Введение

Большое депрессивное расстройство (БДР) — широко распространенное и часто тяжелое психическое заболевание, основными признаками которого являются подавленное настроение, ангедония, изменения в поведении и эмоциональной реактивности [1, 2]. Распространенность симптомов депрессии в течение жизни составляет 12,9% [3].

Ангедония и депрессивное настроение — ключевые диагностические критерии депрессивного эпизода по МКБ-10 и DSM-5 [4, 5]. В МКБ-10 показателями тяжести заболевания считаются такие симптомы, как низкая самооценка, идеи самообвинения, суицидальность и вегетативные симптомы. В DSM-5 при оценке степени тяжести депрессии все симптомы считаются одинаковыми [6]. Результаты некоторых клинических исследований [7] показали, что суицидальные мысли, депрессивное настроение и ангедония имеют самые высокие корреляции с тяжестью депрессивного расстройства.

Прогностическое значение ангедонии

При оценке тяжести депрессии и прогноза течения заболевания все большее внимание уделяется ангедонии. Во многих исследованиях [8—12] было показано, что ангедония может предшествовать началу большого депрессивного эпизода, влиять на его тяжесть и являться трудно поддаваемым лечению проявлением болезни, маркером плохого прогноза и сохраняться как резидуальный симптом. По данным одного из обсервационных исследований, проведенного среди пациентов с большим депрессивным расстройством [13], показатели ангедонии оставались стабильными в течение 7 мес, несмотря на выздоровление у 75% пациентов. Эти результаты согласуются с более поздними данными, полученными в другом обсервационном исследовании депрессии: степень выраженности ангедонии не менялась в течение 1 года независимо от снижения выраженности других симптомов [14].

Имеются также два больших исследования — GENDEP (Genome Based Therapeutic Drugs for Depression) [15,16] и STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) [17], в которых проблема ангедонии была затронута в связи с изучением эффективности антидепрессантов. В исследовании GENDEP был сделан вывод, что низкая заинтересованность больного в окружающем, отражающая снижение удовольствия в дополнение к снижению его активности, может быть предиктором плохого эффекта антидепрессантов. Достоверность этого вывода была подтверждена данными исследования STAR*D [17]. Кроме того, в исследовании резистентной к терапии депрессии у подростков (TORDIA) [18] при использовании одного из селективных ингибиторов обратного захвата серотонина ангедония была выделена как единственный «отрицательный» предиктор течения заболевания.

К приведенным выше данным можно добавить также исследование большой группы пациентов, которые лечились от депрессивного расстройства у врачей общей практики [19]. Было установлено, что уменьшение выраженности ангедонии было самым сильным предиктором улучшения психосоциального функционирования пациентов.

Социальная и физическая ангедония

Что касается определения ангедонии [4, 5, 20, 21], то, хотя слово «ангедония» в дословном переводе означает «без удовольствия», нельзя рассматривать ангедонию исключительно как неспособность чувствовать удовольствие. В DSM-5 ангедония определяется как «заметно уменьшенный интерес или удовольствие во всех или почти во всех видах деятельности большую часть дня, почти каждый день (на что указывает субъективная оценка или наблюдение)». Близко к этому и определение ангедонии в МКБ-10: «утрата интересов и удовольствия от деятельности, которая в норме доставляет удовольствие».

На современном этапе выделяют социальный и физический компоненты ангедонии [22]. В отечественной литературе также описывается третий компонент — интеллектуально-эстетический [23]. Проявлениями интеллектуально-эстетической ангедонии считают утрату привлекательности ранее любимых видов искусства, хобби и увлечений, снижение способности воспринимать юмор, радоваться забавным и смешным жизненным ситуациям [24].

Социальная ангедония характеризуется снижением или отсутствием получения удовольствия от межличностных взаимодействий, в то время как физическая ангедония определяется как снижение или отсутствие удовольствия от несоциальных физических ощущений, таких как обоняние, осязание или звук [25]. Примеры физической ангедонии включают отсутствие удовольствия от сексуальной активности, отсутствие интереса к прослушиванию музыки и отсутствие удовольствия от употребления вкусной пищи [11]. С другой стороны, примеры социальной ангедонии могут включать нежелание заводить новых друзей, отсутствие близости с друзьями и членами семьи, а также отсутствие интереса к разговорам с другими людьми. Кроме того, эти две конструкции не полностью отделимы друг от друга, так как, безусловно, можно заниматься приятными физическими упражнениями в социальной обстановке (например, обедать с друзьями). Это понятие подтверждается исследованиями, показывающими сильную корреляцию между измерениями социальной и физической ангедонии [26, 27].

