Астения представляет собой реализующееся в психической и соматической сфере психофизиологическое состояние, сопровождающееся чувством слабости, утраты энергии, усталости и повышенной утомляемости/истощаемости при физических и/или умственных нагрузках, когнитивными нарушениями и соматовегетативными расстройствами.

Астения в структуре шизофрении, обозначаемая как шизоастения [1—3], традиционно рассматривается в ряду основных проявлений заболевания, чаще всего в коморбидности с апатоабулическими расстройствами и явлениями эмоционального дефицита [1, 2, 4, 5]. Наряду с общим сниженным фоном активности отмечается сверхчувствительность даже к минимальным физическим и/или психоэмоциональным нагрузкам, которые вызывают нарастание интенсивности астенических расстройств и/или основной психопатологической симптоматики [6—8]. Поэтому шизоастения значительно снижает адаптационные возможности больных, препятствует социальному и профессиональному функционированию, выступая как в продроме и периоде манифестации заболевания, так и на более поздних этапах течения, в ремиссии и при резидуальных состояниях [9, 10].

Стоит подчеркнуть, что к настоящему времени не существует однозначных эффективных терапевтических стратегий (включая психофармакотерапию), направленных на восстановление психической активности, толерантности к нагрузкам, редукции повышенной утомляемости.

В последние годы, однако, появилась информация о применении в психиатрии методов регенеративной медицины, к которым принадлежит терапия стволовыми клетками пуповинной крови — КПК (А.Б. Смулевич и соавт. [11], М.А. Пальцев, В.Н. Смирнов [12], А.Б. Смулевич и соавт. [13]).

К этому времени были получены данные, указывающие на возможный терапевтический вклад стволовых клеток в нейронное замещение или в нейротрофическую поддержку нейронов. Подчеркивается также важность трофических факторов во взаимодействии стволовых клеток с эндогенными. Ткани реципиента, вероятно, поддерживаются клетками различного происхождения, в том числе и КПК. Успешными оказались опыты по стимуляции выработки нейронов при помощи трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: в результате происходит улучшение когнитивных функций подвергшихся клеточной терапии субъектов [14]. На основе данных фундаментальных исследований в свете концепции нейропластичности была предложена новая стратегия терапии нейрокогнитивных расстройств (к ним по ряду параметров могут быть отнесены и явления шизоастении): побуждение к дифференцированию персистирующих в головном мозге стволовых клеток путем воздействия различных цитокинов и факторов транскрипции (Т. Saito [15]).

Учитывая успех доклинических и некоторых клинических исследований эффективности использования КПК, авторами была отмечена актуальность изучение действия внутривенного введения клеток на стадии стабилизации шизофренического процесса, что, предположительно, может быть особенно результативным применительно к расстройствам круга шизоастении.

Кроме того, аналогичный эффект ожидается и в плане обратного развития когнитивной дисфункции, а также эмоциональных нарушений, что в свою очередь может препятствовать углублению нарастающей инвалидизации и способствовать восстановлению социальной адаптации пациентов.

Цель исследования — предварительная оценка безопасности и эффективности применения КПК в коррекции шизоастении и коморбидных негативных расстройств.

Исследование проведено в Отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств Научного центра психического здоровья.

В исследование были включены 15 пациентов мужского пола в возрасте 18—49 лет, средний возраст — 30,2±7,7 года (с целью исключения возрастной соматической патологии), страдающих шизофренией с преобладанием негативных расстройств («простая» или «бедная симптомами» шизофрения — рубрики F20.6 и F21.5 по МКБ-10).

