Исторический экскурс, посвященный трициклическим антидепрессантам (ТЦА), продолжает серию аналитических исследований событий из истории психофармакотерапии. Ранее нами была проведена систематизация данных из истории селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), мультимодальных серотонинергических антидепрессантов, ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) и атипичных нейролептиков. При работе над настоящим исследованием мы в большей степени, чем ранее, столкнулись с проблемой противоречивости мнений, высказываемых при описании исторических событий, особенно в современной литературе. Многие из таких разногласий по возможности были устранены при помощи изучения литературных первоисточников. Мы будем признательны читателю за помощь в определении правильности представленных фактов. Настоящий исторический экскурс важен не только с общепознавательной точки зрения, но и с позиции лучшего понимания современного состояния вопроса терапии психических расстройств, а также в связи с тем опытом, который может быть извлечен из почти 70-летней истории ТЦА.

Экспериментальное соединение G-22355, которое в дальнейшем получило название имипрамин и положило начало группе ТЦА, было синтезировано химиками швейцарской фармацевтической компании «Geigy» F. Häflinger и W. Schindler [1] на стыке 40-х и 50-х годов в процессе поиска новых лекарственных средств среди трициклических соединений — производных иминодибензила. Первые исследования показали, что при применении некоторых из них развиваются седативный, антигистаминный, анальгетический и спазмолитический эффекты. Однако интерес руководства «Geigy» к этой группе соединений вскоре угас. Оценка их клинических эффектов возобновилась только в 1956 г. после появления новости о том, что применение трициклического соединения хлорпромазина улучшает состояние больных шизофренией. После этого события сотрудники компании снова обратили внимание на ранее созданные ими соединения из группы производных иминодибензила в надежде открыть новые лекарственные средства с эффектами, подобными действию хлорпромазина [2].

Из-за большого сходства строения молекул имипрамина и хлорпромазина (идентичны по структуре боковой цепи и различаются по строению трициклического ядра) имипрамин был выбран для испытания при лечении больных шизофренией. Первоначально его клинические эффекты были исследованы врачом R. Kuhn в швейцарской психиатрической клинике, расположенной в коммуне Мюнстерлинген. Терапия оказалась неэффективной у больных шизофренией. Однако был отмечен положительный эффект при лечении пациентов с депрессивной симптоматикой [3]. Как позже вспоминал R. Kuhn, он сознательно избегал использования в исследовании рейтинговых шкал, а полагался только на клинический опыт врачей и медицинских сестер [4]. Этот пример ярко иллюстрирует тот факт, что в прошлом верные выводы об эффектах лекарственных средств делались обычными врачами на основании обсервационных наблюдений без применения не существовавших тогда методов доказательной медицины.

История изучения клинических эффектов имипрамина в 50-е годы R. Kuhn и другими исследователями хорошо описана, в том числе в самое последнее время [4—7]. Дублировать эти данные в рамках настоящей статьи нецелесообразно. Одно из исследований проводил швейцарский психиатр J. Angst. Из яркого интервью, данного им в 2012 г. [8], очевидно, с каким энтузиазмом в 50-е годы психиатры вели исследовательскую работу.

В конце 1957 г. имипрамин стал доступен для использования в Швейцарии под торговым названием «Тофранил» [5, 9], а в следующем году — в других странах Европы. В США его начали применять в 1958 г. [10]. Использование имипрамина в СССР было начато примерно одновременно с его распространением за рубежом. Сначала использовали препарат, производимый «Geigy». Вскоре под руководством М.Д. Машковского сотрудники Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института им. С. Орджоникидзе (ВНИХФИ) сами синтезировали молекулу имипрамина [11]. После этого его стали применять в нашей стране в виде отечественного препарата имизин [12].

Имипрамин стал родоначальником группы ТЦА и первым ТЦА со стимулирующим действием. Внимание к имипрамину не ослабевает до сих пор. Его и сейчас применяют в клинической практике. Нередко имипрамин используют в качестве средства сравнения при исследовании клинических эффектов новых антидепрессантов. В последние десятилетия не раз публиковались обзоры об истории открытия и применения имипрамина и биографические очерки о пионерах в исследовании его эффектов. Всего лишь несколько лет назад первая статья R. Kuhn, посвященная результатам исследования клинических эффектов имипрамина, была переведена на английский язык [4].

