Психические расстройства остаются одной из наиболее дезадаптирующих и инвалидизирующих групп заболеваний, затрагивая, по современным оценкам, примерно 38% европейской популяции [1]. По данным ВОЗ, на лечение шизофрении, распространенность которой составляет 0,6—0,8%, расходуется около 3% средств, выделяемых на здравоохранение, а количество лет жизни, скорректированных по нетрудоспособности (Disability-adjusted life year), достигает 1,1% [2].

Значительный прогресс, достигнутый в области биологической психиатрии и психофармакологии на протяжении последних десятилетий, во многом нивелируется высокой распространенностью такого явления, как терапевтическая резистентность (ТР). Так, в 1966 г., всего через 10 лет после внедрения антипсихотиков в терапевтическую практику, доля пациентов, не реагировавших на проводимое лечение, достигала 30% [3]. По современным оценкам, число больных с терапевтически резистентной формой шизофрении колеблется от 30 до 60%, что является высоким показателем, имеющим отношение не только к повседневной терапевтической тактике, но и к социально-экономическим аспектам жизни общества [4—8].

«Золотым стандартом» среди методов, наиболее часто применяемых для преодоления ТР у больных шизофренией, как и в предыдущие десятилетия, по-прежнему остается использование клозапина в высоких и максимальных терапевтических дозах, доходящих до 1000 мг/сут [9—11]. Частота его использования достигает 40% среди всех случаев назначения атипичных антипсихотических средств [12]. Несмотря на широкое применение, эффективность данного терапевтического подхода невысока, так как число пациентов, не реагирующих на терапию клозапином, составляет 40—70% [13].

Другим широко распространенным методом терапии резистентных форм психических расстройств является так называемая аугментация, или одновременное назначение нескольких лекарственных средств из разных фармакологических групп. По данным некоторых авторов [12], около 70% пациентов получают антипсихотические средства в сочетании с другими психотропными препаратами. Несмотря на широкую распространенность в клинической практике подобного подхода к преодолению терапевтической резистентности, результаты метаанализов показали, что сочетанное использование психотропных препаратов из разных фармакологических групп не обнаруживает преимуществ по сравнению с монотерапией психотропными средствами [14]. Так, значимое улучшение психического состояния было отмечено лишь в 4 из 46 проанализированных работ [15]. В то же время одновременное назначение нескольких антипсихотических средств нередко приводит к развитию и потенцированию побочных эффектов, в особенности таких, как экстрапирамидные симптомы (ЭПС) и метаболические нарушения. При этом полипрагмазия в 6,5 раза более затратна экономически [16, 17]. Стоит учитывать также и то, что сочетанное применение лекарственных средств нередко оказывается эффективным лишь на короткий период [17].

Учитывая спорную клиническую эффективность и недостаточную безопасность известных медикаментозных противорезистентных тактик, все большую актуальность приобретает такой метод терапии резистентных состояний, как электросудорожная терапия (ЭСТ). Использование ЭСТ при расстройствах шизофренического спектра, по данным ряда авторов, способствует формированию ремиссионных состояний в 55—86% случаев [18, 19], а положительный ответ отсутствует только у 10% пациентов [20].

Несмотря на длительное использование ЭСТ в психиатрической практике, механизмы ее действия остаются до конца не изученными. Помимо традиционных гипотез, связанных с воздействием ЭСТ на нейромедиаторные системы (дофаминергическую, серотонинергическую, ГАМК-ергическую и др.), а также способность такой терапии приводить к значительным нейрогуморальным и эндокринным изменениям, большинство авторов связывают терапевтический эффект ЭСТ с влиянием на систему нейротрофинов — специфических белков, поддерживающих нормальное развитие, рост и функционирование нейронов. Нейротрофины обладают нейропротективными свойствами, регулируют процессы апоптоза и опосредованно участвуют в синаптической активности. Считается, что ЭСТ влияет на уровень наиболее исследуемого представителя этой группы — нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) — путем усиления его синтеза и высвобождения, что в последующем ведет к усилению нейротрансмиссии, активации нейротрофических и нейропротективных процессов в ЦНС [21, 22]. Имеются данные, что экспрессия генов, а также общий уровень BDNF у пациентов, страдающих шизофренией с выявленной терапевтической резистентностью, значительно ниже, чем у больных без этого осложнения [23, 24].

