Роль мелатонина как компонента антиоксидантной защиты при инсомнии в перименопаузе

Авторы:
  • Н. В. Семенова
    ФБГНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека», Иркутск, Россия
  • И. М. Мадаева
    ФБГНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека», Иркутск, Россия
  • Л. И. Колесникова
    ФБГНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека», Иркутск, Россия
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(7): 7-13
Просмотрено: 1293 Скачано: 51

Большой массив физиологических и метаболических процессов в организме управляется циркадной системой, изменения в работе которой повышают риск развития многих патологических состояний [1—3], в том числе инсомнических расстройств [4—6]. Данные нарушения являются прерогативой лиц женского пола, и их частота увеличивается с наступлением менопаузы, достигая 42% в перименопаузальном периоде [7].

Одним из элементов циркадного механизма является гормон мелатонин, ночной пик концентрации которого снижается с возрастом [8, 9]. Результаты проведенных к настоящему времени исследований показали, что у людей, страдающих инсомническими расстройствами, уровень мелатонина значительно снижен [6, 10]. Учитывая многообразные биологические функции гормона, в том числе антиоксидантную [11], существенные изменения его секреции могут играть важную роль в развитии окислительного стресса, наиболее выраженного при патологическом климаксе [12]. В то же время еще в 1994 г. E. Reimund высказал предположение, что свободные радикалы накапливаются в организме во время бодрствования и инактивируются во время сна, что достигается за счет снижения скорости их образования и повышения эффективности системы антиоксидантной защиты, вследствие чего инсомния может приводить к развитию в организме окислительного стресса [13]. Исследований по изучению вклада мелатонина среди показателей липидного обмена и процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) — антиоксидантной защиты — в формирование нарушений сна в зависимости от этнической принадлежности в доступной литературе нами не обнаружено.

Цель данной работы — определение этнических особенностей процессов ПОЛ и функционирования антиоксидантной защиты и оценка роли мелатонина как одного из компонентов системы антиоксидантной защиты при инсомнии у женщин европеоидной и монголоидной рас в перименопаузальном периоде.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 110 женщин перименопаузального периода: европеоидная раса, этническая группа — русские (n=60) и монголоидная раса, этническая группа — буряты (n=50). Этнические группы были сформированы с учетом генеалогического анамнеза (представители, имеющие в двух поколениях родителей одной этнической группы) и самоидентификации с учетом элементов фенотипа.

Критериями включения женщин в исследование явились возраст 45—55 лет; изменение ритма менструаций по типу олигоменореи или отсутствие менструальной функции в течение 12 мес; а также такие ультразвуковые критерии, как состояние эндометрия, нефункциональность эндометрия (несоответствие структуры и толщины эндометрия, соответствующего 1-й и 2-й фазам менструального цикла); истощение фолликулярного аппарата яичников.

Для отбора женщин в основные группы дополнительными критериями были жалобы на нарушение сна в течение 6 мес и более, повторяющиеся не менее 4 ночей и более в 1 нед, в виде затрудненного засыпания (более 20 мин от момента выключения света) и частых ночных пробуждений (не менее 2—3 эпизодов за ночь) [14].

Критерии невключения: заболевания эндокринного генеза, ожирение, обострение хронических заболеваний, применение заместительной гормональной терапии, преждевременная ранняя менопауза, хирургическая менопауза, наличие хронических нарушений сна в анамнезе, применение гипнотиков в течение последних 2 нед, «вечерний» хронотип, работа по сменам.

Результаты клинико-анамнестического обследования позволили разделить обследуемых на шесть групп. Среди представительниц европеоидной расы распределение женщин было следующим:

— группа контроля (n=23, средний возраст 49,08±2,84 года, индекс массы тела (ИМТ) 27,18±4,58 кг/м2);

— группа инсомнии (n=19, средний возраст 50,41±3,43 года, ИМТ 29,11±5,42 кг/м2);

— группа инсомния + синдром обструктивного апноэ сна — СОАС (n=18, средний возраст 50,61±3,14 года, ИМТ 31,72±5,59 кг/м2).