Критерии включения пациентов в исследование были следующие: 1) стабильное состояние с преобладанием негативных симптомов при отсутствии либо наличии субсиндромального уровня позитивных и аффективных расстройств в течение 5 лет и более; 2) акцентированные в статусе расстройства астенического круга (жалобы на постоянно сохраняющееся чувство слабости, усталости; признаки повышенной физической и/или психической истощаемости: транзиторное обострение когнитивных, коэнестопатических и других симптомов заболевания, т. е. соматопсихическая хрупкость в ответ на нагрузки); 3) стабильная психофармакотерапия антипсихотиками (неизменная доза и препараты на протяжении последних 3 мес); 4) гражданство Российской Федерации; 5) потенциальная способность участника исследования завершить его согласно протоколу; 6) наличие письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Критерии невключения: женский пол; наличие выраженной соматической патологии (острые заболевания или хронические заболевания в фазе обострения); органическое поражение ЦНС любого генеза; значимая соматическая или неврологическая патология с нестабильной симптоматикой, несовместимая с методами терапии в исследовании и/или влияющая на способность пациента выполнять процедуры исследования; нарушение витальных функций; острый инфекционный процесс или обострение хронической инфекции любой этиологии, включая вирусоносительство (вирусы гепатитов В и С, цитомегаловирус — CMV, вирус иммунодефицита человека — ВИЧ, герпес), на момент включения в исследование; новообразования головного мозга (в том числе в анамнезе); алкоголизм; наркомания; выявленные ранее негативные реакции на переливание крови или ее компонентов; неспособность завершить исследование; отсутствие информированного согласия пациента на участие в клиническом исследовании.

Исследовали криоконсервированный концентрат ядросодержащих КПК человека. Его получали в соответствии с зарегистрированной в установленном порядке медицинской технологией «Получение, характеристика и криогенное хранение концентрата стволовых клеток человека»^​1​᠎. Характеристика концентрата включает сведения о содержании ядерных клеток, содержании СD34-положительных (стволовых) клеток, группе крови, резус-принадлежности, жизнеспособности клеток, стерильности.

Концентрат ядросодержащих КПК для клинического использования представляет собой герметичный полимерный контейнер, содержащий 100 мл бледно-розовой опалесцирующей жидкости, содержащей суспензию 250± 50 млн ядросодержащих КПК в стерильном физиологическом растворе с добавлением реополиглюкина и человеческого сывороточного альбумина.

Пуповинная кровь и концентрат были проверены и признаны отрицательными в отношении ВИЧ (ВИЧ-½, антиген/антитела), вирусов гепатитов В (HBs Ag, anti-HBc-total) и С (anti-HCV-total), вируса Т-клеточного лейкоза (anti-HTLV-½), вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов (anti-HSV IgM), CMV (anti-CMV IgM), возбудителей токсоплазмоза (anti-Toxo IgM), сифилиса (Syphilis RPR), бактериальных и грибковых агентов.

Введение концентрата ядросодержащих КПК (исследуемый препарат) осуществляли внутривенно (в периферическую вену) в разовой дозе 250±50 млн клеток, 4-кратно, с интервалом в 14 дней между введениями на фоне обычной для подобной категории больных терапии после проведения запланированных исследований и оценок.

Состояние больных оценивали исходно, перед первой инфузией, а затем через 2 нед, 1 мес, 3 мес, полгода и год после последней процедуры.

Обследование включало оценку соматического состояния пациентов (рост, масса тела, артериальное давление, частота сердечных сокращений и др.) с учетом данных о соматических заболеваниях в анамнезе.

При оценке эффективности и безопасности проводимого лечения использовали следующие методы: психопатологический; психометрический с применением шкалы позитивных и негативных симптомов шизофрении (PANSS) [16], шкалы общего клинического впечатления (CGI) [17], шкалы шизоастении (MFI-20) [18]; психологический с применением батареи когнитивных тестов «The MATRIX Consensus Cognitive Battery» (MCCB [19].

Проводили также клиническую оценку нежелательных явлений (побочных эффектов).

Шкалу PANSS использовали для верификации преобладания негативных и минимальной представленности/отсутствия позитивных симптомов при инициальном обследовании, а также для оценки динамики негативных расстройств в ходе терапии. Шкалу CGI — для оценки динамики состояния в ходе терапии по стандартной для данной шкалы методике в категориях тяжести состояния, общего улучшения состояния. Шкала астении MFI-20 «Субъективная шкала оценки астении» содержит 20 утверждений, отражающих разные аспекты астении, и используется для оценки степени выраженности различных форм астении. Патопсихологическая оценка проведена с использованием когнитивной батареи «The MATRICS Consensus Cognitive Battery» (MCCB). Батарея состоит из 10 методик, оценивающих 7 когнитивных функций.