Вторым ТЦА, появившимся в распоряжении психиатров, стал амитриптилин. В 1960 г. в надежде на получение нового антидепрессанта специалисты швейцарской фармацевтической компании «Hoffmann-La Roche» при помощи модификации молекулы имипрамина синтезировали экспериментальное соединение Ro 4−1575 [13]. В это же время молекула такой же химической структуры была создана в лаборатории датской фармацевтической компании «Lundbeck». В США амитриптилин был синтезирован на несколько лет раньше, чем в Европе. В 1958 г. в процессе поиска новых нейролептиков специалисты американской фармацевтической компании «Merck» видоизменили молекулу одного из соединений с тиоксантеновым ядром и синтезировали вещество MK-230 [14]. В дальнейшем все эти соединения получили международное непатентованное название (МНН) амитриптилин.

В США амитриптилин первым применил F. Ayd в больнице Франклин-Сквер в Балтиморе и установил его антидепрессивную активность. Первые сообщения о клинических эффектах амитриптилина появились в научной периодической печати в самом начале 60-х годов. В 1961 г. амитриптилин стал выпускаться для широкого применения «Hoffmann-La Roche» под названием «Лароксил» и «Lundbeck» под названием «Саротен». В США он был одобрен для применения при лечении депрессии в 1961 г. под торговым названием «Элавил». Все эти препараты производили в виде химического соединения амитриптилина гидрохлорида.

Советские психиатры начали использовать амитриптилин гораздо позже, чем их зарубежные коллеги. Это произошло только в конце 60-х годов. Еще в 1967 г. в 6-м издании пособия «Лекарственные средства» М.Д. Машковский не упоминал ни об одном ТЦА (в том числе об амитриптилине), кроме имипрамина [15]. Разрыв почти в 10 лет между началом применения амитриптилина за рубежом и в нашей стране — значительное отставание для того периода. Хлорпромазин и имипрамин, введенные в клиническую практику ранее, стали широко применяться в СССР практически одновременно с началом их широкого использования за рубежом.

Одними из первых психиатров, описавших собственный опыт применения амитриптилина в СССР, были сотрудники Научно-исследовательского психоневрологического института (НИПНИ) им. В.М. Бехтерева И.Н. Михаленко и Ю.Л. Нуллер. В 1964 г. в статье «Дифференцированная терапия эндогенной депрессии» они представили результаты лечения ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО), мелипрамином и амитриптилином [16]. Парадоксально, но в 1966 г. в другой работе Ю.Л. Нуллер писал: «О хороших результатах при терапии тревожных депрессий амитриптилином имеется значительная» (зарубежная) «литература, на выводы которой мы вынуждены ссылаться, не имея собственного опыта применения этого антидепрессанта» [17]. В 1970 г. в СССР для широкого применения были доступны 2 препарата амитриптилина, производимые в Югославии и Чехословакии, — триптизол и амитриптилин.

Во второй половине 60-х годов в нашей стране был синтезирован амитриптилина малеинат (соединение амитриптилина с малеиновой кислотой). Он отличался от амитриптилина гидрохлорида большей относительной молекулярной массой, поэтому применялся в более высоких дозах. Одно из первых сообщений о его клинических эффектах было опубликовано И.Н. Михаленко и Ю.Л. Нуллером в 1967 г. [18]. Его фармакологические свойства описала латвийский фармаколог С.К. Германе [19]. В начале 70-х годов амитриптилина малеинат был разрешен для широкого использования в СССР в виде препарата дамилен.

Создание амитриптилина привнесло значительное новшество в лечение больных депрессией. Быстро было установлено, что из-за выраженного седативного эффекта его применение гораздо эффективнее при лечении больных тревожной депрессией, чем терапия другими антидепрессантами, которые имелись в распоряжении психиатров в то время: имипрамином и ИМАО. Амитриптилин стал родоначальником группы седативных антидепрессантов. До сих пор он рассматривается в качестве золотого стандарта при исследовании клинических эффектов новых антидепрессантов.