Женщины монголоидной расы также составили три группы:

— контроль (n=17, средний возраст 49,39±2,50 года, ИМТ 27,62±2,09 кг/м2);

— инсомния (n=17, средний возраст 48,88±2,80 года, ИМТ 25,73±1,49 кг/м2);

— инсомния + СОАС (n=16, средний возраст 49,47± 3,04 года, ИМТ 30,53±3,56 кг/м2).

Программа обследования женщин включала следующие методы: клинико-анамнестический (общеклиническое обследование, анкетирование, полисомнографическое исследование); лабораторные (гормональное исследование, циркадная ритмика экскреции мелатонина со слюной), биохимические исследования (липидный обмен, ПОЛ, система антиоксидантной защиты), статистические.

Наличие инсомнических расстройств определяли с помощью анкетирования по специальному опроснику — тесту для оценки субъективной тяжести инсомнии (Insomnia Severity Index) [15]. Для верификации диагноза СОАС проводили полисомнографическое исследование по стандартной методике с использованием системы GRASS-TELEFACTOR Twin PSG («Comet») c усилителем As 40 с интегрированным модулем для сна SPM-1 (США).

Забор крови для исследования липидного профиля, процессов ПОЛ и системы антиоксидантной защиты осуществляли из локтевой вены в раннее утреннее время, натощак. Параметры липидного обмена определяли согласно рекомендациям В.С. Камышникова (2009) на анализаторе BTS-330 (Испания) с использованием коммерческих наборов Bio Systems (Испания) [16]. Субстратное обеспечение процессов липопероксидации и содержание продуктов ПОЛ и компонентов системы антиоксидантной защиты определяли согласно стандартным методикам [17]. Измерительными приборами служили спектрофотометр Shimadzu RF-1650 (Япония) и спектрофлюорофотометр Shimadzu RF-1501 (Япония).

Концентрацию мелатонина определяли иммуноферментным методом в нестимулированной слюне. Временными точками для сбора биологического материала с использованием специальных пробирок (SaliCaps, IBL) были 6.00—7.00, 12.00—13.00, 18.00—19.00, 23.00—00.00. Слюну немедленно замораживали и хранили при t –20 °С. Забор слюнной жидкости проводили в зимнее время года (январь—февраль). Измерительным прибором для определения концентрации гормона в пг/мл с использованием коммерческих наборов Buhlmann (Швейцария) служил анализатор Микропланшетный ридер EL×808 (США).

Каждая женщина подписала информированное согласие на участие в проводимом исследовании, протокол которого был одобрен Комитетом по биомедицинской этике ФГБНУ «Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека (протокол № 8 от 15.12.16).

Статистическую обработку данных провели с использованием программы Statistica 6.1. Для выяснения механизмов, лежащих в основе разделения пациенток с нарушениями сна и женщин контрольных групп, был применен многомерный дискриминантный анализ, позволяющий выявить наиболее информативные показатели рассматриваемых систем в исследуемых группах, что позволило составить уравнения линейной классификационной функции (ЛКФ), которые дают возможность проверить принадлежность обследуемой пациентки к группе контроля (F1) или группе с патологическим состоянием (F2). Объект будет относиться к той группе, в которой max Fi(i=1, k), к — количество групп, к=2 [18].

Результаты

Результаты исследования состояния липидного обмена, процессов ПОЛ, системы антиоксидантной защиты и хронобиологических ритмов секреции мелатонина в исследуемых группах представлены в табл. 1, 2.

Таблица 2. Гормонально-метаболические показатели у женщин перименопаузального периода бурятской этнической группы в зависимости от наличия нарушений сна
Таблица 1. Гормонально-метаболические показатели у женщин перименопаузального периода русской этнической группы в зависимости от наличия нарушений сна

В ходе исследования установлено, что у пациенток русской этнической группы с нарушениями сна изменения липидного профиля отмечаются только при коморбидности инсомнии с СОАС и заключаются в достоверно более высоком содержании общего холестерола и холестерола липопротеидов низкой плотности. В системе антиоксидантной защиты и ПОЛ отмечены следующие изменения: у пациенток с инсомнией по сравнению с контролем статистически значимо выше содержание в сыворотке крови диеновых конъюгатов и кетодиены-сопряженных триенов; у пациенток с инсомнией и СОАС — только кетодиены-сопряженных триенов. Наравне с этим показано, что у пациенток с сомнологической патологией секреция мелатонина в течение суток отличается от физиологичной. Самый высокий уровень данного гормона у них зарегистрирован в утренние часы. При сравнении контрольной и основных групп отмечено, что у пациенток с нарушениями сна содержание мелатонина достоверно ниже в дневные, вечерние и ночные часы и выше в ранние утренние часы (см. табл. 1).

