителем препаратов нейропротективного действия является лекарственный препарат (ЛП) Пантогам — кальциевая соль D (+)-пантоил-гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) или кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты — высшего гомолога D (+)-пантотеновой кислоты, в которой β-аланин замещен на ГАМК, обладающей сходной с ГАМК нейротропной активностью, но в отличие от ГАМК способной проникать через гематоэнцефалический барьер. В ряде работ подтверждены эффективность и безопасность этого препарата при различных заболеваниях ЦНС у детей [5]. Однако число исследований эффективности и безопасности нейропротекторов при поражениях ЦНС у детей первого года жизни крайне ограничено, что определяет необходимость их проведения с позиций современной доказательной медицины.

Цель работы — изучение эффективностии и безопасности Л.П. Пантогам (сироп 100 мг/мл, ООО «ПИК-ФАРМА», Россия) в двойном слепом сравнительном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при комплексном лечении рожденных недоношенными детей в возрасте 6—12 мес с задержкой психомоторного развития вследствие перенесенного гипоксически-ишемического поражения ЦНС.

Исследование проведено в 7 клинических центрах 6 городов Российской Федерации. Когорту пациентов составили 90 детей, рожденных недоношенными на сроках 32—36 нед гестации, хронологический возраст которых составлял 6—12 мес.

Пациенты были рандомизированы на две группы: 45 пациентов вошли в 1-ю группу, которым была назначена стандартная терапия, дополненная Л.П. Пантогам, 45 пациентов 2-й группы вместо него принимали плацебо. Стандартное лечение включало физиотерапевтические методы, массаж и медикаментозную терапию, за исключением препаратов, указанных в критериях невключения (см. ниже).

Полностью прошли исследование 87 пациентов, в том числе 44 из 1-й группы и 43 из 2-й группы. Характеристика изученных групп пациентов, завершивших участие в исследовании, представлена в табл. 1.

В зависимости от гестационного возраста (ГВ) при рождении [1, 6] дети были распределены на подгруппы: родившиеся на сроках 32—33 нед (умеренная недоношенность), на сроках 34—36 нед (поздняя, или пограничная, недоношенность).

Критерии включения детей в исследование: 1. Недоношенные дети обоих полов в возрасте от 6 до 12 мес, рожденные на сроках беременности от 32 до 36 полных недель с массо-ростовыми показателями, соответствующими сроку гестации, с задержкой психомоторного развития вследствие перенесенного перинатального гипоксического поражения ЦНС не менее чем на 2 мес хотя бы по двум сферам развития, оцениваемым по шкалам Гриффитс. 2. Подтвержденный диагноз перинатального гипоксического поражения ЦНС в анамнезе (церебральная ишемия II степени или внутрижелудочковое кровоизлияние II степени) с наличием перинатальной транзиторной гипоксически-ишемической энцефалопатии или перинатальной транзиторной постгеморрагической энцефалопатии по классификациям Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины [7]. 3. Подписанное информированное согласие на участие в исследовании, полученное от родителя или усыновителя пациента.

Критерии невключения: 1. Любые наследственные заболевания, предрасполагающие к задержке психомоторного и предречевого развития. 2. Прогрессирующие формы гидроцефалии, требующие консервативного или хирургического лечения. 3. Наличие в анамнезе тяжелой лекарственной непереносимости или гиперчувствительности к любым компонентам исследуемого препарата или препарата сравнения. 4. Показания к применению в период лечения исследуемым препаратом или препаратом сравнения следующих групп лекарственных средств: ноотропы, ангиопротекторы, барбитураты, противоэпилептические препараты, местные анестетики на основе прокаина, этидроновая кислота. 5. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). 6. Печеночная недостаточность. 7. Любые иные заболевания или состояния, серьезные отклонения лабораторных показателей от нормы, которые, по мнению врача-исследователя, могут искажать результаты исследования и ограничивать участие пациента в исследовании. 8. Проведение профилактических прививок в предшествующие 2 нед до визита-скрининга. 9. Участие пациента в ином клиническом исследовании или прием любого исследуемого препарата в течение 1 мес до визита-скрининга.

