Содержание N-ацетиласпартата у пожилых пациентов с депрессией в процессе терапии антидепрессантами и актовегином

Введение

Депрессивные расстройства устойчиво занимают одно из первых мест среди психических расстройств пожилого и старческого возраста. Они встречаются у 10—30% пожилых людей [1—4]. Депрессии в пожилом возрасте приводят к резкому ухудшению качества жизни, утяжеляют течение коморбидной соматической патологии, ускоряют процессы старения, повышая риск смерти и развития деменции [2].

Несмотря на актуальность терапии поздних депрессий, врачи в этих случаях сталкиваются со значительными трудностями, обусловленными специфическими факторами старения. К ним относятся возрастные изменения органов и систем, участвующих в процессах биотрансформации и элиминации препаратов, наличие структурных церебральных изменений и когнитивных расстройств, множественная коморбидная соматическая патология, обусловливающая необходимость полипрагмазии, которая может приводить к нежелательным последствиям лекарственного взаимодействия [5]. При депрессии в старческом возрасте имеет место повышенная частота атрофических и подкорковых сосудистых (до 19%) изменений головного мозга [6, 7]. Выделяется даже особый подтип сверх поздних («old-old») депрессий с диффузными поражениями подкоркового белого вещества мозга, признаками когнитивной недостаточности, слабым ответом на медикаментозную терапию и склонностью к хронификации [2, 8].

Новые подходы в терапии поздних депрессий основаны на достижениях нейробиологии и понимании патогенетических механизмов развития депрессии. Наиболее адекватным подходом считают комбинацию гипотензивной терапии с препаратами нейропротективного и метаболического действия, улучшающими функционирование синаптических и нейрональных структур. Одним из таких препаратов является актовегин, содержащий низкомолекулярные пептиды и производные аминокислот. Нейропротективные эффекты актовегина обусловлены его антиапоптотическим и антиоксидантным действием, а также увеличением утилизации глюкозы и кислорода, приводящим к повышению метаболизма в головном мозге [9, 10]. Об улучшении энергетического обеспечения клеток на фоне приема актовегина свидетельствует увеличение концентрации непосредственных переносчиков свободной энергии, таких как АТФ, АДФ, фосфокреатинин, а также аминокислот, например глутамата, аспартата и ГАМК [11].

В качестве одного из биологических коррелятов эффективности терапии поздних депрессий может служить N-ацетиласпартат (NAA) [12]. По данным литературы [13], содержание NAA снижается с возрастом и составляет 100—140±90 нг/мл до 59 лет и 60±30 нг/мл в 60 лет и старше. NAA является предшественником нейротрансмиттера N-ацетиласпартилглутамата (NAAG) и источником аспартата, участвующего в синтезе миелина. В связи с этим падение уровня NAA может служить маркером нейрональной дисфункции, демиелинизации и гибели нейронов [12]. Снижение уровня NAA в некоторых отделах мозга было выявлено при различных органических заболеваниях [14] и шизофрении [15, 16]. Также установлено изменение содержания NAA в ответ на проводимую лекарственную терапию, что может быть использовано для коррекции проводимого лечения [17].

Цель настоящего исследования — изучение динамики концентрации NAA в крови пожилых больных с депрессией в качестве биологического коррелята редукции депрессивной симптоматики в ответ на терапию антидепрессантами (венлафаксин, флувоксамин) в сочетании с актовегином.

Материал и методы

Исследование проведено в отделении психозов позднего возраста Отдела гериатрической психиатрии и в лаборатории фармакокинетики Научного центра психического здоровья.

Критериями включения больных в исследование являлись возраст пациентов 60 лет и старше, диагноз депрессивного эпизода в рамках аффективного расстройства по критериям МКБ-10, отсутствие в анамнезе иных психических и первичных органических заболеваний мозга.

Исследуемая выборка состояла из 19 госпитализированных депрессивных больных, 7 (36,8%) мужчин и 12 (63,2%) женщин. Средний возраст пациентов был 70,5±5,8 года.

Больные подписывали информированное согласие на участие в исследовании, проведение которого было одобрено Этическим комитетом Научного центра психического здоровья.