У пациенток бурятской этнической группы с нарушениями сна отмечены аналогичные изменения параметров липидного обмена, как и у пациенток русского этноса. При исследовании системы антиоксидантной защиты и ПОЛ выявлено, что как при инсомнии, так и в сочетании инсомнии и СОАС в сравнении с контрольными значениями достоверно выше субстратное обеспечение процессов липопероксидации и диеновых конъюгатов при снижении активности супероксиддисмутазы. У пациенток с инсомнией по сравнению с контролем статистически значимо выше содержание кетодиены-сопряженных триенов при сниженном уровне α-токоферола. Хронобиологические ритмы мелатонина имеют аналогичные с контрольными группами тенденции: наибольший уровень мелатонина регистрируется в ночное и раннее утреннее время. При сравнении контрольной и основных групп отмечено, что у пациенток с нарушениями сна содержание мелатонина достоверно ниже в вечерние и ночные часы (см. табл. 2).

Далее был проведен дискриминантный анализ с учетом всех исследуемых параметров гормонально-метаболической системы. Полученные результаты позволили составить уравнения ЛКФ (табл. 3).

Таблица 3. Уравнения ЛКФ в исследуемых группах

Пересчет информативности каждого признака в процентном соотношении для исследуемых групп показал, что у женщин русской этнической группы ведущая роль среди изучаемых гормонально-метаболических показателей при разделении групп на контроль и инсомнию принадлежит утреннему мелатонину (23,1%), кетодиены-сопряженным триенам (21,3%) и окисленной форме глутатиона (19,7%). Немного меньше свой вклад в межгрупповое различие вносит мелатонин вечернего и ночного времени суток (13,4 и 11,2% соответственно). При разделении групп на контроль и инсомнию с СОАС ведущая роль также принадлежит утреннему мелатонину (22,1%). Следует отметить значимость дневного мелатонина (18,3%), что, скорее всего, связано с наличием дневной сонливости, являющейся характерной жалобой при СОАС. Влияние таких показателей, как общий холестерол (14%) и субстраты с сопряженными двойными связями (15,1%), обосновано более высоким ИМТ в данной группе пациенток.

У представительниц бурятской этнической группы как при инсомнии, так и при сочетании инсомнии с СОАС ведущий вклад в межгрупповые различия с контролем вносит супероксиддисмутаза (20,4 и 32,8% соответственно). При инсомнии показана роль диеновых конъюгатов (14,2%) и активных продуктов тиобарбитуровой кислоты (9,1%), а также холестерола липопротеидов очень низкой плотности (16,9%); в сочетании с СОАС выявлена значительная роль окисленного глутатиона (17,7%). Интересно отметить влияние мелатонина во вклад межгрупповых различий. Так, при инсомнии выявлена роль вечернего и ночного мелатонина (19,2 и 14,2% соответственно), а в сочетании с СОАС — утреннего и дневного (21,7 и 20,7% соответственно).

Таким образом, при нарушениях сна у представительниц обеих этнических групп отмечается наибольший вклад в различие между основными и контрольными группами компонентов системы антиоксидантной защиты. При пересчете процентного соотношения вклада мелатонина от общей доли компонентов системы антиоксидантной защиты выявлено, что его доля составляет более 60% у представительниц как русского, так и бурятского этноса (табл. 4).

Таблица 4. Вклад наиболее информативных показателей гормонально-метаболической системы в различие между нарушениями сна и контролем у женщин двух этнических групп Примечание. * — вклад мелатонина от общей доли вклада компонентов системы антиоксидантной защиты.