При депрессии как физическая, так и социальная ангедония могут страдать частично. Некоторые пациенты могут испытывать общую потерю удовольствия, хотя для других характерно только уменьшенное удовольствие в определенной области (например, при социальном контакте), тогда как их опыт удовольствия в других областях остается неизменным [25].

Клинические проявления и клинико-биологические аспекты ангедонии

Когда ангедония является основным симптомом, определяющим клиническую картину болезни, она становится тотальной, т.е. охватывает весь спектр переживания положительных эмоций с нарушением физического, психического и социального функционирования. Чаще всего тотальная ангедония наблюдается при тяжелых тоскливо-апатических депрессиях психотического уровня [23, 24].

D. Klein [28] описал «эндогеноморфный» (меланхоличный) подтип депрессии, который характеризуется ухудшением способности испытывать или предвосхищать удовольствие практически во всех сферах жизни. Способность испытывать удовольствие связана с уменьшением биологического влечения (например, сексуальность, еда); способность предвосхищать удовольствие связана с целенаправленной деятельностью (например, поиск приносящей удовольствие активности). В работе K. Fletcher и соавт. [29] в указанном аспекте внимание также было привлечено к меланхолической депрессии.

В настоящее время клинико-биологическая конструкция ангедонии тесно связана с концепциями оценки вознаграждения, принятия решений, прогнозирования и мотивации. По данным ряда исследований [30—34], стало очевидно, что концепция удовольствия представляет собой сложную конструкцию, которая включает в себя, помимо субъективного чувства удовольствия, различные компоненты: положительное подкрепление, желание и мотивацию, когнитивную способность предвидеть полезность поведения, обработку награды и воспоминание об испытанном удовольствии. Эти данные привели к выделению двух категорий ангедонии: ангедония потребления (оценивающая) и мотивационная ангедония (желающая) [22].

В ангедонии выделяют также упреждающие (антиципаторные) и завершающие (консуматорные) аспекты [2, 35]. Упреждение — это предвкушение удовольствия (или желание), активирующее мотивационные процессы, которые впоследствии побуждают человека искать определенный стимул, чтобы испытать удовольствие от него. Завершение связано с переживанием чувства удовольствия и радости в результате определенной деятельности. Таким образом, упреждающая ангедония — это тенденция не ожидать приятных событий, тогда как завершающая ангедония — тенденция не получать удовольствия от мгновенных по принципу «здесь и сейчас» переживаний [35]. Различие между упреждающей и завершающей ангедонией определяется различием нейробиологических основ вознаграждения и удовольствия [33].

В современной литературе существуют противоречия относительно того, какой компонент ангедонии наиболее важен при депрессии [36—38]. В то время как некоторые исследователи подчеркивают, что депрессия в основном характеризуется нарушенным упреждающим компонентом в обработке вознаграждения, другие указывают на связь между притупленной чувствительностью к вознаграждению и завершающей ангедонией [12, 39].

При оценке гедонистической способности у пациентов с эутимическим биполярным расстройством и униполярной депрессией в ремиссии [40] наблюдаются остаточные ангедонические симптомы. Это может свидетельствовать о том, что у пациентов с аффективным расстройством измененная гедонистическая способность может представлять устойчивую черту и что, возможно, дисфункции в нейробиологических механизмах, лежащих в основе гедонистического ответа и обработки вознаграждения, сохраняются независимо от состояния настроения.

Данные ряда исследователей указывают на то, что депрессивное расстройство характеризуется гипофункцией системы вознаграждения, а биполярное расстройство проявляется дисрегуляцией системы поведенческой активации, которая повышает целенаправленное поощрение поведения [41, 42]. Вместе с тем важно отметить, что в литературе отсутствуют убедительные данные, позволяющие предположить существенные различия в степени выраженности ангедонии между униполярной и биполярной депрессиями. Клинические наблюдения не подтверждают наличие значительных различий между депрессией при биполярном расстройстве I и II типов [8, 43]. Как у пациентов с эутимическим униполярным, так и с биполярным расстройствами часто сообщается об остаточной дисфункции вознаграждения, что может быть обусловлено изначальным дефицитом обработки вознаграждения, который приводит к тому, что клинический симптом ангедонии становится признаком расстройств настроения. С другой стороны, наличие остаточных симптомов ангедонии может быть связано с тем, что терапия не приводит к адекватному снижению выраженности ангедонии [44].