Интервалы оценки указанными методами были следующие: за 3 дня до первой инфузии и на 28, 56 и 90-й день с момента первой инфузии.

При статистической обработке количественных данных применяли непараметрический критерий для связных выборок, парный критерий Т Вилкоксона.

В статусе пациентов преобладала негативная симптоматика, а именно: нарушения волевой сферы, эмоциональная дефицитарность, алогия, ангедония и асоциальность [20, 21]. Ведущими были жалобы на слабость, повышенную чувствительность в отношении физических и психических нагрузок (синдром витальной астении по И.А. Полищук [22]). Характерным было также развитие «астенического аутизма» (А.В. Снежневский [23]), при котором пациенты постепенно ограничивают круг социальных контактов ввиду невозможности поддержания общения по причине повышенной утомляемости.

Известно, что ухудшение психического состояния в таких случаях, как правило, происходит либо аутохтонно, либо по механизму «соматопсихической хрупкости», выражающейся значительным нарастанием астенических расстройств при нарушении привычного стереотипа жизнедеятельности, появлении любой дополнительной нагрузки. Для восстановления сил на поддержание активности больные нуждаются в длительном пассивном отдыхе. Психическая утомляемость проявляется полиморфными когнитивными нарушениями, включая шперрунги, ментизм, разноплановость, аморфность, нецеленаправленность мышления, снижение внимания, памяти, псевдобрадифренией. Когнитивные нарушения возникают при умственной нагрузке, лимитируя умственную продуктивность и значительно ограничивая профессиональную деятельность. Проявления физической утомляемости представлены общим чувством слабости в виде вялости либо напряжения, полиморфными коэнестезиопатическими расстройствами, вегетативными дисфункциями, идиопатическими алгиями, психалгиями, конверсионными расстройствами, истероалгиями, телесными фантазиями. В некоторых случаях выявляются аффективные фазы с субдепрессивными расстройствами, дополняющими негативные расстройства, обусловленные шизофренией, аффективными нарушениями круга негативной аффективности, такими как ангедония, апатия, при редуцированности признаков витализации аффекта. Для динамики эндогенного заболевания характерно прогредиентное течение с постепенным нарастанием негативных изменений и расстройств астенического спектра.

В ходе исследования было установлено улучшение психического состояния пациентов, при этом положительная динамика сохранялась на протяжении всего периода наблюдения. Но полученные в этом отношении результаты различались в зависимости от специфики структуры клинической картины болезни.

Улучшение, отмечавшееся у всех пациентов, касалось уменьшения выраженности астенической симптоматики в виде субъективного ощущения повышения выносливости к нагрузкам, большим уровнем активности, что подтверждалось статистически достоверными данными субъективной шкалы оценки астении MFI-20 (рис. 1)

Объективно, по данным, полученным в результате клинического интервью, опроса информаторов (родственники пациента), оценкой по шкале PANSS, также было отмечено улучшение по показателям астенического синдрома, когнитивных нарушений (о чем свидетельствуют статистически значимое улучшение по шкале PANSS по пунктам «расстройства воли», «активная социальная устроенность», «расстройство мышления», «нарушения абстрактного мышления», «нарушения внимания») и депрессивной симптоматики (по шкале PANSS отмечены статистически значимые улучшения по пунктам «депрессия», «тревога», «чувство вины»), что дополнительно могло способствовать улучшению повседневного функционирования больных [24].

Значительное улучшение с высокой статистической достоверностью было зарегистрировано на патопсихологическом уровне. На рис. 2 представлена

