Стремительное распространение во всем мире депрессивных расстройств определяет актуальность поиска эффективных патофизиологически обоснованных лечебных и реабилитационных подходов к их коррекциии. Большую роль в этом аспекте могут играть современные нейрофизиологические исследования, которые показали значимость нарушения процессов нейротрофической регуляции в патогенезе депрессивного расстройства: отмечено существенное снижение экспрессии нейротрофических факторов (BDNF, NGF и др.), подавление нейрональной пластичности головного мозга (синаптогенез, нейропротекция), инициация процесса апоптоза с нейродегенерацией [1]. Поэтому достаточно обоснованно мнение, согласно которому терапия депрессивного расстройства должна быть направлена на восстановление баланса нейротрансмиттеров и усиление синаптической передачи.

Известно, что наиболее распространенным методом лечения депрессии является применение антидепрессантов, но с их помощью ремиссия достигается лишь у одной трети пациентов, при этом возникает риск появления нежелательных явлений, негативно влияющих на функцию жизненно важных систем человеческого организма [2]. Альтернативным подходом может стать стимуляция структур центральной и периферической нервной системы с помощью многоэлектродных контактных нейроэлектростимуляторов [3].

Недостаточная изученность влияния нейроэлектростимуляции на нейрофизиологические механизмы является одним из главных препятствий в развитии подобных технологий. К наиболее развитым инструментальным методам функциональной оценки нейрофизиологических процессов человека относятся исследования гемодинамических реакций, вызванных нейрональной активностью головного мозга с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) и электроэнцефалографии (ЭЭГ) высокого разрешения.

Цель настоящего исследования — установление изменений нейрофизиологических процессов после лечебного применения многоканальной нейроэлектростимуляции нервных структур шеи у пациентов с депрессивным расстройством.

Клиническая часть исследования выполнена в 2017 г. на базе Научно-исследовательского института физиологии и фундаментальной медицины в рамках договора с Уральским федеральным университетом имени первого Президента России Б.Н. Ельцина. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом первого из указанных учреждений (протокол № 13 от 16.11.17).

В исследование включили 6 пациентов обоего пола с установленным диагнозом «депрессивное расстройство, текущий эпизод», который соответствовал критериям МКБ-10 (рубрика F33). Тяжесть депрессивного расстройства варьировала от умеренной до тяжелой без психотических симптомов. Средний возраст испытуемых составил 52,3±12,9 года, длительность заболевания была от 5 до 10 лет, клинически очерченных депрессивных эпизодов отмечено от 3 до 8. Все больные дали письменное добровольное согласие на участие в исследовании.

До лечения пациентам была проведена МРТ головного мозга, по результатам которой были исключены объемные и другие образования, в том числе способные провоцировать развитие депрессии. Согласно протоколу исследования в ходе клинического осмотра у пациентов не установлено иных психических расстройств кроме депрессии, а также тяжелой соматической патологии, препятствующей применению нейроэлектростимуляции.

Нейроэлектростимуляцию проводили с помощью аппарата «Корректор активности симпатической нервной системы электроимпульсный СИМПАТОКОР-01»^​1​᠎.

Лечебные процедуры выполняли 15 мин ежедневно в течение 5 дней по технологии динамической коррекции активности симпатической нервной системы. Во время исследования не назначали антидепрессивные и иные психофармакологические средства. Для каждого пациента в зависимости от состояния его вегетативного тонуса с помощью регулировки амплитуды и длительности импульсов тока индивидуально подбирали режим воздействия: при симпатикотонии осуществляли блокирование активности симпатической нервной системы, при ваготонии — ее стимуляцию [4].

Клиническую оценку состояния больных проводил один специалист с помощью психометрических методов: самоопросник симптомов депрессии Бэка (BDI-II) [5], шкала депрессии Гамильтона (HDRS-21) [6] до и после курса нейроэлектростимуляции.

Для визуализации изменений коннективности головного мозга до и после курса нейроэлектростимуляции применяли функциональную МРТ покоя (фМРТп) и многоканальную ЭЭГ.

Известно, что при депрессивном расстройстве ухудшается функциональная коннективность рабочей сети покоя, а также растет количество негативных связей с префронтальной корой [7]. Одной из чувствительных к депрессии структур является медиальная префронтальная кора (МПФК), участвующая в анализе окружающего и внутреннего мира человека.

Регистрацию данных фМРТп выполняли с помощью системы MR GE Discovery MR750W, 3.0 Тесла в соответствии со следующим протоколом: реконструкция T1 SPGR 3D до 256 сечений, размер вокселя 1 мм³; обязательный захват всей поверхности головы, включая нос и уши; фМРТп (33 сечения, толщина до 4,5 мм); T2-WI, FLAIR (взвешенные изображения для исключения источников хронического глиоза). Использовали стимулы парадигмы Nordic NeuroLab BrainEx.