Использование ЭСТ до сегодняшнего дня остается активно обсуждаемой проблемой, вызывающей большое количество споров, неоднозначных мнений и откровенно негативных и стигматизирующих установок как в обществе в целом, так и в профессиональной медицинской среде. Согласно опросу, проведенному среди студентов-медиков в США и Великобритании, 30% опрошенных считали ЭСТ «вариантом наказания» и относились к ней негативно, а 40% отметили факт «злоупотребления ЭСТ психиатрами» [25]. В Российской Федерации каждый пятый врач считает ЭСТ морально устаревшим, болезненным методом лечения, а каждый второй уверен, что из-за своей опасности этот метод может вызвать повреждения головного мозга и привести к смерти пациента [26].

Вместе с тем несомненно заслуживают внимания полученные к настоящему времени данные, свидетельствующие о том, что ЭСТ не вызывает структурных повреждений головного мозга [27]. Результаты специально проведенных исследований свидетельствуют, что смертность при проведении ЭСТ составляет менее 0,001%, или 1 на 73 440 пациентов [28]. Поэтому, по мнению ряда авторов, ЭСТ может считаться одним из самых безопасных методов противорезистентной терапии, обладающих хорошей переносимостью и не имеющих абсолютных противопоказаний для применения [29]. Однако в силу высокой стигматизации и недостаточной осведомленности врачей-психиатров об эффективности и безопасности ЭСТ применение данной методики остается ограниченным. Так, в США лишь 8% психиатров используют этот метод в своей практике [30].

В связи с широкой распространенностью резистентных состояний, а также выраженной стигматизацией ЭСТ увеличивается количество исследований, направленных на объективизацию ее безопасности при помощи биологических показателей, способных отражать процессы повреждения и воспаления в тканях ЦНС. Специфичными биологическими показателями нейродеструкции и общими показателями воспалительного процесса, имеющими тропность как к нейрональной, так и к глиальной ткани, являются: креатинфосфокиназа (КФК) и ее изофермент КФК-МВ (включающий в состав мышечную и мозговую фракции) — ферменты, содержащиеся в клетках скелетной мускулатуры, миокарде, легких, щитовидной железе и головном мозге, повышение уровня этого вещества в крови возникает при повреждениях различного генеза соответствующих органов и тканей [31]; нейронспецифическая энолаза (NSE) — фермент, содержащийся в нейронах ЦНС, концентрация которого значительно повышается при любых травматических воздействиях на ткани головного мозга [32]; S100B — специфичный белок астроцитарной глии, уровень которого в крови имеет тенденцию к значительному увеличению при различных видах нейродегенерации и нейродеструкции [33]; интерлейкин — 2 (IL-2) — пептид, относящийся к семейству провоспалительных цитокинов. Имеются данные, что уровень IL-2 в сыворотке крови у больных, страдающих параноидной шизофренией, осложненной терапевтической резистентностью, выше, чем у здоровых лиц и пациентов с шизофренией без данного осложнения. Это может свидетельствовать о реакции иммунного ответа или о хроническом воспалении в определенных областях головного мозга, что в свою очередь может приводить к нарушениям дифференциации D₂-рецепторного аппарата, являясь одной из причин терапевтической резистентности [34, 35].

Цель настоящего исследования — комплексная клинико-биологическая оценка эффективности и безопасности применения ЭСТ при терапии резистентных состояний у больных параноидной шизофренией.

Клиническая выборка была составлена из числа больных отделения биологической терапии Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева.