Оценка ангедонии

Исходя из имеющихся гипотез, некоторые авторы [11, 44, 45] обоснованно считают, что ангедонию как снижение способности получать удовольствие необходимо оценивать по сравнению с исходным, т.е. преморбидным уровнем. Речь идет о том, что, если человек не наслаждается какой-то определенной деятельностью и никогда не наслаждался ею в прошлом, это не является проявлением ангедонии. На самом деле бывает трудно провести различие между свойственным тому или иному человеку состоянием и ангедонией. В этом отношении должны рассматриваться недостатки многих шкал ангедонии, которые построены на оценке способности испытывать удовольствие в течение определенного периода времени (например, последние 2 нед). Таким образом, общая неспособность испытывать удовольствие может также отражаться в оценке наличия и выраженности состояния ангедонии [44].

Например, человеку никогда не нравилось быть с семьей или друзьями, или кому-то не нравилось находиться с семьей или друзьями в течение последних нескольких дней. Только оценка, нравится ли человеку быть с семьей или друзьями так же, как раньше (изменение опыта или интереса к удовольствию), предоставляет ценную информацию, такая оценка с учетом предыдущих особенностей увеличивает достоверность диагностики ангедонии при депрессивных расстройствах.

Поэтому при оценке ангедонии должно проводиться сравнение текущих интересов или опыта удовольствия больного с его предыдущими интересами или опытом удовольствия [21].

Ангедония и суицидальное поведение

Потеря способности испытывать удовольствие и интерес к окружающему может стать причиной самоубийства. Например, было установлено, что ангедония связана с суицидальностью независимо от ряда других симптомов депрессии [10, 46]. Анализ на уровне симптомов показывает, что даже после учета физического аспекта ангедонии (например, потеря энергии) потеря интереса и потеря удовольствия были независимо связаны с более высокими уровнями суицидальных представлений на исходном уровне, во время лечения и при выписке пациентов с большим депрессивным расстройством [45]. При оценке суицидального риска социальный аспект ангедонии, например потеря интереса к людям, может быть особенно сильным предиктором суицидальных мыслей [47]. Этот аспект ангедонии, потенциально связанный с ощущением, что человек не принадлежит к определенной популяционной группе, может представлять собой начало социальной изоляции и привести к самоубийству [48]. Более того, было установлено, что отсутствие принадлежности к соответствующей социальной группе может быть важнейшим предиктором суицида [49].

Ангедония в биологическом контексте

Выше уже говорилось о том, что биологический контекст ангедонии связан с изучением центральных функций вознаграждения в мозговых системах. В нейробиологических исследованиях была предпринята попытка определить структуры и механизмы, связанные с вознаграждением, опытом удовольствия, и роль их дисфункции при рассматриваемых в данном обзоре расстройствах [50].

Во многих из этих исследований подчеркивается роль нейроанатомических связей и нейрохимических систем мозга, в частности дофаминовой [51]. Хотя недофаминергические механизмы также играют роль в переживании удовольствия, дофамину уделено значительное внимание из-за его влияния на ожидание вознаграждения, обучение, мотивацию и «желание» приятных стимулов [52]. В последние десятилетия была выдвинута гипотеза, согласно которой ангедония при большой депрессии является результатом функционального дефицита, связанного с дофаминергической передачей, особенно в мезолимбическом и мезокортикальном дофаминергических путях [52, 53]. При этом речь шла как о дисфункции системы вознаграждения, так и о дисфункции мотивационной системы [54].

Существует мнение, что в основе процессов обработки информации в системе вознаграждения лежат определенные нейроанатомические области, включая префронтальную кору (орбитофронтальную кору, вентромедиальную префронтальную кору и переднюю поясную кору), дорсальную кору, прилежащее ядро и миндалину [55].

Помимо дофаминергических путей [52, 56], другие нейрохимические системы, такие как глутамат, ГАМК и опиоидная, также участвуют в процессах вознаграждения [43, 57—59]. Доклинические исследования показывают, что антагонизм каппа-опиоидных рецепторов имеет отношение к коррекции функции, связанной с вознаграждением [60]. Но в этой области необходимы дальнейшие исследования.