Пантогам (сироп 100 мг/мл) или плацебо назначали внутрь через 15—30 мин после кормления. Дозу рассчитывали с учетом массы тела ребенка, она составляла 30—50 мг/кг в зависимости от тяжести нарушений и переносимости препарата. Кратность приема была 2 раза в день, кроме первой и последней недель терапии (в период постепенного наращивания и снижения дозы), когда препарат рекомендовали применять 1 раз в сутки. Общая продолжительность терапии была 67 дней.

Протокол исследования включал оценку показателей общего и биохимического анализов крови, анализа мочи перед началом исследования (0-й день) и повторно в день завершения терапии (67-й день).

Всем пациентам в 0-й и 67-й дни проводили обследование по отдельным разделам (сферам) шкалы Гриффитс для оценки психомоторного развития детей от рождения до 2 лет (англ.: Griffiths Mental Development Scales from Birth to 2 Years) — дополненной и пересмотренной ее версии (GMDS-ER) [8], в которой соответствующие разделы обозначены как шкалы (шкалы Гриффитс). По данной версии шкал Гриффитс учитывали хронологический возраст детей. Как известно, для оценки темпов психомоторного развития у недоношенных младенцев специалисты часто применяют поправку на степень недоношенности или «скорректированный возраст». Такая корректировка, особенно до 2-летнего возраста, полезна для уменьшения чрезмерной тревоги по поводу развития недоношенных детей и нивелирования гипердиагностики его нарушений. Однако следует учитывать, что в ряде случаев корректировка по возрасту может маскировать те или иные проблемы в развитии, откладывать начало необходимого раннего вмешательства, давать неточные ориентиры и способствовать ложной успокоенности как близких, так и специалистов, работающих с ребенком.

Шкалы Гриффитс для детей от рождения до 2 лет позволяют определить уровень развития ребенка по пяти сферам [8]: A. Двигательная активность; B. Личностно-социальная; C. Слух и речь; D. Зрительно-моторная координация; E. Манипуляции с предметами (табл. 2).

Результаты тестирования фиксировали в индивидуальных картах, после чего рассчитывали оценки по отдельным шкалам. Затем с использованием центильных таблиц для каждой из пяти шкал определяли возрастной эквивалент развития по данной сфере в месяцах, а также стандартизованный показатель Z. Таким образом, на завершающем этапе индивидуальной оценки результатов анализировали общий показатель уровня нервно-психического развития (general quotient — GQ), который рассчитывали как среднюю балльную оценку по пяти шкалам; отставание в месяцах (разница между хронологическим возрастом и показанным при обследовании возрастным эквивалентом) по каждой из пяти шкал и общему показателю возрастного развития; стандартизованный показатель Z (для общего показателя и оценок по пяти шкалам) — мера относительного разброса измеренного значения, которая показывает, сколько стандартных отклонений составляет его разброс относительного среднего значения в норме. Величины Z от –2 и ниже соответствуют значительному отставанию в развитии, от –1 до –2 — умеренному отставанию, от –1 до +1 — диапазону нормы [8].

При статистической обработке результатов выполняли описательный и сравнительный анализ. Количественные переменные представлены в виде средних величин и стандартной ошибки, качественные и порядковые переменные — в виде частоты и доли в процентах. Сравнительный анализ основывали на определении достоверности разницы показателей по точному тесту Фишера и U-критерию Манна—Уитни для независимых выборок, t-теста и критерия Вилкоксона для зависимых выборок. Различия считали значимыми при величинах p<0,05.

Исследование было одобрено Национальным советом по этике Минздрава России, проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией, принципами качественной клинической практики, утвержденными на Международной конференции по гармонизации (ICH GCP), Национальным стандартом РФ ГОСТ Р 52379−2005 «Надлежащая клиническая практика».