Критериями включения пациентов в исследование являлись: возраст 18—60 лет; диагноз «параноидная шизофрения» в соответствии с критериями F20.0 по МКБ-10; наличие терапевтической резистентности к психотропным лекарственным методам лечения. Критериями невключения служили: возраст до 18 и старше 60 лет; отказ пациента от участия в исследовании и проведении курса сеансов ЭСТ; пароксизмальная активность на ЭЭГ; наличие тяжелой острой и хронической, в стадии обострения, соматической патологии.

Основанием для диагностики терапевтической резистентности являлось: полное отсутствие редукции или незначительная редукция продуктивной психопатологической симптоматики после последовательных курсов терапии двумя антипсихотиками и более в течение 6—8 нед с их применением в средне- или максимально допустимых терапевтических дозах [36].

Выборку составили 98 пациентов, 64 мужчины и 34 женщины. Средний возраст пациентов составил 33,2±8,7 года, средняя длительность заболевания — 6,6±5,1 года. В соответствии с задачами исследования они были разделены на сопоставимые по демографическим параметрам группы. Основную группу составили пациенты, получавшие сочетанную электросудорожную и психофармакологическую терапию (ЭСТ + ПФТ), — 66 человек. Контрольная группа была представлена пациентами, получавшими только медикаментозную терапию психотропными средствами (ПФТ) — 32 человека.

В процессе терапии в обеих группах наблюдения наиболее часто применялись следующие антипсихотические препараты: типичного ряда — галоперидол (29,5±13,38 мг/сут) и клопиксол (47,22±41,62 мг/сут); из препаратов атипичного ряда у пациентов основной и контрольной групп — оланзапин (22,50±6,38 мг/сут), кветиапин 500±216 мг/сут), арипипразол (27,4±4,87 мг/сут), палиперидон (9,71±1,99 мг/сут), клозапин 212,92±192,43 мг/сут). У пациентов основной группы наблюдения лекарственную нагрузку на фоне проведения процедур ЭСТ согласно современным рекомендациям снижали.

ЭСТ назначали решением клинико-экспертной комиссии. Процедуру проводили с согласия пациента по современной модифицированной методике в присутствии врача-реаниматолога с предшествующей премедикацией в процедурном кабинете, оборудованном средствами для оказания реанимационной помощи. Пациент оставался под наблюдением врача-реаниматолога до стабилизации общего состояния. При процедуре ЭСТ использовали аппарат ЭСТЕР. Параметры стимуляции в каждом конкретном случае подбирали индивидуально. Частоту следования импульсов устанавливали в пределах 27—40 Гц; длительность импульсов — 1—1,5 мс при амплитуде 550—850 мА. При подборе «дозы тока» использовали принцип независимой настройки каждого параметра стимуляции, однако у большинства пациентов применяли референсные значения. Состоявшимся считали приступ, моторные проявления которого длились не менее 30 с.

Общее количество процедур ЭСТ у пациентов основной группы составило 3—6 у 21,2%, 7—11 у 63,6% больных, 12 процедур и более получили 15,2% пациентов.

Взятие биологических образцов (венозная кровь) проводили по стандартной методике, двукратно: на этапе включения в исследование и на этапе окончания процедур ЭСТ (через 4 нед), у пациентов группы контроля — в идентичные временные промежутки.

Полученные биологические образцы подвергали центрифугированию в течение 15 мин при 3000 оборотах в минуту с целью выделения сыворотки крови, выделенную сыворотку немедленно замораживали и хранили при температуре –80 °С не более 6 мес. Для определения концентрации биологических показателей в сыворотке крови использовали метод иммуноферментного анализа (ИФА) с применением ИФА-наборов (ELISA-kit) фирмы «R&D Systems» (США). При помощи ИФА-метода были исследованы: BNDF, КФК и КФК-МВ, NSE, S100B, IL-2, при этом КФК и КФК-МВ, NSE, S100B в силу специфичности, а также возможности определения клинической нормы исследованы только у 32 пациентов основной группы (ЭСТ + ПФТ), BDNF и IL-2 — у 98 пациентов обеих исследованных групп.