Обсуждение

Процесс физиологического старения сопровождается изменениями во всех звеньях циркадной системы организма, в том числе эпифиза, что влечет за собой значимое снижение ночного пика концентрации мелатонина [8]. В женском организме данные изменения свидетельствуют о расстройстве пинеального и гипофизарного контроля над яичниковой цикличностью, что ведет к прогрессивному угасанию репродуктивной функции [19]. Результаты исследования, проведенного Л.И. Мальцевой и соавт., показали снижение уровня мелатонина у подавляющего большинства женщин в менопаузе, степень которого зависела от тяжести климактерического синдрома. Однако исследователями установлено, что изменения секреции мелатонина в перименопаузальный период носят неоднозначный характер, выявлена взаимосвязь высокого уровня мелатонина и повышенной концентрации пролактина в крови [20]. E. Toffol и соавт. в своем исследовании [21] влияния мелатонина на настроение, сон, вазомоторные симптомы и качество жизни у женщин в зависимости от фазы менопаузы показали, что женщины в постменопаузе имеют более низкие концентрации мелатонина в сыворотке крови в ночное время, чем женщины в перименопаузе. Продолжительность секреции мелатонина при этом короче в постменопаузе, тогда как время пика мелатонина не отличается [8]. Результаты другого исследования показали, что ночная секреция мелатонина у женщин в возрасте от 17 до 45 лет снижается постепенно и имеет резкий скачок в возрастной период от 46 до 50 лет.

Интересными представляются данные о расовых различиях содержания мелатонина, однако исследований в этой области немного и полученные результаты свидетельствуют о более низких уровнях гормона у представителей азиатской расы по сравнению с европеоидами, что может быть обусловлено как этническими особенностями, так и более темным пигментом глаз у азиатов [22—24]. Учитывая данные литературы, мы предполагали найти подтверждение представленным результатам, однако сравнительный анализ уровней мелатонина у женщин без сомнологической патологии не показал межэтнических различий, что было продемонстрировано в данном исследовании.

К настоящему времени получены сведения, подтверждающие взаимосвязь уровня мелатонина и цикла сон—бодрствование. Так, в ряде работ показано, что вечерняя сонливость и наступление сна обычно происходят через 2 ч после начала образования эндогенного мелатонина [25]. Достаточным количеством исследований показано, что люди, страдающие инсомническими расстройствами, имеют более низкий уровень мелатонина [6, 10]. Более того, при инсомнии не только меняется уровень мелатонина, но и смещается пик секреции данного гормона, что было продемонстрировано в работе по изучению ассоциации мелатонина, менопаузальной депрессии и времени сна [26], а также подтверждено результатами нашего исследования, но только у представительниц европеоидной расы, в то время как у женщин монголоидной расы отмечено снижение уровня гормона. Несомненное влияние гормона на цикл сон—бодрствование подтверждается и проведенными в настоящее время клиническими испытаниями, демонстрирующими эффективность применения экзогенного мелатонина в лечении инсомнических расстройств в различных когортах больных [27—29].

Наравне с регулирующей ролью цикла сон—бодрствование мелатонин является одним из представительных антиоксидантов, у которых более выражены антиоксидантные свойства, чем у витамина Е и глутатиона, и оказывают значимое влияние на процессы липопероксидации. Его антиоксидантный эффект реализуется как путем прямого действия на свободные радикалы, так и через активацию ферментативного звена системы антиоксидантной защиты, катализируя работу каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [30]. Результаты настоящего исследования показали, что при нарушениях сна у женщин в перименопаузе вне зависимости от этнической принадлежности отмечается наибольший вклад компонентов системы антиоксидантной защиты в различие между основными и контрольными группами, что свидетельствует о напряженной работе системы в ответ на изменения свободнорадикального гомеостаза при сомнологической патологии у женщин с возрастным дефицитом половых стероидов. Причиной этого является интенсификация процессов липопероксидации в данной когорте пациенток, о чем свидетельствуют полученные в ходе проведения данного исследования результаты.