За первичный показатель эффективности была принята доля детей, показавших уменьшение степени задержки психомоторного развития по результатам оценки общего показателя GQ после курса терапии более чем на 6%. В табл. 3 представлены

Результаты оценки отставания в месяцах от хронологического возраста по пяти сферам нервно-психического развития, исследуемым с помощью шкал Гриффитс, приводятся в табл. 4.

За тот же период наблюдения во 2-й группе (плацебо) ни в одной из сфер не обнаружили значимого уменьшения отставания в развитии, хотя в двух сферах имела место тенденция к нему («Двигательная активность» и «Манипуляции с предметами»).

Большое значение имеет анализ индивидуальных показателей по шкалам Гриффитс у пациентов обследованных групп (табл. 5).

При повторном обследовании на 67-й день значимое улучшение индивидуальных показателей психомоторного развития наблюдали в обеих группах, и их соответствие диапазону нормы было подтверждено у 18 (40,9%) детей, получавших лечение с Л.П. Пантогам, и у 17 (39,5%) — плацебо (рис. 1 и 2).

Нежелательные явления (НЯ) обозначали и классифицировали в соответствии с MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности) — международным словарем нежелательных реакций, возникающих при применении ЛП для медицинского применения [9]. Анализ данных по НЯ проводили для всех рандомизированных пациентов (по 45 в каждой группе), учитывали частоту случаев развития НЯ, степень их тяжести, взаимосвязь с препаратом.

Всего в ходе исследования зарегистрировано 484 НЯ, из них 286 НЯ в 1-й группе «лечение ЛП Пантогам» (59,1% от общего числа НЯ) и 198 НЯ — во 2-й группе «плацебо» (40,9%). При этом число пациентов, у которых наблюдали как минимум одно НЯ, составило 28 (62,2%) в 1-й группе и 31 (68,9%) во 2-й группе, эти различия статистически не были значимы (р=0,5057). По данным динамического наблюдения за пациентами, все НЯ разрешились полностью. Случаев серьезных НЯ не зарегистрировано.

Наиболее частыми в обеих группах были НЯ, относящиеся к классам «нарушения со стороны нервной системы», «психические нарушения» и «нарушения метаболизма и питания». Сравнительный анализ частоты встречаемости НЯ показал, что между группами отсутствовали статистически значимые различия по числу НЯ во всех классах, за исключением «нарушений со стороны нервной системы» (р=0,0015). Так, по сравнению с группой «плацебо» в группе «Пантогам» несколько чаще встречались такие НЯ, как возбуждение и плач (табл. 6).

Анализ распределения НЯ по степени тяжести показал, что 97,9% (474 из 484) НЯ имели легкую степень и лишь 2,1% (10 из 484) НЯ были средней тяжести. Наиболее частые НЯ (возбуждение, плач, поведенческая детская бессонница) были легкой степени. Что касается НЯ средней тяжести, то в 1-й группе (Пантогам) к ним были отнесены ветряная оспа (1 случай), возбуждение (1), плач (1), бессонница (1), а во 2-й группе (плацебо) — быстрое насыщение (1), возбуждение (1), плач (2), бессонница (2).

Для большинства НЯ степень их связи с проводимым лечением была оценена исследователями как отсутствующая. В классе «нарушения со стороны нервной системы» связь с исследуемым препаратом (Пантогам/плацебо) НЯ «плач» была оценена как «отсутствует» (28/9 случаев), «возможная» (1/9); связь с НЯ «возбуждение» — «отсутствует» (76/38) и «возможная» (2/14). В классе «психические нарушения» связь с исследуемым препаратом (Пантогам/плацебо) НЯ «поведенческая детская бессонница» оценена как «отсутствует» (85/30 случаев), «условная» (0/1), «сомнительная» (0/1), «возможная» (¾). Таким образом, для наиболее часто встречающихся НЯ (возбуждение, плач, поведенческая детская бессонница) связь с исследуемым препаратом (Пантогам/плацебо) чаще отсутствовала. Для Н.Я. «сыпь» (по поводу которого пациент выбыл из исследования) связь с препаратом была оценена как «возможная».