По клиническим характеристикам более выраженное улучшение состояния было отмечено у 11 пациентов с менее выраженными когнитивными нарушениями и более низким уровнем ипохондрической фиксации на своем состоянии. У этих пациентов также чаще встречались субдепрессивные фазы, деперсонализационные расстройства, неврозоподобные включения (панические атаки, навязчивости). У них также менее выраженными были явления эмоционального дефицита, благодаря чему пациенты были более социально адаптированы, чаще состояли в стабильных отношениях, имели близких друзей, с которыми поддерживали доверительные контакты. В структуре ипохондрии преобладали вегетативные дисфункции, психалгии, конверсионные и соматоформные расстройства. В ходе исследования у больных данной когорты отмечено значительное уменьшение выраженности астенической симптоматики. Субъективные ощущения в виде появления «ясности» в голове, возможности дольше читать, смотреть видео, поддерживать содержательный диалог, уменьшением чувства сниженного тонуса и физической усталости в теле сопровождались и объективными изменениями — более адаптивным стилем поведения в виде возобновления работы, восстановления и поддержания утраченных за время болезни дружеских связей, а также романтических отношений. Это частично может быть связано с выравниванием аффективного фона и уменьшением выраженности болезненных расстройств, нивелированием ипохондрических переживаний и восстановлением профессионального и социального функционирования.

Предиспозицией к менее значимым изменениям психического состояния больных в ходе терапии КПК, что было отмечено у 4 пациентов, являлись, соответственно, более грубые когнитивные нарушения и доминирование ипохондрической симптоматики со стойкой фиксацией на телесных сенсациях при отсутствии каких-либо прочих интересов. Эти пациенты чаще имели группу инвалидности (75% пациентов), все находились на иждивении близких, в течение длительного времени не предпринимали попыток трудоустройства. Все пациенты обладали выраженным эмоциональным дефицитом, были социально дезадаптированы, не имели иного круга общения, кроме ближайших членов семьи. В структуре патологических телесных сенсаций отмечен более глубокий уровень расстройств с гетерономными телесными сенсациями, включающий сенестопатии и коэнестезиопатии. По результатам терапии больные данной группы субъективно отмечали лишь незначительные улучшения, в большей степени — по показателям психической астении, что оказалось статически недостоверно. Модус поведения не менялся, пациенты оставались пассивны, малоактивны, сохраняли рентные установки. Но по показателям психометрических шкал было выявлено незначительное улучшение их психического состояния. Расхождение клинических и психометрических данных можно объяснить выраженной ипохондрической симптоматикой с преобладанием явлений моральной ипохондрии, постоянным недовольством собственными психическими функциями и ощущением их неполноты и искажения, что препятствовало адекватной субъективной оценке происходящих изменений.

Нежелательных явлений и побочных реакций в процессе терапии КПК отмечено не было.

Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что введение КПК оказывает положительное воздействие на обусловленные психопатологическим процессом расстройства астенического круга при шизофрении, включая снижение уровня активности и явления психической астении в виде нарушения когнитивного функционирования, и тем самым способствует коррекции явлений терапевтической резистентности. При этом положительный эффект изученного метода аугментации терапии не сопровождается нежелательными явлениями.

Биологически активные вещества, продуцируемые КПК, по-видимому, оказывают регуляторное воздействие путем включения/выключения биохимических процессов в головном мозге на антиастенические и когнитивные функции, повышая уровень активного функционирования пациентов. Можно предположить, что КПК потенциируют действие традиционных и атипичных антипсихотиков, тем самым оказывая дополнительное нейромодулирующее действие в фармакологическом эффекте психотропных препаратов. В качестве научной гипотезы результаты проведенной терапии можно интерпретировать и как следствие активации нейрогенеза у взрослого человека, что является нехарактерным для типично наблюдаемого течения заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Иванов С.В. — https://orcid.org/0000-0001-9532-7150

Харькова Г.С. — e-mail:gkharkova@bk.ru; https://orcid.org/0000-0002-6864-5679

Смулевич А.Б. — https://orcid.org/0000-0003-2737-3432

Морозова Я.В. — e-mail: yanamorozova0@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-9575-0749

Как цитировать:

Иванов С.В., Харькова Г.С., Смулевич А.Б., Морозова Я.В. Применение концентрата ядросодержащих клеток пуповинной крови у больных с астеническими расстройствами (шизоастения) в рамках шизофрении, протекающей с преобладанием негативных расстройств. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(9):68-73. https://doi.org/10.17116/jnevro201911909168

Автор, ответственный за переписку: Харькова Галина Сергеевна — e-mail:gkharkova@bk.ru