Особенности фармакотерапии ангедонической депрессии

Учитывая существенное влияние ангедонии на прогноз течения депрессии, вопросы терапии становятся все более актуальными. Об этом свидетельствует, в частности, недавно опубликованный систематический обзор B. Cao и соавт. [9]. Это первый обзор, в котором была дана оценка эффективности отдельных фармакологических вмешательств на симптомы ангедонии у взрослых с большим депрессивным эпизодом.

Как следует из обзора, в качестве фармакологического вмешательства для лечения симптомов ангедонии при БДР чаще всего исследовали моноаминергические препараты, которые были классифицированы следующим образом: 1) мелатонинергический антидепрессант: агомелатин; 2) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI): эсциталопрам, сертралин и флуоксетин; 3) ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRI): венлафаксин ER, левомильнаципран ER; 4) ингибитор обратного захвата норэпинефрина-дофамина (NDRI): бупропион; 5) ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина-дофамина (SNDRI): амитифадин; 6) обратимый ингибитор моноаминоксидазы A (MAOI-A): моклобемид; 7) трициклический антидепрессант (ТСА): кломипрамин. Остановимся на каждой из групп препаратов более подробно.

Мелатонинергические антидепрессанты

Агомелатин, применявшийся в дозе 25—50 мг, был наиболее часто изучаемым антидепрессантом с точки зрения его влияния на выраженность ангедонии. Ангедонию измеряли в 8-недельных, 10—14-недельных и 12—24-недельных исследованиях с использованием шкалы SHAPS (Snaith-Hamilton Pleasure Scale) и шкалы OQESA (Oxford Questionnaire on the Emotional Side-Effects of Antidepressants) [48, 61]. Влияние агомелатина на показатели ангедонии сравнивали с действием других антидепрессантов, таких как венлафаксин XR и эсциталопрам. Было доказано, что по сравнению с венлафаксином XR агомелатин был более эффективным в улучшении показателей по SHAPS после 8 нед лечения [62]. Большая эффективность агомелатина по сравнению с эсциталопрамом в улучшении эмоционального ответа по OQESA на 12—24-й неделе была выявлена в двойном слепом многоцентровом исследовании [48]. Примечательно, что эффективность агомелатина, проявившаяся в снижении показателей ангедонии, определялась в течение первых 2 нед лечения.

Агомелатин (вальдоксан) — мелатонинергический антидепрессант, в основном являясь агонистом MT1/MT2-рецепторов, регулирует циркадные ритмы в супрахиазматических ядрах гипоталамуса. Агомелатин также, являясь антагонистом 5HT2C-рецепторов, повышает уровень серотонина и дофамина в лобной коре. Как и в случае с SSRI, агомелатин оказывает благотворное влияние на симптомы депрессии и значительно улучшает ангедонические симптомы, такие как эмоциональное притупление, аффективное уплощение и эмоциональное онемение [48]. Была продемонстрирована связь между вызванной стрессом ангедонией и сниженным уровнем нейротрофического фактора мозга (BDNF) [63]. Также обнаружено, что агомелатин увеличивает количество BDNF-позитивных нейронов на животных моделях депрессии [64]. Таким образом, можно предположить, что агомелатин влияет на улучшение поведения, подобного ангедонии, посредством влияния на BDNF.

SSRI

Существуют убедительные доказательства, подтверждающие положительное влияние SSRI на симптомы депрессии; однако влияние SSRI на симптомы ангедонии изучено относительно мало.

SNRI

Было выявлено три исследования, в которых изучалось влияние SNRI на показатели ангедонии. В двух из этих исследований изучали венлафаксин (75—150 мг), а в третьем — левомилнаципран XR (40—120 мг/день).

Венлафаксин был эффективен в улучшении показателей ангедонии по SHAPS, но агомелатин продемонстрировал более выраженные антиангедонические эффекты (SHAP= –3,1, p<0,05). Сообщалось также, что частота прекращения приема лекарств, связанная с нежелательными явлениями, была выше в группе венлафаксина [62]. В последующем анализе 5 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, изучающих влияние SNRI левомилнаципрана XR на симптомы депрессии, были выявлены значительные улучшения по всем симптомным доменам MADRS, с наибольшим различием между группами (8,3%) в кластере симптомов ангедонии [65].