Для оценки клинического состояния пациентов применяли катамнестический и психометрический методы с использованием шкал PANSS и UKU [37, 38].

Обработку клинического материала проводили с использованием программного пакета Microsoft Excel 2013, статистических программ IBM SPSS Statistics версии 23.0, для выполнения статистического анализа и оценки достоверности полученных результатов применяли: U-критерий Манна—Уитни, t-критерий Стьюдента.

На этапе включения в исследование пациенты обеих групп находились в остром психотическом состоянии, при этом значение общего балла по шкале PANSS у пациентов основной группы наблюдения было несколько выше и составило 116,04±18,76 балла для группы ЭСТ + ПФТ и 113,28±14,18 балла для группы пациентов, получавших только ПФТ (табл. 1).

Через 4 нед терапии у пациентов обеих групп отмечена статистически достоверная положительная динамика психического состояния по основным психопатологическим показателям шкалы PANSS (p<0,001), однако более выраженная редукция позитивной, негативной и общей психопатологической симптоматики выявлена у пациентов основной группы. Различия между группами были статистически достоверны (p<0,001) и имели следующие значения: 14,98±4,6 и 21,78±4,35 балла (П), 20,72±5,09 и 26,16±5 балла (Н), 35,85±9,06 и 50,72±8,05 балла (О) соответственно. В целом в группе пациентов, получавших комбинированную терапию ЭСТ + ПФТ, был получен более выраженный положительный ответ на проводимое лечение, а общий балл по шкале PANSS на заключительном этапе исследования у пациентов основной группы составил 71,55±16,71 в отличие от группы контроля, у пациентов которой эти значения оставались довольно высокими — 98,66±15,4 балла (p<0,001). У пациентов, получавших ЭСТ + ПФТ, редукция позитивной симптоматики по шкале PANSS составила 42,93%, негативной — 32,77%, общей психопатологической — 39,15%, общего балла — 38,34%, в то время как аналогичные показатели для группы пациентов, получавших ПФТ, составляли 16, 9,6, 13,16 и 12,9% соответственно.

Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF). Средний уровень BDNF на начальном этапе исследования у пациентов основной группы наблюдения (ЭСТ + ПФТ, n=66) был несколько выше, чем у пациентов группы контроля (ПФТ, n=32), и составлял 10,71±5,79 и 9,9±3,1 нг/мл соответственно, выявленные на начальном этапе различия между группами не имели статистической значимости (p>0,05). Концентрация BDNF в сыворотке крови у пациентов контрольной группы, получавших только ПФТ, в ходе наблюдения имела тенденцию к снижению и составляла 9,53±4,82 нг/мл через 4 нед терапии (p>0,05). В то же время пациенты основной группы, получавшие сочетанную электросудорожную и медикаментозную терапию, также на уровне тенденции (p>0,05) обнаруживали увеличение концентрации BDNF, сывороточный уровень которого составил 12,30±7,66 нг/мл. При анализе полученных результатов на заключительном этапе исследования статистически достоверных различий между группами пациентов выявлено не было (12,30±7,66 нг/мл — ЭСТ + ПФТ, 9,53±4,82 нг/мл — ПФТ) (p>0,05). Тем не менее у многих больных, получавших ЭСТ, отмечался рост концентрации сывороточного уровня BDNF, что позволяет говорить об общей тенденции к возможному увеличению его содержания в процессе проводимой ЭСТ в отличие от терапии исключительно лекарственными средствами и рассматривать данный белок как потенциальный биологический показатель, имеющий зависимость от характера проводимой противорезистентной терапии, однако выявленные тенденции требуют проведения дополнительного направленного исследования.