Таким образом, по результатам проведенного сравнительного анализа данных о НЯ две группы пациентов имели сопоставимые благоприятные профили безопасности.

По данным общемировой статистики, за последнее десятилетие доля детей, рождающихся недоношенными, достигает 11,1% от всех живорождений в год [10]. Риск формирования неврологических отклонений у недоношенных в 20—30 раз превышает таковой в общей популяции новорожденных детей [11]. Недоношенные дети составляют наиболее уязвимую группу в отношении задержек психомоторного развития, а в дальнейшем — двигательных нарушений, расстройств развития интеллекта, речи, трудностей обучения и социальной адаптации. В последние годы растет обеспокоенность по поводу нарушений нервно-психического развития, которые формируются не только у детей, рожденных с экстремальной или глубокой недоношенностью, но также при недоношенности умеренной и пограничной степеней.

Нами представлены результаты двойного слепого, многоцентрового, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах у недоношенных детей в возрасте 6—12 мес с задержкой психомоторного развития вследствие перенесенного гипоксически-ишемического поражения ЦНС. В него были включены 90 детей, рожденных недоношенными на сроках 32—36 нед гестации, рандомизированных на две группы по 45 пациентов (1-я группа — лечение с применением Л.П. Пантогам, 2-я группа — плацебо). Прошли все процедуры исследования и завершили участие в нем 44 пациента 1-й группы и 43 пациента 2-й группы. Из 1-й группы выбыл 1 ребенок в связи с НЯ (кожная сыпь), из 2-й группы — 2 пациента (один из-за ухудшения сна, другой в связи с решением родителей досрочно выйти из исследования).

Особенности психомоторного развития пациентов оценивали с помощью шкал Гриффитс — современного метода диагностики, который находит все более широкое применение в разных странах и позволяет давать объективную оценку как общего психомоторного развития ребенка, так и показателей по основным его сферам. В последние годы данный метод успешно применяется для оценки особенностей развития детей, рожденных недоношенными [2, 12—15].

В настоящем исследовании за ответ на проведенную терапию в течение 2 месяцев принимали уменьшение степени задержки психомоторного развития более чем на 6% (от исходной величины общего показателя психомоторного развития GQ). Такое улучшение было достигнуто в 1-й группе после лечения Л.П. Пантогам у 63,6% пациентов, что значимо превышало аналогичный показатель во 2-й группе (плацебо) — 36,4% (p=0,021).

Одновременно в 1-й группе наблюдали значимое сокращение отставания в развитии по двум сферам («Личностно-социальная» и «Манипуляции с предметами»), а также четкую тенденцию к уменьшению отставания по трем остальным сферам: «Двигательная активность», «Слух и речь», «Зрительно-моторная координация». При этом более выраженная положительная динамика определена в подгруппе пациентов, рожденных с поздней (пограничной) недоношенностью (ГВ 34—36 нед), по сравнению с детьми с умеренной недоношенностью (ГВ 32—33 нед). За тот же период ни во всей 2-й группе (плацебо), ни в ее подгруппах с различным ГВ при рождении не было обнаружено значимого уменьшения отставания в развитии ни по одной из сфер, исследованных по шкалам Гриффитс.

Поскольку лечение получали пациенты обеих групп (1-я группа — стандартное лечение и курс Л.П. Пантогам, 2-я группа — только стандартное лечение), представляется совершенно естественной положительная динамика в обеих группах при анализе индивидуальных оценок по шкалам Гриффитс. Но при градации общего показателя психомоторного развития (значительное, умеренное отставание, диапазон нормы) обращало на себя внимание то, что в 1-й группе через 2 мес лечения число пациентов со значительным отставанием в развитии существенно уменьшилось (29,5%) по сравнению со 2-й группой (41,9%). Аналогичная тенденция прослеживалась и в отношении оценок по большинству сфер.

