Алкогольная зависимость остается сложной социально значимой проблемой, что определяет необходимость дальнейшего изучения механизмов формирования и течения болезни с целью разработки более эффективных терапевтических и реабилитационных антиалкогольных программ.

Установлено, что общими биологическими механизмами развития синдрома зависимости от психоактивных веществ (ПАВ), в том числе при алкоголизме, является действие ПАВ на структуры мозга и дофаминовую регуляцию [1]. В патогенез алкогольной зависимости включены также процессы, связанные с непосредственным повреждающим действием этанола и продуктов его обмена на все системы и органы человека [2—4]. Кроме того, длительное потребление алкоголя рассматривается как стрессовое воздействие на организм, приводящее к стимуляции не только гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, но и к каскаду реакций в других стресс-реализующих системах — гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гонадной [5—7]. При этом возможны перенапряжение указанных систем и срыв компенсаторных механизмов, во многом определяющих развитие ремиссии [8].

Эффективное купирование абстинентного синдрома и постабстинентного состояния не является гарантией стойкой ремиссии. По данным литературы, у 60% больных алкоголизмом наблюдается срыв ремиссии в течение первых 6 мес после лечения, состояние ремиссии в течение 1 года отмечается у 20—25% пациентов [9—11], только 7,1% зависимых лиц сообщают о воздержании от алкоголя в течение 2 лет [12]. Поиск критериев прогнозирования устойчивости ремиссии при алкогольной зависимости имеет существенное значение для разработки методов эффективной терапии и индивидуальной предикции рецидива болезни. К основным прогностическим факторам формирования и устойчивости ремиссий при алкогольной зависимости относят клинические, социально-демографические, социально-психологические и личностные характеристики [13—16]. Ведутся также активные поиски биологических предикторов течения болезни, к которым относятся исследования в области изучения стресс-реализующих систем и соответствующих гормонов. Но пока определенных данных не получено, а существующие в литературе работы касаются отдельных сторон проблемы, не позволяющих оценить комплексные реакции стресс-реализующих систем на разных стадиях болезни, в том числе при синдроме отмены и в процессе его лечения.

Цель исследования — определение спектра гормонов стресс-реализующей системы в динамике развития и терапии синдрома отмены и постабстинентного состояния и анализ возможного их влияния на длительность терапевтической ремиссии у больных с алкогольной зависимостью.

Материал и методы

Обследовали 74 мужчин в возрасте 30—60 лет (средний возраст 46,11±10,09 года), поступивших на лечение в клинику НИИ психического здоровья Томского научного центра с диагнозом по МКБ-10 «Психические и поведенческие расстройства в результате употребления алкоголя» (синдром зависимости, рубрика F10.21; синдром отмены, рубрика F10.30). Длительность заболевания составляла 14,55±9,31 года.

Формирование выборки и клиническую оценку состояния пациентов осуществляли с применением ранее разработанной «Карты стандартизованного описания обследуемого», которая включала идентифицирующие больного данные, анамнез жизни, наркологический анамнез, неврологический и соматический статусы, оценку характера предшествующих ремиссий. Длительность последней ремиссии, достигнутой в результате предыдущего лечения, устанавливали на основании катамнестических данных по историям болезни и беседам с родственниками.

Пациенты поступали в стационар в состоянии синдрома отмены и получали стандартное лечение, которое включает алкогольную детоксикацию, направленную на смягчение синдрома отмены алкоголя. На этапе постабстинентного состояния в соответствии с состоянием больных назначали препараты для коррекции аффективных, диссомнических, нейровегетативных расстройств и проводили противорецидивную терапию [17, 18].

Лабораторные исследования у пациентов проведены на 3—6-й день поступления в клинику после детоксикации (1-я точка) и 15—17-й день от начала поступления и стандартной антиалкогольной терапии (2-я точка).

Взятие крови для лабораторного исследования осуществляли из локтевой вены утром натощак с использованием стерильной системы однократного применения Vacutainer («Becton Dickinson», США) в пробирки с активатором свертывания крови для получения сыворотки. Сыворотку крови разливали по 0,2—0,3 мл в пробирки для микропроб типа эппендорф и хранили при –80 °С до использования.

В сыворотке крови определяли содержание следующих гормонов: кортизола, тестостерона, тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина свободного (Т3), тироксина свободного (Т4). Для этой цели использовали метод иммуноферментного анализа с применением стандартных наборов ИФА-БЕСТ (ЗАО «ВЕКТОР-БЕСТ», Новосибирск, Россия) и регистрацией результатов на автоматическом иммуноферментном анализаторе Lazurite (США).

Контролем при биологических исследованиях служили образцы крови 35 практически здоровых мужчин соответствующего возраста, которые на момент обследования не имели признаков перенесенных острых инфекционных заболеваний, выполняли профессиональные обязанности в полном объеме и вели привычный образ жизни.

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета программ STATISTICA для Windows, версия 12.0. Межгрупповые различия определяли с использованием критерия Манна—Уитни. Данные представлены медианой (Ме) и межквартильным интервалом (LQ—UQ). Использовали уровень достоверности p<0,05.

Исследование проводили с соблюдением принципов информированного согласия Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. На проведение исследований получено разрешение локального этического комитета при НИИ психического здоровья Томского НИМЦ.