Всем больным в течение 28 дней назначали один из антидепрессантов нового поколения (венлафаксин или флувоксамин) и актовегин. Венлафаксин применяли в дозе 75—150 мг/сут в 2 приема; флувоксамин — в дозе 100—150 мг/сут в 2 приема. Актовегин назначали внутримышечно в дозе 5,0 мл 1 раз в день утром.

Помимо оценки психического состояния больных, во всех случаях проводили компьютерную томографию (КТ) головного мозга, а также биохимическое определение NAA в крови до начала терапии и на 28-й день лечения.

В качестве психометрических инструментов использовали шкалу депрессии Гамильтона (HAMD-17), шкалу Гамильтона для оценки тревоги (HARS) и краткую шкалу оценки когнитивной деятельности (MMSE). Главными критериями эффективности лечения являлись изменения среднего суммарного балла шкал депрессии HAMD-17 и тревоги HARS, выраженные в процентах по отношению к показателям до начала терапии [18].

Забор крови для определения концентрации NAA проводили натощак из левой локтевой вены в количестве 3,0 мл. Для определения содержания NAA в плазме крови человека использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием при химической ионизации [19]. Анализ образцов проводили на жидкостном хромато-масс-спектрометре Agilent 6410−2K Triple Quad (США). Использовали смешанный метод ионизации электрораспылением и химической ионизации при атмосферном давлении (ESI+APCI). Стационарная фаза — колонка Zorbax SB-C18 Rapid Resolution 4,6×100 мм, 3,5 мкм. Подвижная фаза состояла из смеси 0,2% НСООН в метаноле и 0,2% НСООН в воде (30:70, v/v), насос работал в изократическом режиме, со скоростью потока 0,6 мл/мин, температура термостата колонки — 30 ˚C. Объем вводимой пробы составил 10 мкл. Общее время разгонки — 4 мин. Программное обеспечение — Agilent Mass Hunter B.01.04. Подготовка проб заключалась в получении плазмы крови, последующем осаждении белков плазмы раствором 0,2% муравьиной кислоты и 0,05% трифторуксусной кислоты в метанол и центрифугировании в течение 10 мин при 5000 g. Определение целевого вещества проводили при отрицательной полярности работы источника в режиме мониторинга заданных масс. Детектор фиксировал MRM-переходы для NAA (174→88,1 m/z, 174→58,1 m/z и 174→130 m/z). Калибровочная кривая описывалась уравнением: С=8,25+0,055´S (где S — площадь хроматографических пиков; С — концентрация NAA, нг/мл). Линейность наблюдали в диапазоне концентраций NAA 2,5—1000 нг /мл, коэффициент корреляции r²=0,999. Время удерживания NAA составило 2,25±0,02 мин. Предел количественного обнаружения — 2,5 нг/мл. Степень извлечения NAA составила 49%.

Содержание NAA в крови больных оценивали по отношению к контрольной группе из 24 более молодых здоровых лиц.

Результаты

Несмотря на достаточно короткий курс лечения (28 дней), все больные хорошо и вполне быстро отвечали на проводимую терапию (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика терапевтического ответа и изменения уровня NAA в крови больных в процессе лечения по данным психометрических шкал Примечание. * — p<0,001, достоверное различие между визитами. СКО — среднеквадратичное отклонение.

Тяжесть депрессии достоверно уменьшалась к 28-му дню терапии, средняя суммарная оценка по шкале HAMD-17 снижалась с 22,3 до 6,5 балла со средней степенью улучшения 72,1%. Через 1 мес терапии также отмечали достоверную редукцию тревожных расстройств, наблюдавшихся у большинства больных в структуре депрессивной фазы. Уровень тревоги, оцениваемой по изменению среднего суммарного показателя по шкале HARS, снизился с 20,0 до 5,5 балла, а средняя степень улучшения составила 73,2%.

Когнитивная деятельность на фоне комбинированной терапии также улучшилась: средняя суммарная оценка по шкале MMSE составила 26,6 балла до лечения и 28,7 балла через 4 нед терапии. Средняя степень улучшения составила 8,14%.