Для регистрации в стандартном пространстве был выполнен 3D MPRAGE с высоким разрешением T1 (подготовленное намагничивание быстрым градиентным эхом) со следующими параметрами сканирования: время повторения (TR) составило 2,5 с, время эха (TE) — 3,52 мс, 190 сагиттальных срезов без промежутка, поле обзора (FoV) — 230 мм, угол поворота (FA) — 8°, разрешение в плоскости — 1,2×1,2 мм, толщина среза 1,2 мм. Во время получения фМРТп с использованием EPI, взвешенного по градиентному эхо-сигналу T2^​*​, испытуемому предлагалось держать глаза закрытыми и не думать об имеющихся у него проблемах. Обработку и анализ данных нейровизуализации выполняли сотрудники Национального медицинского исследовательского центра им. В.А. Алмазова [8].

Статистический анализ данных фМРТп был выполнен с использованием программного пакета CONN v.18 (Functional Connectivity Toolbox), предназначенного для определения взаимосвязей различных областей мозга, в том числе для динамического картирования коннективности.

Для задач исследования применяли анализ «областей интересов» (ROI-ROI), обеспечивающий графическое представление функциональной коннективности. В качестве точки отсчета для всех пациентов была выбрана МПФК.

Для записи ЭЭГ применяли 126-канальный электродный шлем BrainCap-MR 3.0 («Brain Products», Германия), электроды располагали в соответствии с международной системой 10—20 в модификации 10—5), совместимые с фМРТ усилители BrainAmp MR Plus (16 разрядов, «Brain Products», Германия) и программное обеспеченияе Brain Vision Recorder 1.21. Частота дискретизации сигналов ЭЭГ составляла 1000 Гц.

Для обработки сигналов ЭЭГ в работе использовали программный набор инструментов для MATLAB — EEGLAB [9]. Оценку спектральных компонент в EEGLAB проводили с использованием функции pop_spectopo (EEG, T), где переменная EEG представляет собой матрицу сигналов ЭЭГ от времени для каждого из 126 каналов. Переменная T содержит в себе информацию о начале и конце временно́го промежутка, в рамках которого проводится оценка спектральных компонент.

Результатом применения функции pop_spectopo является спектральная плотность мощности pw (f, c, T), оцениваемая по методу Уэлча, для каждого канала c из 126 каналов, для всех частот f в определенной эпохе T. Исследовали четыре спектральных диапазона: дельта-ритм — от 3 до 4 Гц; тета-ритм — от 4 до 7 Гц; альфа-ритм — от 8 до 15 Гц; бета-ритм — от 16 до 31 Гц. Мощность в исследуемых частотных диапазонах оценивали путем суммирования спектральной плотности мощности pw по соответствующим частотам.

Для локализации изменений в разных зонах активации 126 каналов ЭЭГ были сгруппированы в 11 зонах — фронтальная (левая и правая — F_L, F_R), височная (левая и правая — T_L, T_R), центральная (левая и правая — C_L, C_R), затылочная (левая и правая — P_L, P_R), теменная (левая и правая — O_L, O_R). Отдельно выделяли зону Z, в которой учитывали каналы, находящиеся на центральной оси.

Оценку изменения уровня активации в предложенных зонах проводили следующим образом. По данным ЭЭГ до лечения оценивали порог активации как средний уровень мощности биоэлектрической активности мозга на интервале наблюдения, и для каждой временно́й эпохи определяли относительное количество каналов, которые превышают этот порог активации. Такие же оценки проводили после курса нейроэлектростимуляции, причем в этом случае использовали тот же порог активации.

Во всех случаях после курса нейроэлектростимуляции в клиническом состоянии больных были отмечены положительные изменения, подтвержденные соответствующими показателями по шкале Бека (уменьшение общего балла в среднем составило 11 пунктов) и по шкале Гамильтона (снижение общего балла в среднем составило 12 пунктов).

По данным анализа данных фМРТп исходное состояние синаптических связей можно было описать как нестабильное, с низкой активностью связей в области МПФК. Клиническим выражением подобного состояния служит сниженное настроение и стремление к самоанализу с пессимистической оценкой своих перспектив. После 5 дней нейроэлектростимуляции было отмечено значительное улучшение функциональных связей МПФК с остальными областями мозга. Соответственно, можно утверждать об улучшении коннективности, особенно за счет активации работы фронтальной коры. Подобные изменения ранее отмечали другие авторы [10].