Эти результаты указывают на высокую информативность мелатонина среди изученных показателей метаболической системы, показывающих различие между контролем и группами с сомнологической патологией, что подтверждает его превалирующую роль и как регулятора цикла сон—бодрствование, и как антиоксиданта. Принимая во внимание многообразные биологические функции гормона (биоритмологическая, иммуномодулирующая, антиоксидантная, антистрессорная, терморегуляция, индукция сна, регуляция полового развития), нарушение его продукции не только может способствовать десинхронозу, но и приводить к развитию органической патологии, что требует своевременного назначения препаратов мелатонина.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Семенова Н.В. — e-mail: natkor_84@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6512-1335

Мадаева И.М. — e-mail: nightchild@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-3423-7260

Колесникова Л.И. — e-mail: iphr@sbamsr.irk.ru; https://orcid.org/0000-0003-3354-2992

Как цитировать:

Семенова Н.В., Мадаева И.М., Колесникова Л.И. Роль мелатонина как компонента антиоксидантной защиты при инсомнии в перименопаузе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(7):7-13. https://doi.org/10.17116/jnevro20191190717

Автор, ответственный за переписку: Семенова Наталья Викторовна — e-mail: natkor_84@mail.ru

Список литературы:

  1. Takeda N, Maemura K. The role of clock genes and circadian rhythm in the development of cardiovascular diseases. Cell Mol Life Sci. 2015;72(17):3225-3234. https://doi.org/10.1007/s00018-015-1923-1
  2. Pagano ES, Spinedi E, Gagliardino JJ. White adipose tissue and circadian rhythm dysfunctions in obesity: pathogenesis and available therapies. Neuroendocrinology. 2017;104(4):347-363. https://doi.org/10.1159/000453317
  3. Qian J, Scheer FA. Circadian system and glucose metabolism: implications for physiology and disease. Trends Endocrinol Metab. 2016;27(5):282-293.
  4. Phillips AJK, Clerx WM, O’Brien CS, Sano A, Barger LK, Picard RW, Lockley SW, Klerman EB, Czeisler CA. Irregular sleep/wake patterns are associated with poorer academic performance and delayed circadian and sleep/wake timing. Sci Rep. 2017;7(1):article 3216. https://doi.org/10.1038/s41598-017-03171-4
  5. Potter GDM, Skene DJ, Arendt J, Cade JE, Grant PJ, Hardie LJ. Circadian rhythm and sleep disruption: causes, metabolic consequences, and countermeasures. Endocrine Reviews. 2016;37:584-608. https://doi.org/10.1210/er.2016-1083
  6. Xie Z, Chen F, Li WA, Geng X, Li C, Meng X, Feng Y, Liu W, Yu F. A review of sleep disorders and melatonin. Neurol Res. 2017;39(6):559-565. https://doi.org/10.1080/01616412.2017.1315864
  7. Xu Q, Lang CP. Examining the relationship between subjective sleep disturbance and menopause: a systematic review and meta-analysis. Menopause. 2014;21(12):1301-1318. https://doi.org/10.1097/GME.0000000000000240
  8. Toffol E, Kalleinen N, Haukka J, Vakkuri O, Partonen T, Polo-Kantola P. Melatonin in perimenopausal and postmenopausal women: associations with mood, sleep, climacteric symptoms, and quality of life. Menopause. 2014;21(5):493-500. https://doi.org/10.1097/GME.0b013e3182a6c8f3
  9. Сомнология и медицина сна. Национальное руководство памяти А.М. Вейна и Я.И. Левина. Под ред. Полуэктова М.Г. М.: Издательство «Медфорум»; 2016.
  10. Meliska CJ, Martinez LF, Lopez AM, Sorenson D, Nowakowski S, Parry BL. Relationship of morningness-eveningness questionnaire score to melatonin and sleep timing, body mass index and atypical depressive symptoms in peri- and post-menopausal women. Psychiatry Res. 2011;188(1):88-95. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2010.12.010
  11. Бурчаков Д.И., Успенская Ю.Б Антиоксидантный, противовоспалительный и седативный эффекты мелатонина: результаты клинических исследований. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(4-2):67-73. https://doi.org/10.17116/jnevro20171174267-73