Интересно, что во 2-й группе (плацебо) наблюдали незначительные изменения градации по степеням отставания в развитии сферы «Слух и речь», тогда как в 1-й группе (Пантогам) число детей со значительным отставанием существенно снизилось (с 25,0 до 13,6%), а с нормальными характеристиками — возросло (с 45,5 до 65,9%). Эти результаты могут рассматриваться в качестве подтверждения положительного влияния Л.П. Пантогам на показатели предречевого развития.

Следует отметить, что ценность шкал Гриффитс состоит в том, что при индивидуальной оценке особенностей нервно-психического развития на основе полученных результатов можно делать вывод не только о глобальном отставании и его степени, но также о парциальных нарушениях по отдельным сферам. Это позволяет формулировать дифференцированные рекомендации по их коррекции, формировать индивидуальные программы наблюдения и реабилитации [15]. Делать это вполне возможно уже во втором полугодии первого года жизни младенцев, рожденных недоношенными.

Полученные результаты позволяют сделать следующие выводы:

1. При оценке у детей возраста 6—12 мес, рожденных недоношенными, ответа на проведенную в течение 2 мес терапию по уменьшению степени задержки психомоторного развития более чем на 6% (от исходной величины общего показателя психомоторного развития GQ по шкалам Гриффитс) улучшение в 1-й группе после лечения Л.П. Пантогам (у 63,6% пациентов) значимо превысило аналогичный показатель во 2-й группе (плацебо) (36,4%, p=0,021).

2. Включение Л.П. Пантогам в комплексное лечение приводило к значимому сокращению отставания в развитии по двум сферам («Личностно-социальная» и «Манипуляции с предметами»), а также к тенденции к уменьшению отставания по трем остальным сферам: «Двигательная активность», «Слух и речь», «Зрительно-моторная координация». Более выраженная положительная динамика определена в подгруппе пациентов, рожденных с пограничной степенью недоношенности (ГВ 34—36 нед), по сравнению с детьми с умеренной степенью недоношенности (ГВ 32—33 нед).

3. Показано, что при градации общего показателя психомоторного развития (значительное, умеренное отставание, диапазон нормы) до и после проведенного лечения в 1-й группе (терапия ЛП Пантогам) число пациентов со значительным отставанием в развитии существенно уменьшилось (29,5%) по сравнению со 2-й группой (41,9%).

4. Подтверждено, что Л.П. Пантогам имеет благоприятный профиль безопасности, сопоставимый с плацебо, о чем свидетельствуют хорошая переносимость и высокий уровень восприятия назначенной терапии. Сравнительный анализ частоты встречаемости НЯ показал, что между группами отсутствовали статистически значимые различия по числу НЯ во всех классах, за исключением «нарушений со стороны нервной системы» (р=0,0015). В группе «Пантогам» несколько чаще встречались такие НЯ, как возбуждение, плач и бессонница, однако они характеризовались легкой степенью и преходящим характером.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Заваденко Н.Н. — https://orcid.org/0000-0003-0103-7422; e-mail: zavadenko@mail.ru

Гузева В.И. — https://orcid.org/0000-0002-7712-1754; e-mail: viktoryka@mail.ru

Гайнетдинова Д.Д. — https://orcid.org/0000-0002-4255-9107; e-mail: anetdina@mail.ru

Давыдова Л.А. — https://orcid.org/0000-0002-4851-5287; e-mail: dla_41@mail.ru

Заваденко А.Н. — https://orcid.org/0000-0002-3856-1618; e-mail: aleks.zavadenko@gmail.com

Романова Т.А. — https://orcid.org/0000-0003-0203-5226; e-mail: romanovashyst@gmail.com

Как цитировать:

Заваденко Н.Н., Гузева В.И., Гайнетдинова Д.Д., Давыдова Л.А., Заваденко А.Н., Романова Т.А. Фармакотерапия задержки психомоторного развития у детей 6—12 мес, рожденных недоношенными и перенесших гипоксически-ишемическое поражение головного мозга (двойное слепое сравнительное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10):30-39. https://doi.org/10.17116/jnevro201911910130

Автор, ответственный за переписку: Заваденко Николай Николаевич — e-mail: zavadenko@mail.ru