Вслед за открытием способности имипрамина и амитриптилина ослаблять проявления депрессии в клиническую практику были введены новые ТЦА. В 60-е годы было зарегистрировано более 10 (дезипрамин, тримипрамин, мелитрацен, опипрамол, нортриптилин, протриптилин, доксепин, дибензепин, иприндол, кломипрамин, диметакрин, бутриптилин, ноксиптилин) и в 70-е годы — более 5 (амоксапин, мапротилин, лофепрамин, метапрамин, кинупрамин, аминептин) их представителей. Многие из них, несмотря на появление антидепрессантов новых поколений, до сих пор широко используются для лечения больных депрессией и другими психическими и даже соматическими заболеваниями.

В истории ТЦА, введенных в практику в 60-е — 70-е годы, отдельного описания заслуживает история кломипрамина. В 1964 г. специалисты «Geigy» синтезировали экспериментальное средство G-34586. Первоначально оно получило известность под названием «Хлоримипрамин». В 1967 г. ему было присвоено МНН «Кломипрамин». В этом же году кломипрамин был официально одобрен для лечения больных депрессией в Европе. В США он был недоступен для применения еще два десятилетия. Его использование разрешили только в 1989 г. после проведения 3-й фазы собственных клинических испытаний при лечении больных обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР). Кломипрамин стал первым антидепрессантом, официально одобренным для терапии больных ОКР в этой стране. До этого момента североамериканские психиатры пытались лечить таких пациентов имипрамином [20] и амитриптилином [21] (без официального разрешения на это органов-регуляторов фармацевтического рынка). Применение кломипрамина для лечения больных депрессией в США до сих пор не одобрено.

В 1967 г. французский психиатр J. Guyotat и его коллеги первыми обнаружили, что кломипрамин эффективно ослабляет обсессивно-фобическую симптоматику. В этом же году похожие результаты были опубликованы испанскими специалистами С. Fernandez и J. Lopez-Ibor [22]. В дальнейшем руководство «Geigy» стало инициатором проведения новых более масштабных исследований. Их число прогрессивно увеличивалось в 70-е годы и быстро сравнялось с числом исследований, посвященных оценке эффективности терапии больных депрессией. Результаты большинства новых исследований свидетельствовали об эффективности лечения больных, состояние которых определялось обсессивно-фобической симптоматикой. В результате показания к применению кломипрамина были официально расширены. Еще один немаловажный итог изучения эффективности терапии кломипрамином больных с обсессивно-фобической симптоматикой заключался в совершенствовании методики проведения исследований у этой группы пациентов. До этого момента она находилась в зачаточном состоянии. На момент изучения антиобсессивного действия кломипрамина психиатры располагали всего лишь одним рейтинговым инструментом для оценки выраженности обсессивно-фобических расстройств — Leyton Obsessional Inventory [23]. Открытие способности кломипрамина ослаблять обсессивно-фобическую симптоматику стало толчком для разработки новых оценочных шкал и опросников. Наконец, данные об эффективности кломипрамина при лечении больных обсессивно-фобическими расстройствами и открытие его мощной способности ингибировать обратный захват серотонина привели к формулированию в 1977 г. американским специалистом J. Yarvura-Tobias и соавт. серотонинергической теории патогенеза ОКР [24, 25].

В нашей стране кломипрамин начали использовать гораздо позже, чем это произошло в Западной Европе, и чуть позже, чем в США. В 1988 г. авторы руководства по психиатрии, изданного под редакцией Г.В. Морозова, писали, что «кломипрамин в СССР распространения не получил» [26]. Однако уже в 90-е годы он стал доступен для применения в странах СНГ и был включен в справочники по фармакологии. Одним из первых отечественных психиатров, которые представили наиболее полную информацию о его клинических эффектах, был А.А. Недува [27]. Он рассматривал кломипрамин как наиболее мощный антидепрессант со стимулирующим и легким анксиолитическим эффектами. Кломипрамин до сих пор широко применяется в России для лечения больных с депрессией и неврозами.

