Большой массив физиологических и метаболических процессов в организме управляется циркадной системой, изменения в работе которой повышают риск развития многих патологических состояний [1—3], в том числе инсомнических расстройств [4—6]. Данные нарушения являются прерогативой лиц женского пола, и их частота увеличивается с наступлением менопаузы, достигая 42% в перименопаузальном периоде [7].

Одним из элементов циркадного механизма является гормон мелатонин, ночной пик концентрации которого снижается с возрастом [8, 9]. Результаты проведенных к настоящему времени исследований показали, что у людей, страдающих инсомническими расстройствами, уровень мелатонина значительно снижен [6, 10]. Учитывая многообразные биологические функции гормона, в том числе антиоксидантную [11], существенные изменения его секреции могут играть важную роль в развитии окислительного стресса, наиболее выраженного при патологическом климаксе [12]. В то же время еще в 1994 г. E. Reimund высказал предположение, что свободные радикалы накапливаются в организме во время бодрствования и инактивируются во время сна, что достигается за счет снижения скорости их образования и повышения эффективности системы антиоксидантной защиты, вследствие чего инсомния может приводить к развитию в организме окислительного стресса [13]. Исследований по изучению вклада мелатонина среди показателей липидного обмена и процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) — антиоксидантной защиты — в формирование нарушений сна в зависимости от этнической принадлежности в доступной литературе нами не обнаружено.

Цель данной работы — определение этнических особенностей процессов ПОЛ и функционирования антиоксидантной защиты и оценка роли мелатонина как одного из компонентов системы антиоксидантной защиты при инсомнии у женщин европеоидной и монголоидной рас в перименопаузальном периоде.

В исследовании приняли участие 110 женщин перименопаузального периода: европеоидная раса, этническая группа — русские (n=60) и монголоидная раса, этническая группа — буряты (n=50). Этнические группы были сформированы с учетом генеалогического анамнеза (представители, имеющие в двух поколениях родителей одной этнической группы) и самоидентификации с учетом элементов фенотипа.

Критериями включения женщин в исследование явились возраст 45—55 лет; изменение ритма менструаций по типу олигоменореи или отсутствие менструальной функции в течение 12 мес; а также такие ультразвуковые критерии, как состояние эндометрия, нефункциональность эндометрия (несоответствие структуры и толщины эндометрия, соответствующего 1-й и 2-й фазам менструального цикла); истощение фолликулярного аппарата яичников.

Для отбора женщин в основные группы дополнительными критериями были жалобы на нарушение сна в течение 6 мес и более, повторяющиеся не менее 4 ночей и более в 1 нед, в виде затрудненного засыпания (более 20 мин от момента выключения света) и частых ночных пробуждений (не менее 2—3 эпизодов за ночь) [14].

Критерии невключения: заболевания эндокринного генеза, ожирение, обострение хронических заболеваний, применение заместительной гормональной терапии, преждевременная ранняя менопауза, хирургическая менопауза, наличие хронических нарушений сна в анамнезе, применение гипнотиков в течение последних 2 нед, «вечерний» хронотип, работа по сменам.

Результаты клинико-анамнестического обследования позволили разделить обследуемых на шесть групп. Среди представительниц европеоидной расы распределение женщин было следующим:

— группа контроля (n=23, средний возраст 49,08±2,84 года, индекс массы тела (ИМТ) 27,18±4,58 кг/м²);

— группа инсомнии (n=19, средний возраст 50,41±3,43 года, ИМТ 29,11±5,42 кг/м²);

— группа инсомния + синдром обструктивного апноэ сна — СОАС (n=18, средний возраст 50,61±3,14 года, ИМТ 31,72±5,59 кг/м²).

Женщины монголоидной расы также составили три группы:

— контроль (n=17, средний возраст 49,39±2,50 года, ИМТ 27,62±2,09 кг/м²);

— инсомния (n=17, средний возраст 48,88±2,80 года, ИМТ 25,73±1,49 кг/м²);

— инсомния + СОАС (n=16, средний возраст 49,47± 3,04 года, ИМТ 30,53±3,56 кг/м²).