У преобладающего большинства больных уровень NAA был снижен по сравнению с контрольной группой. В контрольной группе концентрация NAA составляла 60,0± 16,4 нг/мл [20]. В группе больных средний уровень NAA составил 39,4±19,9 нг/мл перед лечением и 60,5±41,3 нг/мл к 28-му дню терапии.

Таким образом, у обследованных нами пожилых депрессивных больных в процессе проведенной терапии отмечена тенденция к нормализации среднего уровня NAA. Тем не менее была выявлена гетерогенность выборки относительно изменения уровня NAA к концу терапии. В качестве оцениваемого показателя использовали разность (дельта) между значениями концентраций у конкретного больного после терапии и до нее (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика 1-й и 2-й групп больных, получавших антидепрессивную терапию в сочетании с актовегином Примечание. РДР — рекуррентное депрессивное расстройство; БАР — биполярное аффективное расстройство.

Установлено, что по этому показателю больных можно было разделить на две группы: с увеличением среднего уровня концентрации NNA (11 пациентов) и уменьшением среднего уровня концентрации NNA (8 пациентов). Таким образом, экспериментальную группу обследованных больных по характеру воздействия медикаментозной терапии на содержание NAA можно разделить на две группы: с положительным вектором изменений (1-я группа) и негативным вектором (2-я группа) (рис. 1).

Рис. 1. Распределение изменения концентрации NAA.

До начала лечения уровень NAA в этих группах не различался 39,7±21,7 нг/мл (1-я группа) и 39,0±18,6 нг/мл (2-я группа). В результате лекарственного воздействия во 2-й группе имело место снижение концентрации NAA до 25,1±16,9 нг/мл, а в 1-й группе — выраженное увеличение его содержания до 86,2±33,9 нг/мл (p<0,05).

Сравнение показателей ряда тестов и шкал в выделенных группах выявило как сходство, так и различия их отдельных клинических параметров. Обе группы были сопоставимы (см. табл. 2) по полу (преобладали женщины), диагностическим оценкам депрессии, тяжести депрессий и уровню когнитивной деятельности (по средним суммарным оценкам HAMD и MMSE) до начала терапии, а также использованным антидепрессантам.

Более того, эффективность комплексной терапии к концу курса лечения была высокой и достоверно не различалась в обеих подгруппах. Изменение средних суммарных оценок HAMD-17 к 28-му дню лечения в 1-й группе составила 63,36%, во 2-й — 74,21%. Таким образом, изменение концентрации NAA на фоне лечения не было связано с эффективностью терапии. Вместе с тем при использовании непараметрического анализа были выявлены достоверные различия между указанными двумя группами по целому ряду показателей (табл. 3).

Таблица 3. Различия некоторых клинических показателей в 1-й и 2-й группах больных, получавших антидепрессивную терапию в сочетании с актовегином Примечание. ^† — p<0,05 — достоверность различия средних по коэффициенту Манна—Уитни; * — p<0,05; ** — p<0,005 — достоверность различия частоты. ФСР — фактор сердечного риска.

Средний возраст пациентов 1-й группы относился к собственно старческому (73,27±4,43 года) и достоверно превышал (p<0,05) средний возраст больных 2-й группы (66,75±5,47 года). На каждого пациента 1-й группы в среднем приходилось 4 коморбидных соматических заболевания, из которых 2,5 представляли собой ФСР. У пациентов 2-й группы среднее количество соматических заболеваний и заболеваний ФСР было достоверно меньше и составляло 3 и 1,5 соответственно. Кардиальная патология в 1-й группе встречалась в 5 раз чаще, чем во 2-й (63,6 и 12,5% соответственно), а выраженная церебрососудистая недостаточность — почти в 2 раза чаще (63,6 и 37,5% соответственно) с достоверностью различий p<0,05. Наконец, у преобладающего большинства пациентов 1-й группы (9 человек, 81,8%) на КТ головного мозга были выявлены признаки лейкоараиозиса, а у пациентов 2-й группы — только у 1 (12,5%) пациента.