Наряду с кломипрамином из ТЦА, созданных в западных странах в 60-е — 70-е годы, отечественные психиатры применяли тримипрамин и дезипрамин. В 80-е годы тримипрамин был доступен для использования в СССР. Однако затем, по воспоминаниям А.А. Недувы, «был незаслуженно оттеснен из нашей практики» [27]. Он вновь появился в России в 90-е годы. В это же время отечественные психиатры стали использовать дезипрамин, хотя некоторые из них уже имели опыт его применения. В первой половине 60-х годов И.П. Лапин [17] использовал дезипрамин в качестве антидепрессанта сравнения при изучении эффектов средств — производных иминодибензила, созданных сотрудниками кафедры технологии красителей Технологического института им. Ленсовета. Образцы дезипрамина, использованные в исследовании, были получены им от одного из североамериканских коллег. В 90-е годы немецкая фармацевтическая компания «Arzneimittelwerk Dresden GmbH» (AWD), производившая генерики кломипрамина, тримипрамина и дезипрамина, активно проводила их маркетинг в России. В 1995 г. состоялся симпозиум, посвященный «линейке ее продуктов». В том же году в журнале «Социальная и клиническая психиатрия» А.А. Недува представил обзорную статью, посвященную трем антидепрессантам, производимым AWD [27]. Кроме опыта применения тримипрамина и дезипрамина у отечественных психиатров была возможность изучить клинические эффекты опипрамола, мелитрацена, дибензепина и доксепина. Последним в этом списке находился мапротилин, который перестал импортироваться в Россию компанией-производителем совсем недавно, в 2010 г.

Вопрос о необходимости классификации ТЦА стал актуален в начале 60-х годов, когда в распоряжении психиатров появилось несколько их представителей. Первая классификация отличалась простотой. В ее основу были положены особенности химического строения, и термин «ТЦА» в ней еще не использовался. В 1962 г. Э.Я. Штернберг [28]и Ю.А. Александровский и соавт. [29] выделили 3 группы ТЦА: «производные иминодибензила» (имипрамин), «производные амитриптилина» (собственно амитриптилин) и «некоторые производные фенотиазина» (левомепромазин). Эта классификация некоторое время использовалась психиатрами и даже вошла в учебники по психиатрии начала 70-х годов [30]. К середине 60-х годов химическая классификация значительно усложнилась. В 1966 г. И.П. Лапин выделил уже 5 групп [17]. Громоздкость этой систематики и невозможность ее соотнесения с особенностями клинических эффектов того или иного ТЦА предопределили тот факт, что она не стала популярной. Ее вытеснили другие классификации.

В 60-е годы на основании особенностей химического строения ТЦА стали подразделять на третичные и вторичные амины. После завершения периода создания ТЦА группа третичных аминов оказалась более многочисленной, чем группа вторичных аминов. Первоначально такое разделение основывалось исключительно на химическом принципе. Однако в дальнейшем появились данные о различии их нейрохимических и клинических эффектов. На стыке 70-х и 80-х годов стало очевидным, что третичные амины (имипрамин, амитриптилин) в большей степени блокируют обратный захват серотонина и обладают большей выраженностью седативного действия и холинолитических побочных эффектов, а вторичные амины (дезипрамин, нортриптилин) в большей степени ингибируют обратный захват норадреналина, обладают большей выраженностью стимулирующего действия и меньшей выраженностью холинолитической активности [31]. Также оказалось, что третичные амины обладают большей силой антидепрессивной активности, чем вторичные амины. Практическое значение этих данных заключалось в рекомендации начала терапии со вторичных аминов [32]. В случае их неэффективности рекомендовалось использовать третичные амины [33].

В первой половине 60-х годов P. Kielholz [34, 35] предложил расположить антидепрессанты в последовательном ряду на основании соотношения в спектре действия каждого из них стимулирующего или седативного эффектов. Такая систематика приобрела большую популярность, в том числе в нашей стране. Она получила название «схема Кильхольца». Многие годы схема Кильхольца была основополагающей при описании различий клинического действия разных ТЦА. Со временем она была модифицирована (вероятно, для простоты ее восприятия, а не из практических соображений) в классификацию, в которой было выделено две группы — стимулирующие и седативные антидепрессанты. Затем она была расширена за счет выделения 3-й группы — антидепрессанты сбалансированного действия. После того, как в 80—90-е годы в клиническую практику были введены представители новых поколений антидепрессантов (особенно СИОЗС, ИОЗСН), которые было трудно четко отнести в одну из перечисленных групп, правомерность использования схемы Кильхольца не раз критиковалась. Однако в отношении систематики ТЦА ее применение представляется оправданным до сих пор.