Программа обследования женщин включала следующие методы: клинико-анамнестический (общеклиническое обследование, анкетирование, полисомнографическое исследование); лабораторные (гормональное исследование, циркадная ритмика экскреции мелатонина со слюной), биохимические исследования (липидный обмен, ПОЛ, система антиоксидантной защиты), статистические.

Наличие инсомнических расстройств определяли с помощью анкетирования по специальному опроснику — тесту для оценки субъективной тяжести инсомнии (Insomnia Severity Index) [15]. Для верификации диагноза СОАС проводили полисомнографическое исследование по стандартной методике с использованием системы GRASS-TELEFACTOR Twin PSG («Comet») c усилителем As 40 с интегрированным модулем для сна SPM-1 (США).

Забор крови для исследования липидного профиля, процессов ПОЛ и системы антиоксидантной защиты осуществляли из локтевой вены в раннее утреннее время, натощак. Параметры липидного обмена определяли согласно рекомендациям В.С. Камышникова (2009) на анализаторе BTS-330 (Испания) с использованием коммерческих наборов Bio Systems (Испания) [16]. Субстратное обеспечение процессов липопероксидации и содержание продуктов ПОЛ и компонентов системы антиоксидантной защиты определяли согласно стандартным методикам [17]. Измерительными приборами служили спектрофотометр Shimadzu RF-1650 (Япония) и спектрофлюорофотометр Shimadzu RF-1501 (Япония).

Концентрацию мелатонина определяли иммуноферментным методом в нестимулированной слюне. Временными точками для сбора биологического материала с использованием специальных пробирок (SaliCaps, IBL) были 6.00—7.00, 12.00—13.00, 18.00—19.00, 23.00—00.00. Слюну немедленно замораживали и хранили при t –20 °С. Забор слюнной жидкости проводили в зимнее время года (январь—февраль). Измерительным прибором для определения концентрации гормона в пг/мл с использованием коммерческих наборов Buhlmann (Швейцария) служил анализатор Микропланшетный ридер EL×808 (США).

Каждая женщина подписала информированное согласие на участие в проводимом исследовании, протокол которого был одобрен Комитетом по биомедицинской этике ФГБНУ «Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека (протокол № 8 от 15.12.16).

Статистическую обработку данных провели с использованием программы Statistica 6.1. Для выяснения механизмов, лежащих в основе разделения пациенток с нарушениями сна и женщин контрольных групп, был применен многомерный дискриминантный анализ, позволяющий выявить наиболее информативные показатели рассматриваемых систем в исследуемых группах, что позволило составить уравнения линейной классификационной функции (ЛКФ), которые дают возможность проверить принадлежность обследуемой пациентки к группе контроля (F1) или группе с патологическим состоянием (F2). Объект будет относиться к той группе, в которой max F_i(i=1, k), к — количество групп, к=2 [18].

Результаты исследования состояния липидного обмена, процессов ПОЛ, системы антиоксидантной защиты и хронобиологических ритмов секреции мелатонина в исследуемых группах представлены в табл. 1, 2.

В ходе исследования установлено, что у пациенток русской этнической группы с нарушениями сна изменения липидного профиля отмечаются только при коморбидности инсомнии с СОАС и заключаются в достоверно более высоком содержании общего холестерола и холестерола липопротеидов низкой плотности. В системе антиоксидантной защиты и ПОЛ отмечены следующие изменения: у пациенток с инсомнией по сравнению с контролем статистически значимо выше содержание в сыворотке крови диеновых конъюгатов и кетодиены-сопряженных триенов; у пациенток с инсомнией и СОАС — только кетодиены-сопряженных триенов. Наравне с этим показано, что у пациенток с сомнологической патологией секреция мелатонина в течение суток отличается от физиологичной. Самый высокий уровень данного гормона у них зарегистрирован в утренние часы. При сравнении контрольной и основных групп отмечено, что у пациенток с нарушениями сна содержание мелатонина достоверно ниже в дневные, вечерние и ночные часы и выше в ранние утренние часы (см. табл. 1).