Общая креатинфосфокиназа (КФК), креатинфосфокиназа-мышечная и мозговая фракция (КФК-МВ). Средний показатель уровня активности общей КФК у пациентов основной группы наблюдения перед проведением ЭСТ составлял 65,62±44,77 Ед/л, не выходя за пределы нормальных значений (29—200 Ед/л) (табл. 2).

Более специфичным индикатором повреждения тканей головного мозга является изофермент креатинфосфокиназы — КФК-МВ. На этапе включения в исследование средний уровень данного показателя составлял 14,77± 10,27 Ед/л и не выходил за пределы референсных значений (0—24 Ед/л). В процессе наблюдения отмечено статистически значимое снижение концентрации КФК-МВ (p<0,05), уровень которого после окончания курса ЭСТ составлял 9,52±2,90 Ед/л и не выходил за пределы нормы, что может свидетельствовать об отсутствии воспалительных реакций в тканях ЦНС.

Интерлейкин 2 (IL-2). При изучении этого показателя воспаления в сыворотке крови у пациентов обеих групп (ЭСТ + ПФТ, ПФТ; n=98) его наличие было выявлено лишь у 6 из 98 пациентов. Обнаруженные изменения отмечены в разных временны́х точках и носили бессистемный характер, в связи с чем для получения достоверной интерпретации необходимы дополнительные исследования.

Белок S100B. Показатель среднего уровня белка S100B до начала курса ЭСТ не выходил за рамки нормальных значений (0—200 нг/л) и составлял 49,64±22,45 нг/л. Значимого изменения уровня белка S100B и выхода величины показателя за пределы нормальных значений в процессе наблюдения у пациентов, получавших ЭСТ, не отмечено (p>0,05). После окончания курса процедур уровень белка S100B составлял 44,02±21,08 нг/л, что может свидетельствовать об отсутствии активных нейродегенеративных и нейровоспалительных процессов.

Нейронспецифическая энолаза (NSE). Средний уровень NSE перед началом курса ЭСТ у пациентов основной группы был равен 9,63±4,40 нг/мл и не выходил за пределы нормы (0—20 нг/мл). Повышение концентрации NSE выше нормы (0—20 нг/мл) было обнаружено у 2 обследованных пациентов на этапе включения в исследование (24,76 нг/мл и 19,11 нг/мл) с последующим снижением концентрации через 4 нед терапии до 7,98 и 7,10 нг/мл соответственно. В процессе наблюдения значимой динамики изменения уровня NSE не выявлено. Средний уровень NSE после окончания процедур ЭСТ составлял 9,04±4,36 нг/мл, что практически не отличалось от значений данного показателя до начала курса ЭСТ (9,63±4,40 нг/мл, p>0,05). Полученные результаты также могут говорить об отсутствии текущего нейродеструктивного процесса.

Результаты данного исследования позволяют сделать следующие выводы.

Комбинированное применение ЭСТ и антипсихотической терапии приводит к достоверно более выраженной редукции (более 20% по шкале PANSS) психопатологической симптоматики (позитивной, негативной, общей психопатологической) по сравнению с результатами, полученными при использовании только психотропных лекарственных средств (менее 20% по шкале PANSS).

Уровень BDNF, отражающий процессы нормального функционирования и нейропротекции клеток ЦНС, в ходе проведения процедур ЭСТ имеет тенденцию к увеличению, что не наблюдается при терапии ПФТ. BDNF может выступать в качестве потенциального биологического показателя, отражающего эффективность и безопасность проводимой ЭСТ.

Средний уровень таких биологических показателей воспаления, нейродеструкции и нейродегенерации, как КФК, КФК-МВ, IL-2, NSE и S100B, в процессе проведения ЭСТ не выходит за пределы нормальных значений, что отражает отсутствие повреждающего воздействия ЭСТ на клетки ЦНС.

Таким образом, результаты настоящего исследования, основанные на изучении динамики клинических и биологических показателей, подтвердили эффективность и безопасность применения ЭСТ для преодоления терапевтической резистентности у пациентов с параноидной шизофренией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: dszubov@yandex.ru