Еще одна классификация заключалась в разделении ТЦА на группы «типичных» и «атипичных» представителей. В ее основу прежде всего был положен нейрохимический подход. Термин «атипичный» ТЦА стал употребляться тогда, когда выяснилось, что нейрохимическая активность некоторых ТЦА отличается от нейрохимического эффекта большинства представителей этой группы — «типичных» ТЦА — одновременного ингибирования обратного захвата серотонина и норадреналина. В практике это проявлялось тем, что спектр клинических эффектов каждого из «атипичных» ТЦА отличался от стандартного спектра клинической активности типичных ТЦА. Возможность разделения ТЦА на «типичные» и «атипичные» появилась только после внедрения методов, давших возможность тонко изучить нейрохимический механизм их действия. На стыке 70-х и 80-х годов термины «типичные» и «атипичные» ТЦА уже широко использовались за рубежом [36]. В нашей стране в 8-м издании пособия «Лекарственные средства», составленного в 1977 г. М.Д. Машковским, упоминание о типичных и атипичных ТЦА еще отсутствовало. Однако в 9-м издании, выпущенном в 1984 г., автор уже использовал эту терминологию. В последние десятилетия при классификации антидепрессантов типичные ТЦА обычно обозначаются термином «ТЦА — неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов». Атипичные ТЦА относятся в разные нейрохимические группы на основании действия, преобладающего в спектре их нейрохимической активности, например к норадреналинергическим, серотонинергическим или дофаминергическим антидепрессантам.

Первое оригинальное отечественное трициклическое соединение, обладающее антидепрессивной активностью, — хлорацизин — было синтезировано в конце 50-х годов в Институте фармакологии и химиотерапии С.В. Журавлевым и А.Н. Гриценко [17]. Структура ядра его молекулы полностью соответствовала структуре ядра молекулы хлорпромазина, но они различались по строению боковой цепочки. Первоначально фармакологические эффекты хлорацизина были исследованы Ю.И. Вихляевым и Н.В. Кавериной. Оказалось, что хлорацизин не обладает нейролептической активностью, но его применение увеличивает объемную скорость коронарного кровотока и предупреждает развитие экспериментальных аритмий. В 1961 г. хлорацизин стал использоваться в СССР при лечении больных с ишемической болезнью сердца. В 1962 г. название «Хлорацизин» было официально принято ВОЗ в качестве МНН.

В начале 60-х годов началось активное изучение психотропных эффектов хлорацизина. В 1961 г. Е.Л. Щелкунов рекомендовал провести психофармакологическое испытание хлорацизина в качестве антидепрессанта [17]. Оно проводилось им и другими сотрудниками лаборатории психофармакологии НИПНИ им. В.М. Бехтерева. Было обнаружено, что хлорацизин, так же как имипрамин, обладает центральным «адренопозитивным» и холинолитическим действием. На основании этих данных было предложено провести клинические испытания хлорацизина в качестве антидепрессанта.

Изучение клинических эффектов хлорацизина проводилось в клинике НИПНИ им. В.М. Бехтерева. Результаты были представлены в середине 60-х годов сотрудниками отдела гериатрической психиатрии и отдела экспериментальной терапии психозов А.А. Бажиным и Ю.Л. Нуллером [17, 37]. Авторы пришли к заключению, что лечение наиболее эффективно при «нетяжелых эндогенных депрессиях» и «депрессивных состояниях сосудистого генеза». Было установлено, что при терапии развиваются умеренные атропиноподобные эффекты.

Отечественные фармакологи и интернисты относили хлорацизин в группу «спазмолитических и гипотензивных средств» [38], но указывали на наличие в спектре его клинической активности антидепрессивного эффекта. Отечественные психофармакологи и психиатры причисляли хлорацизин к антидепрессантам — производным фенотиазина [17]. В середине 60-х годов руководитель лаборатории психофармакологии НИПНИ им. В.М. Бехтерева И.П. Лапин в модифицированной им схеме Кильхольца разместил хлорацизин между ИМАО и дезипрамином, т. е. отнес его к стимулирующим антидепрессантам [17, 39].