Таким образом, пожилые депрессивные пациенты 1-й группы с увеличением концентрации NAA в процессе комплексной антидепрессивной терапии с актовегином были старше, отличались большей соматической отягощенностью, особенно сосудистыми заболеваниями, и большей частотой диффузного поражения подкоркового белого вещества (по данным КТ-исследования).

Обсуждение

Результаты проведенного исследования дают основание констатировать высокую эффективность терапии антидепрессантами в сочетании с актовегином у депрессивных больных позднего возраста. Через всего 4 нед лечения у большинства пациентов (13 человек, 68,4%) наступила терапевтическая ремиссия, у остальных отмечена неполная ремиссия (8—12 баллов по шкале HAMD-17).

Проведенное исследование выявило снижение содержания NAA (39,4±19,9 нг/мл) в крови пожилых депрессивных больных по сравнению с контролем. Эти результаты соответствуют данным исследования [17], показавшим значимое снижение содержания NAA в дорсомедиальной лобной коре при биполярных расстройствах по сравнению со здоровыми. Вместе с тем колебания концентрации NAA у больных поздними депрессиями в процессе 28-дневной терапии антидепрессантами в сочетании с актовегином напрямую не были связаны с ее эффективностью.

При одинаково высокой эффективности группа депрессивных больных пожилого возраста делилась на подгруппы с увеличением или снижением содержания NAA в процессе терапии (рис. 2).

Рис. 2. Сравнение динамики концентрации NAA (в нг/мл) в крови пожилых депрессивных больных в подгруппе 1 и подгруппе 2 на фоне комплексной терапии антидепрессантами в сочетании с актовегином. Достоверность внутригрупповых различий средних: * — p<0,05; ** — p<0,005; достоверность межгрупповых различий средних: ^ — p<0,05.

Значительное и достоверное повышение NAA (86,2±33,4 нг/мл) на фоне терапии отмечено у больных 1-й группы (n=11). В нее вошли пациенты преимущественно старческого возраста (средний возраст 73,3±4,4 года) со значительной отягощенностью соматическими, особенно сосудистыми, коморбидными заболеваниями и наличием изменений подкоркового белого вещества мозга на КТ (лейкоараиозис), в то время как во 2-й группе, более «молодых» пожилых больных (средний возраст 66,7±5,5 года), имевших менее выраженную церебрально-сосудистую патологию и без признаков сосудистых изменений на КТ, отмечена достоверная тенденция к снижению плазменной концентрации NAA (25,1±16,9 нг/мл) в процессе терапии. Таким образом, у больных 2-й группы уровень NAA, отражающий нейрональную дисфункцию, продолжал сохраняться через 28 дней комплексной антидепрессивной терапии. Установленные различия между группами, возможно, связаны с гетерогенностью поздних депрессий в отношении их патогенеза [21]. У больных 1-й группы клинические характеристики (старческий возраст пациентов, отягощенность сосудистой патологией, наличие нейровизуализационных церебрососудистых изменений) напоминают таковые при старческих «сосудистых» депрессиях [8]. Возможно, для таких больных добавление препарата с нейротрофическим действием (в данном случае актовегина) непосредственно влияет на патогенетический «сосудистый» компонент депрессии и способствует более быстрому восстановлению нейронального функционирования. Во 2-й группе больных с более «чистыми» эндогенными депрессиями клиническое улучшение состояния не сопровождается нормализацией биологических механизмов, что требует более длительной терапии.

Следует подчеркнуть, что полученные данные нуждаются в подтверждении на большей выборке больных и больших сроках наблюдения. Тем не менее можно предположить, что концентрация NAA в плазме крови может служить биологическим маркером качества ремиссии и указывать на необходимость более длительной терапии у пожилых больных с депрессией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Мирошниченко И.И. — https://orcid.org/0000-0003-4950-5336

Яковлева О.Б. — https://orcid.org/0000-0002-2653-0427

Сафарова Т.П. — https://orcid.org/0000-0002-3509-1622

Шипилова Е.С. — https://orcid.org/0000-0003-1774-6100

Баймеева Н.В. — https://orcid.org/0000-0002-4429-4114

*e-mail: baymeeva_n@mail.ru