  12. Sanchez-Rodriguez MA, Zacarias-Flores M, Arronte-Rosales A, Correa-Muno E, Mendoza-Nunez VM. Menopause as risk factor for oxidative stress. Menopause. 2012;19(3):361-367. https://doi.org/10.1097/gme.0b013e318229977d
  13. Reimund E. The free radical flux theory of sleep. Medical Hypotheses. 1994;43:231-233.
  14. Полуэктов М.Г., Бузунов Р.В., Авербух В.М., Вербицкий Е.В., Захаров А.В., Кельмансон И.А., Корабельникова Е.А., Литвин А.Ю., Мадаева И.М., Пальман А.Д., Русецкий Ю.Ю., Стрыгин К.Н., Якупов Э.З. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению хронической инсомнии у взрослых. Неврология и ревматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2016;2:41-51.
  15. Johns MW. New method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep. 1991;14:540-545.
  16. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. 3-e изд. М.: МЕДпресс-информ; 2009.
  17. Kolesnikova LI, Semyonova NV, Grebenkina LA, Darenskaya MA, Suturina LV, Gnusina SV. Integral indicator of oxidative stress in human blood. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2014;157(6):715-717. https://doi.org/10.1007/s10517-014-2649-z
  18. Михалевич И.М., Юрьева Т.Н. Дискриминантный анализ в медико-биологических исследованиях (с применением пакета прикладных программ Statistica 6.1). Пособие для врачей. Иркутск: РИО ГБОУ ДПО ИГМАПО; 2015.
  19. Tamura H, Takasaki A, Taketani T, Tanabe M, Lee L, Tamura I, Maekawa R, Aasada H, Yamagata Y, Sugino N. Melatonin and female reproduction. J Obstet Gynaecol Res. 2014;40(1):1-11. https://doi.org/10.1111/jog.12177
  20. Мальцева Л.И., Гафарова Е.А. Клиническое значение мелатонина в развитии климактерического синдрома. Климактерий. 2011;2:69-70.
  21. Okatani Y, Morioka N, Wakatsuki A. Changes in nocturnal melatonin secretion in perimenopausal women: correlation with endogenous estrogen concentrations. J Pineal Res. 2000;28(2):111-118.
  22. Wetterberg L, Halberg F, Halberg E. Circadian characteristics of urinary melatonin from clinically healthy young women at different civilization disease risks. Acta Med Scand. 1986;220(1):71-81.
  23. Wetterberg L, Halberg F, Tarquini B. Circadian variation in urinary melatonin in clinically healthy women in Japan and the United States of America. Experientia. 1979;35(3):416-419.
  24. Higuchi S, Motohashi Y, Ishibashi K, Maeda T. Influence of eye colors of Caucasians and Asians on suppression of melatonin secretion by light. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;292(6):2352-2356. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00355.2006
  25. Bartlett DJ, Biggs SN, Armstrong SM. Circadian rhythm disorders among adolescents: assessment and treatment options. Med J Aust. 2013;199(8):16-20.
  26. Parry BL, Meliska CJ, Sorenson DL, López AM, Martínez LF, Nowakowski S, Hauger RL, Elliott JA. Increased melatonin and delayed offset in menopausal depression: Role of years past menopause, follicle-stimulating hormone, sleep end time, and body mass index. J Clinl Endocrinol Metab. 2008;93(1):54-60. https://doi.org/10.1210/jc.2006-2853
  27. Ковров Г.В., Агальцов М.В., Сукмарова З.Н. Эффективность мелатонина пролонгированного высвобождения при первичных нарушениях сна у пациентов старше 55 лет. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016;8(2):24-30. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2016-2-24-30
  28. Зыбина Н.Н., Тихомирова О.В. Нарушение секреции мелатонина и эффективность заместительной терапии при расстройствах сна. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(4-2):92-98. https://doi.org/10.17116/jnevro20181184292
  29. Poluektov MG. Changes in respiration during sleep in normal conditions and in the presence of neurological lesions at different levels of the regulation of the respiratory system. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2012;42(9):957-962. https://doi.org/10.1007/s11055-012-9662-3
  30. Колесникова Л.И., Даренская М.А., Колесников С.И. Свободнорадикальное окисление: взгляд патофизиолога. Бюллетень сибирской медицины. 2017;16(4):16-29. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2017-4-16-29