Несмотря на выявление у хлорацизина антидепрессивной активности, он не получил широкой популярности при лечении депрессии. В 1980 г. в одном из руководств по психофармакологии [40] указывалось, что хлорацизин применяется в психиатрии при терапии депрессий, развивающихся в рамках маниакально-депрессивного психоза, инволюционной меланхолии и сосудистых психозов. Однако уже в 1986 г. в 3-м издании Большой медицинской энциклопедии Н.В. Каверина описывала его исключительно как сердечно-сосудистое средство [41]. В качестве показаний к его применению в психиатрии приводилась лишь «стенокардия у больных депрессией».

В 60-е годы в Институте фармакологии и химиотерапии был синтезирован оригинальный отечественный ТЦА фторацизин. Ядро его молекулы было идентично ядру молекулы хлорпромазина, за исключением того, что в одном из положений трехчленного цикла атом хлора был заменен на трифторметильную группу. В 1971 г. ВОЗ присвоила фторацизину МНН Флуацизин. В 1965 г. Ю.И. Вихляев и другие сотрудники Института фармакологии и химиотерапии подали заявку на изобретение, предмет которого был определен как «применение фторацизина в качестве антидепрессивного средства». В 1969 г. флуацизин был разрешен для широкого использования в СССР в виде пероральной и парентеральной форм [42]. В 1972 г. в 7-м издании пособия для врачей «Лекарственные средства» М.Д. Машковский уже подробно описал флуацизин (наравне с еще тремя ТЦА — имипрамином, амитриптилином и пипофезином) [43].

Флуацизин характеризовали как антидепрессант с умеренным тимолептическим действием (слабее, чем у других ТЦА) и выраженными седативным/противотревожным и холинолитическим эффектом. Эти особенности определили возможность его применения при тревожных (но не при заторможенных) депрессиях [38, 44]. Отмечалось, что в отличие от других ТЦА терапия флуацизином не приводит к обострению продуктивной симптоматики у больных шизофренией и способствует ослаблению депрессивного аффекта при нейролептической депрессии [43, 44]. Сильная выраженность холинолитического действия позволила применять флуацизин в качестве корректора лекарственной экстрапирамидной симптоматики. После распада СССР флуацизин еще некоторое время применялся в России, Украине и некоторых других странах СНГ.

В 60-е годы во ВНИХФИ под руководством М.Д. Машковского в лаборатории, возглавляемой М.Н. Щукиной, проводился поиск новых антидепрессантов. Были синтезированы трициклические соединения — производные диазафеноксазина [40]. Одно из них — оригинальный отечественный антидепрессант пипофезин — было получено в 1969 г. [45]. В 1978 г. ВОЗ утвердила это название в качестве МНН. Многие современные авторы указывают, что пипофезин был первым оригинальным отечественным антидепрессантом, однако, как свидетельствует анализ исторических фактов, это не так.

М.Д. Машковский и его коллеги показали, что пипофезин обладает психофармакологическими свойствами, характерными для других антидепрессантов. Было установлено, что в отличие от других ТЦА пипофезин не вызывает холинолитического эффекта [40]. Сообщалось, что его токсичность в 2 раза ниже, чем токсичность имипрамина.

Изучение клинического эффекта пипофезина свидетельствовало о том, что сила его антидепрессивной активности сравнительно невысока. В 1975 г. Г.Я. Авруцкий [46] писал, что по силе антидепрессивного эффекта пипофезин уступает имипрамину и амитриптилину. Его рекомендовали применять при депрессиях легкой и средней степени тяжести. Примечательным наблюдением было то, что применение пипофезина у больных шизофренией не вызывало развития ее обострений, что расширило возможность безопасного лечения шизофренических депрессий.