NDRI, SNDRI, MAOI-A

Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования II фазы, в котором изучали влияние бупропиона SR (100—150 мг 2 раза в день) на симптомы депрессии, включая ангедонию, показали большее влияние бупропиона SR на показатели ангедонии по сравнению с другими симптомами депрессии [9].

В отдельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании сообщалось о схожих эффектах для амдифадина в дозировке 25—50 мг 2 раза в день [9].

При сравнении антиангедонических эффектов моклобемида MAOI-A (450 мг) с кломипрамином TCA (150 мг) обнаружено более значительное влияние на ангедонию моклобемида, измеренное по шкале ангедонии EHD-F1 (Echelle d’Humeur Depressive) (снижение на 4,6 балла в EHD к 10-му дню), в то время как кломипрамин показал меньшее снижение — всего на 2,6 балла). Моклобемид демонстрировал и более раннее наступление антиангедонических эффектов и лучшую переносимость [66].

Глутаматергические агенты

В одном исследовании было изучено влияние глутаматергического агента на ангедонию при БДР. Исследование было открытым, изучали антиангедонические эффекты комбинации кетамина и рилузола (стимулятора обратного захвата глутамата) и кетамина (селективного антагониста рецептора NMDA) с плацебо. Однократная инфузия кетамина (0,5 мг/кг) значительно снизила баллы ангедонии по SHAPS, причем наибольшее снижение наблюдали в течение первых 3 дней после вливания (p<0,001). Более того, это улучшение поддерживалось до 28 дней после вливания [67].

Стимуляторы

Влияние стимулятора на ангедонию при депрессивном эпизоде изучено в одной работе [68]. Было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором оценивали эффективность метилфенидата с осмотическим высвобождением (18—54 мг) при симптомах ангедонии по шкале оценки апатии (AES). Авторы сообщили о значительном улучшении показателей MADRS (p<0,001), усталости (p=0,002) и ангедонии (p=0,022) через 2 нед у субъектов, получавших метилфенидат, по сравнению с плацебо.

Психоделические агенты

Было выявлено одно открытое пилотное исследование по влиянию психоделического псилоцибина (10 или 25 мг) на симптомы ангедонии при БДР [69], в котором было показано значительное улучшение ангедонии, измеренное SHAPS, после 1 нед и 3 мес лечения (SHAPS= –6,1, p=0,002), а также через 3 мес (SHAPS= –4,7, p=0,002).

Таким образом, в упомянутом систематическом обзоре [9] было показано, что моноаминергические антидепрессанты, глутаматергические препараты, психоделики и стимуляторы в той или иной степени связаны с улучшениями при ангедонии. Среди исследованных фармакологических вмешательств только эсциталопрам в сочетании с рилузолом оказались неэффективными в улучшении показателей ангедонии при большом депрессивном эпизоде.

Существует мнение [33], что ангедония служит симптоматическим барьером для полного функционального восстановления пациентов при БДР, поскольку она имеет тенденцию сохраняться несмотря на исчезновение других симптомов депрессии. Предположительно нарушение дофаминергической передачи на уровне мозга при депрессии может коррелировать с повышенной тяжестью ангедонии, но необязательно с другими симптомами депрессии. Есть также данные о том, что нарушения функции других нейрохимических систем могут иметь отношение к определению тяжести ангедонии. Влияние антидепрессантов на симптомы ангедонии может быть связано с их нейробиологическим эффектом на дофаминовые и другие нейромедиаторные системы.

Заключение

Приведенные в настоящем обзоре данные свидетельствуют о том, что ангедония, являясь одним из ведущих симптомов депрессии, требует дальнейшего изучения в силу отсутствия полноты знаний как в ее клинической дифференциации, так и в биологических механизмах возникновения. Опыт терапии аффективных расстройств показывает, что ангедония соотносится с плохим как симптоматическим, так и социальным прогнозом. Поиски медикаментозной терапии ангедонии показали, что положительный эффект наблюдается при использовании ряда антидепрессантов, среди которых наиболее изученным в аспекте влияния на ангедонию является агомелатин (вальдоксан). Такая особенность агомелатина обусловлена сложным механизмом действия, включающим воздействие на разные группы рецепторов, участвующих в реализации способности человека получать удовольствие.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.