У пациенток бурятской этнической группы с нарушениями сна отмечены аналогичные изменения параметров липидного обмена, как и у пациенток русского этноса. При исследовании системы антиоксидантной защиты и ПОЛ выявлено, что как при инсомнии, так и в сочетании инсомнии и СОАС в сравнении с контрольными значениями достоверно выше субстратное обеспечение процессов липопероксидации и диеновых конъюгатов при снижении активности супероксиддисмутазы. У пациенток с инсомнией по сравнению с контролем статистически значимо выше содержание кетодиены-сопряженных триенов при сниженном уровне α-токоферола. Хронобиологические ритмы мелатонина имеют аналогичные с контрольными группами тенденции: наибольший уровень мелатонина регистрируется в ночное и раннее утреннее время. При сравнении контрольной и основных групп отмечено, что у пациенток с нарушениями сна содержание мелатонина достоверно ниже в вечерние и ночные часы (см. табл. 2).

Далее был проведен дискриминантный анализ с учетом всех исследуемых параметров гормонально-метаболической системы. Полученные результаты позволили составить уравнения ЛКФ (табл. 3).

Пересчет информативности каждого признака в процентном соотношении для исследуемых групп показал, что у женщин русской этнической группы ведущая роль среди изучаемых гормонально-метаболических показателей при разделении групп на контроль и инсомнию принадлежит утреннему мелатонину (23,1%), кетодиены-сопряженным триенам (21,3%) и окисленной форме глутатиона (19,7%). Немного меньше свой вклад в межгрупповое различие вносит мелатонин вечернего и ночного времени суток (13,4 и 11,2% соответственно). При разделении групп на контроль и инсомнию с СОАС ведущая роль также принадлежит утреннему мелатонину (22,1%). Следует отметить значимость дневного мелатонина (18,3%), что, скорее всего, связано с наличием дневной сонливости, являющейся характерной жалобой при СОАС. Влияние таких показателей, как общий холестерол (14%) и субстраты с сопряженными двойными связями (15,1%), обосновано более высоким ИМТ в данной группе пациенток.

У представительниц бурятской этнической группы как при инсомнии, так и при сочетании инсомнии с СОАС ведущий вклад в межгрупповые различия с контролем вносит супероксиддисмутаза (20,4 и 32,8% соответственно). При инсомнии показана роль диеновых конъюгатов (14,2%) и активных продуктов тиобарбитуровой кислоты (9,1%), а также холестерола липопротеидов очень низкой плотности (16,9%); в сочетании с СОАС выявлена значительная роль окисленного глутатиона (17,7%). Интересно отметить влияние мелатонина во вклад межгрупповых различий. Так, при инсомнии выявлена роль вечернего и ночного мелатонина (19,2 и 14,2% соответственно), а в сочетании с СОАС — утреннего и дневного (21,7 и 20,7% соответственно).

Таким образом, при нарушениях сна у представительниц обеих этнических групп отмечается наибольший вклад в различие между основными и контрольными группами компонентов системы антиоксидантной защиты. При пересчете процентного соотношения вклада мелатонина от общей доли компонентов системы антиоксидантной защиты выявлено, что его доля составляет более 60% у представительниц как русского, так и бурятского этноса (табл. 4).

Процесс физиологического старения сопровождается изменениями во всех звеньях циркадной системы организма, в том числе эпифиза, что влечет за собой значимое снижение ночного пика концентрации мелатонина [8]. В женском организме данные изменения свидетельствуют о расстройстве пинеального и гипофизарного контроля над яичниковой цикличностью, что ведет к прогрессивному угасанию репродуктивной функции [19]. Результаты исследования, проведенного Л.И. Мальцевой и соавт., показали снижение уровня мелатонина у подавляющего большинства женщин в менопаузе, степень которого зависела от тяжести климактерического синдрома. Однако исследователями установлено, что изменения секреции мелатонина в перименопаузальный период носят неоднозначный характер, выявлена взаимосвязь высокого уровня мелатонина и повышенной концентрации пролактина в крови [20]. E. Toffol и соавт. в своем исследовании [21] влияния мелатонина на настроение, сон, вазомоторные симптомы и качество жизни у женщин в зависимости от фазы менопаузы показали, что женщины в постменопаузе имеют более низкие концентрации мелатонина в сыворотке крови в ночное время, чем женщины в перименопаузе. Продолжительность секреции мелатонина при этом короче в постменопаузе, тогда как время пика мелатонина не отличается [8]. Результаты другого исследования показали, что ночная секреция мелатонина у женщин в возрасте от 17 до 45 лет снижается постепенно и имеет резкий скачок в возрастной период от 46 до 50 лет.