Пипофезин был одобрен для применения МЗ СССР в 1970 г. в виде препарата азафен и несколько десятилетий применялся в клинической практике. Как позже вспоминал главный врач московской психиатрической больницы № 8 (Клиники неврозов) Н.Н. Шинаев, «в 70-е —80-е годы XX века подавляющему числу пациентов, имевших показания к терапии антидепрессантами, назначался именно пипофезин» [47, 48]. После распада СССР пипофезин выпускался фармацевтическим предприятием Мосхимфармпрепараты. Однако в 1997 г. его производство было прекращено. По воспоминаниям Н.Н. Шинаева «…на протяжении ряда лет на симпозиумах и конференциях, посвященных терапии пограничных психических расстройств, многие докладчики ностальгически вспоминали препарат добрыми словами и сожалели о его отсутствии».

В 2005 г. отечественная фармацевтическая компания «Макиз-Фарма» возобновила производство пипофезина. В этот период производитель начал его активный маркетинг. В результате в России были проведены новые открытые исследования его клинического эффекта. Их результаты подтвердили данные, полученные в XX веке. В периодической научной печати было публиковано большое число новых статей. В 2007 г. Н.Н. Иванец и другие сотрудники Национального научного центра наркологии опубликовали результаты слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности пипофезина при лечении аффективных расстройств у больных алкоголизмом [49] — нечастый для России пример проведения исследования в соответствии с принципами доказательной медицины. В 2007 г. в России впервые была зарегистрирована лекарственная форма пипофезина пролонгированного действия. В 2008 г. Н.А. Тювина и другие сотрудники кафедры психиатрии и медицинской психологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова одними из первых опубликовали результаты открытого исследования клинического эффекта этой формы пипофезина [50].

ТЦА, созданные в СССР, широко не применялись за границами нашей страны. Причина этого, скорее, заключалась в неспособности фармацевтического рынка экономически и политически «закрытого» государства составить конкуренцию развитой фармацевтической индустрии западных стран, а не в конкурентоспособности самих лекарственных средств. Это подтверждается тем фактом, что после распада СССР в Западной Европе стал применяться антидепрессант из группы ИМАО, созданный советскими специалистами — пирлиндол.

В стороне от процесса создания ТЦА не остались государственные фармацевтические организации восточноевропейских стран социалистического лагеря. Лидером среди них (за исключением СССР) была Чехословакия. Известно несколько ТЦА, синтезированных в этой стране.

Наибольшую популярность получил досулепин. Он был синтезирован в 1962 г. сотрудниками расположенных в Праге кафедры фармакологии Медицинского института гигиены и Научно-исследовательского института фармации и биохимии M. Rajsner и М. Protiva [51]. В этом же году в научной периодической печати было опубликовано одно из первых сообщений о его эффекте [52]. Молекула досулепина была идентична молекуле амитриптилина за исключением того, что в одном из положений трехчленного цикла атом углерода был заменен на атом серы. В 1965 г. этому антидепрессанту было присвоено МНН «Досулепин». Также он был известен под названием «Дотиепин». Первые клинические исследования показали наличие в спектре его психотропной активности «анксиолитического эффекта» [53]. Вскоре досулепин получил широкое признание. В 1970 г. сотрудник «Geigy» W. Theobald перечислял досулепин в перечне других ТЦА, в том числе созданных компанией, в которой он работал [54].

Первоначально досулепин выпускался чехословацким фармацевтическим предприятием SPOFA в виде препарата протиаден, а позже стал производиться чешской фармацевтической компанией «Lechiva». Фармацевтические компании других стран, например «Boots» и «Knoll», выпускали его генерические препараты. Досулепин стал широко использоваться для лечения больных депрессией и тревожными расстройствами во многих странах и применяется до сих пор. В США для использования он разрешен не был.

Советские психиатры применяли досулепин в своей практике. В 1974 г. Г.Я. Авруцкий и соавт. [55] в одном из изданий руководства по психофармакотерапии подробно описали клинический эффект досулепина, отнеся его к седативным антидепрессантам. Авторы отмечали, что его тимоаналептическое действие выражено слабее, чем у амитриптилина, но сильнее, чем у фторацизина и тримипрамина. Однако в руководствах тех же авторов, изданных в 1981 и 1988 г., описание досулепина отсутствовало. Видимо, в это время в СССР он уже не применялся. Тем не менее в 1987 г. А.Б. Смулевич все еще описывал [56] досулепин как антидепрессант «узкого спектра действия», эффективный при неглубоких депрессиях. В конце 90-х годов досулепин, видимо, использовался в Украине и был включен в украинские справочники по психофармакологии с показаниями: «депрессия, ночное недержание мочи, подготовка к операции больных с повышенным уровнем тревожности» [57].