Результаты электрофизиологического исследования согласуются с результатами анализа функциональной коннективности. В исследовании был применен анализ мощности сигнала многоканальной ЭЭГ с пространственным распределением по основным отделам коры. Во всех клинических случаях после курса нейроэлектростимуляции было отмечено изменение асимметричности распределения мощности основных ритмов ЭЭГ в сторону гармонизации; расширение вариативности зон активации у всех пациентов. Это свидетельствует о том, что улучшение коннективности влияет на биоэлектрическую активность головного мозга, определяя улучшение синхронизации различных отделов коры.

Приведенные выше результаты могут быть проиллюстрированы на примере пациента М.

Больной М., 28 лет. Диагноз: рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод тяжелой степени (F33.2).

До начала лечения у больного выявлялись выраженные признаки депрессии, с переживаниями витальной тоски, типичным улучшением самочувствия к вечеру, двигательной заторможенностью в течение дня, подавленностью в сочетании с замедлением ассоциативных процессов и мыслями о стремительно нарастающем слабоумии. Такие мысли были сопряжены с переживаниями жизненных неудач и ошибок, чувством вины перед близкими и чрезмерной озабоченностью здоровьем. Стойко выявлялись и суицидальные мысли. Больной жаловался также на нарушения сна (позднее засыпание, частые пробуждения во время сна и ранние утренние пробуждения). Оценка симптомов депрессии по шкале Бека (BDI-II) — 51 балл, по шкале Гамильтона (HDRS-21) — 28 баллов.

После окончания лечения состояние больного существенно улучшилось, хотя оставалась сниженная мотивация к трудовой деятельности. Оценка симптомов депрессии по шкале Бека (BDI-II) — 32 балла, по шкале Гамильтона (HDRS-21) — 6 баллов.

Анализ данных фМРТп позволил установить, что после курса нейроэлектростимуляции произошла нормализация синаптических связей, выражающаяся в наличии всех зон активации, обычно выявляемых у здоровых; восстановились положительные функциональные связи МПФК с нижней височной извилиной слева, передней цингулярной, угловой извилиной слева, постцентральной извилиной справа, прекунеусом, средней лобной извилиной справа, верхней лобной извилиной справа, хвостатым ядром слева; изменилась локализация отрицательных функциональных связей МПФК: появились отрицательные функциональные связи с латеральной затылочной корой билатерально, средней височной извилиной слева, средней лобной извилиной слева; исчезли отрицательные функциональные связи с теменной оперкулярной корой, таламусом, островковой долей (рис. 1, а, б).

Изменения спектральной мощности сигналов ЭЭГ после процедур стимуляции проиллюстрированы на рис. 2.

Результаты обработки сигналов ЭЭГ показали, что распределение их спектральной мощности стало более однородным. Проведенные расчеты выявили статистически значимое повышение уровня мощности во фронтальных и затылочных зонах для дельта- и бета-ритмов на 10 дБ, для тета- и альфа-ритмов на 7 дБ.

По полученным данным, наиболее значимые изменения произошли во всех зонах для дельта-ритма, а также в затылочных зонах (P и O) для тета-, альфа- и бета-ритма. Полученные в настоящем исследовании результаты, несмотря на небольшое число наблюдений, дают основание констатировать, что использование методов функциональной нейровизуализации и изучения биологической активности головного мозга отражают нейрофизиологические процессы, происходящие при электростимуляции нервных структур шеи, которые в свою очередь коррелируют с клиническими данными. В нашей работе речь идет о том, что нейровизуализационные и нейрофизиологические данные соответствуют улучшению клинического состояния больных депрессией.

Предлагаемый метод нейроэлектростимуляции открывает перспективу разработки инновационных технологий в области лечения заболеваний центральной нервной системы, в частности сопровождающихся нарушением коннективности головного мозга (расстройства депрессивно-тревожного спектра, последствия травм головного мозга и инсульта, нейродегенеративные заболевания).

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 18−29−02052.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Петренко Т.С. — https://orcid.org/0000-0001-7328-9894; e-mail: psy66@yandex.ru

Кубланов В.С. — https://orcid.org/0000-0001-6584- 4544; e-mail: kublanov@mail.ru

Ретюнский К.Ю. — https://orcid.org//0000-0003-1302-483X; e-mail: retiunsk@mail.ru

Долганов А.Ю. — https://orcid.org/0000-0003-2318-9144; e-mail: vinsentvaughn@yandex.ru

Ефимцев А.Ю. — https://orcid.org/0000-0003-2249-1405; e-mail: atralf@mail.ru

Автор, ответственный за переписку: Петренко Тимур Сергеевич — e-mail: psy66@yandex.ru