Интересными представляются данные о расовых различиях содержания мелатонина, однако исследований в этой области немного и полученные результаты свидетельствуют о более низких уровнях гормона у представителей азиатской расы по сравнению с европеоидами, что может быть обусловлено как этническими особенностями, так и более темным пигментом глаз у азиатов [22—24]. Учитывая данные литературы, мы предполагали найти подтверждение представленным результатам, однако сравнительный анализ уровней мелатонина у женщин без сомнологической патологии не показал межэтнических различий, что было продемонстрировано в данном исследовании.

К настоящему времени получены сведения, подтверждающие взаимосвязь уровня мелатонина и цикла сон—бодрствование. Так, в ряде работ показано, что вечерняя сонливость и наступление сна обычно происходят через 2 ч после начала образования эндогенного мелатонина [25]. Достаточным количеством исследований показано, что люди, страдающие инсомническими расстройствами, имеют более низкий уровень мелатонина [6, 10]. Более того, при инсомнии не только меняется уровень мелатонина, но и смещается пик секреции данного гормона, что было продемонстрировано в работе по изучению ассоциации мелатонина, менопаузальной депрессии и времени сна [26], а также подтверждено результатами нашего исследования, но только у представительниц европеоидной расы, в то время как у женщин монголоидной расы отмечено снижение уровня гормона. Несомненное влияние гормона на цикл сон—бодрствование подтверждается и проведенными в настоящее время клиническими испытаниями, демонстрирующими эффективность применения экзогенного мелатонина в лечении инсомнических расстройств в различных когортах больных [27—29].

Наравне с регулирующей ролью цикла сон—бодрствование мелатонин является одним из представительных антиоксидантов, у которых более выражены антиоксидантные свойства, чем у витамина Е и глутатиона, и оказывают значимое влияние на процессы липопероксидации. Его антиоксидантный эффект реализуется как путем прямого действия на свободные радикалы, так и через активацию ферментативного звена системы антиоксидантной защиты, катализируя работу каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [30]. Результаты настоящего исследования показали, что при нарушениях сна у женщин в перименопаузе вне зависимости от этнической принадлежности отмечается наибольший вклад компонентов системы антиоксидантной защиты в различие между основными и контрольными группами, что свидетельствует о напряженной работе системы в ответ на изменения свободнорадикального гомеостаза при сомнологической патологии у женщин с возрастным дефицитом половых стероидов. Причиной этого является интенсификация процессов липопероксидации в данной когорте пациенток, о чем свидетельствуют полученные в ходе проведения данного исследования результаты.

Эти результаты указывают на высокую информативность мелатонина среди изученных показателей метаболической системы, показывающих различие между контролем и группами с сомнологической патологией, что подтверждает его превалирующую роль и как регулятора цикла сон—бодрствование, и как антиоксиданта. Принимая во внимание многообразные биологические функции гормона (биоритмологическая, иммуномодулирующая, антиоксидантная, антистрессорная, терморегуляция, индукция сна, регуляция полового развития), нарушение его продукции не только может способствовать десинхронозу, но и приводить к развитию органической патологии, что требует своевременного назначения препаратов мелатонина.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Семенова Н.В. — e-mail: natkor_84@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6512-1335

Мадаева И.М. — e-mail: nightchild@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-3423-7260

Колесникова Л.И. — e-mail: iphr@sbamsr.irk.ru; https://orcid.org/0000-0003-3354-2992

Как цитировать:

Семенова Н.В., Мадаева И.М., Колесникова Л.И. Роль мелатонина как компонента антиоксидантной защиты при инсомнии в перименопаузе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(7):7-13. https://doi.org/10.17116/jnevro20191190717

Автор, ответственный за переписку: Семенова Наталья Викторовна — e-mail: natkor_84@mail.ru