Кроме досулепина, чехословацкие фармакологи создали еще ряд ТЦА. Однако информация о них в литературе довольно скудна. В 1957 г. (т.е. за 5 лет до создания досулепина) М. Protiva и другие сотрудники кафедры фармакологии Медицинского института гигиены и Научно-исследовательского института фармации и биохимии синтезировали пропазепин. В 1961 г. были представлены данные [58] о сходстве фармакологической активности пропазепина и имипрамина. В течение следующих 10 лет чехословацкие ученые регулярно публиковали новую информацию о фармакологическом и клиническом эффекте пропазепина. Интересно, что в середине 60-х годов, т. е. за несколько лет до формулирования серотонинергической теории патогенеза депрессии, чехословацкий исследователь K. Ryšánek прицельно изучал влияние пропазепина на серотонинергическую систему [59]. В 1965 г. пропазепину было присвоено МНН «Празепин». В 1966 г. И.П. Лапин упоминал пропазепин в предложенной им классификации антидепрессантов [17], объединив его с имипрамином, дезипрамином и тримипрамином в группу ТЦА — производных иминодибензила. Последнее сообщение о пропазепине, которое удалось найти в научной периодической печати, датируется 1970 г. [60]. После изучения литературы так и осталось непонятным, применялся ли пропазепин в широкой клинической практике или его использование ограничилось клиническими испытаниями. Также в 60-е годы в Чехословакии было опубликовано несколько исследований, посвященных эффекту прогептатриена. В 1981 г. Ю.Л. Нуллер называл этот антидепрессант при описании группы ТЦА [61]. Вероятно, широко он никогда не использовался.

Первым исследователем, установившим влияние ТЦА на моноаминергическую систему, был сотрудник «Geigy» E. Sigg. В 1959 г. он показал, что имипрамин подобно кокаину усиливает действие норадреналина [62]. Хотя это открытие было сделано в тестах на периферических тканях лабораторных животных, оно легло в основу представления о том, что действие ТЦА связано с «сенситизацией центральных адренергических механизмов». Психиатры того периода не раз упоминали о «гипотезе», или «схеме Сигга». В дальнейшем феномен, описанный E. Sigg, использовался в качестве теста при оценке фармакологических свойств потенциальных антидепрессантов. В 1961 г. американский биохимик J. Axelrod и его коллеги из Национального института психического здоровья США в опытах на лабораторных животных показали, что имипрамин тормозит «усвоение» норадреналина нервными окончаниями различных тканей [63]. Исследования J. Axelrod внесли огромный вклад в развитие представления о норадреналинергическом действии антидепрессантов. В 1970 г. ему была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины за исследование процесса «кругооборота» адреналина и норадреналина в синапсе.

Теория влияния на норадреналинергическую систему головного мозга на многие годы стала основной при объяснении механизма реализации антидепрессивного действия ТЦА. В 1966 г. Р.Я. Вовин писал: «возникает соблазн предположить, что общий знаменатель антидепрессивной активности состоит из активации центральных адренергических механизмов» [17]. В этот период значение серотонина в механизме действия ТЦА оценено не было. В середине 60-х годов И.П. Лапин высказывал мнение: «…не удается устранить депрессивное настроение усилением процессов, связанных с серотонином» [17]. Значение влияния ТЦА на серотонинергическую систему будет признано несколькими годами позже по исторической иронии благодаря работам того же И.П. Лапина. В 1969 г. он и его ученик Г.Ф. Оксенкруг в журнале «Lancet» опубликовали статью «Intensification of the central serotoninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect». Открытие И.П. Лапина стало большим прогрессом для развития советской психофармакологии и психиатрии. До этого периода в течение многих лет отечественные специалисты в своих исследованиях ?