Результаты и обсуждение

В сыворотке крови пациентов установлена повышенная концентрация кортизола как в 1-й точке обследования, проведенного после детоксикации, так и во 2-й, по отношению к контролю (достоверность различий р=0,0001 в обеих точках) (табл. 1). Причем в период исследования во 2-й точке концентрация кортизола достоверно превышала концентрацию в 1-й (р=0,0253), что могло быть обусловлено устойчивыми изменениями в нейроэндокринной стресс-системе и системах вознаграждения мозга, вызванными алкоголем [1, 5, 8, 19]. Это подтверждается клиническим состоянием пациентов, у которых к этому периоду на фоне редукции синдрома отмены, нивелирования соматовегетативной, аффективной, диссомнической симптоматики и субъективно удовлетворительного самочувствия сохранялись остаточные явления, свойственные постабстинентному состоянию (колебание настроения, тревожность, обсессивный компонент влечения к алкоголю). Высокий уровень кортизола свидетельствует о неустойчивости нейрофизиологических механизмов компенсации и, взаимодействуя с системой вознаграждения мозга, может способствовать усилению тяги к алкоголю и рецидиву заболевания [20].

Как видно из данных табл. 1, содержание тестостерона при синдроме отмены в 1-й точке обследования также превышало значения данного показателя в контрольной группе (р=0,0203). Ко времени исследования во 2-й точке оно снижалось (на фоне повышения кортизола) до уровня контроля и достоверно по отношению к 1-й (р=0,0004). Известно, что гипоталамо-гипофизарно-гонадная система находится в тесном взаимодействии с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой, обеспечивая адекватный ответ организма на стрессовые воздействия [21, 22]. При интерпретации полученных результатов следует также принимать во внимание, что половые гормоны вызывают нейроадаптивные изменения, которые повышают чувствительность системы вознаграждения мозга к стимулирующему действию алкоголя. A. Erol и соавт. [23] обобщили исследования, подтверждающие связь между уровнем тестостерона и риском формирования алкогольной зависимости у мужчин. Показано также, что высокие уровни тестостерона связаны с повышенной тягой к алкоголю и риском рецидива болезни [23, 24].

В рамках настоящей работы была исследована также секреция гормонов гипофизарно-тиреоидной оси эндокринной регуляции, включающей ТТГ и гормоны щитовидной железы — Т4 и Т3 (биосинтез последних происходит при участии ТТГ [25, 26]). Эти данные отражены в табл. 1. Заметим, что в литературе имеются противоречивые сведения о периферических тиреоидных гормонах при воздействии алкоголя и его отмене. Изменений содержания ТТГ и свободного Т4 в сыворотке крови у мужчин, поступивших на стационар с абстинентным синдромом, не выявлено [27]. Есть работы [6, 25], в которых установлены снижение свободного T3 и T4 у больных алкоголизмом во время абстиненции по сравнению со здоровыми и положительная корреляция свободного T3 с тягой к алкоголю при алкоголизме.

Таблица 1. Уровень гормонов стресс-реализующей системы в динамике терапии больных с алкогольной зависимостью, Me (LQ—UQ)

Примечание. p_k — достоверность различий по отношению к здоровым; p — достоверность различий между 1-й и 2-й точками.

У наших пациентов снижение концентрации ТТГ по отношению к контрольным значениям отмечено в только в 1-й точке (р=0,0077). Вместе с тем уровни свободного Т3 и свободного Т4 были значимо снижены, а коэффициенты Т3/Т4 повышены по отношению к контролю как в 1-й, так и во 2-й точках обследования. При этом снижение Т3 в процессе терапии постабстинентного состояния достигало статистически значимого уровня по отношению к 1-й точке (р=0,0003).

На следующем этапе настоящего исследования была изучена связь между уровнем исследуемых гормонов и длительностью предшествующих ремиссий. Ремиссии при алкогольной зависимости рассматриваются как динамичное, нестабильное состояние, характеризующееся высокой степенью риска рецидива [9, 10, 15, 28]. Отмечена стадийность в течении терапевтической ремиссии, которая включает этапы становления (неустойчивая ремиссия до 6 мес), стабилизации (6—12 мес) и сформировавшейся устойчивой ремиссии (13—36 мес) без жесткого разделения этих этапов [15].

В нашем исследовании по длительности последней терапевтической ремиссии были сформированы две группы пациентов: 1-ю группу (n=25) составили пациенты с неустойчивой ремиссией продолжительностью до 6 мес; во 2-ю группу (n=31) включены пациенты со сформировавшейся устойчивой ремиссией от 1 года и более. В связи с трудностью четкого разделения между этапами ремиссий пациенты с длительностью ремиссии от 7 до 11 мес в данном исследовании не рассматривались. Анализировали показатели содержания кортизола и тестостерона в сыворотке крови, взятой у пациентов на 3—5-й день поступления в стационар после проведения алкогольной детоксикации (1-я точка). Результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2. Концентрация гормонов у больных алкогольной зависимостью с разной длительностью терапевтической ремиссии на 3—5-й день после поступления в клинику, Me (LQ-UQ)

Примечание. p_k — достоверность различий по отношению к здоровым; p — достоверность различий между 1-й и 2-й группами; 1-я группа — длительность ремиссии до 6 мес; 2-я группа — длительность ремиссии 1 год и более.

Установлено значимое повышение по отношению к контролю концентрации кортизола в сыворотке крови пациентов обеих групп. Концентрация тестостерона в группе пациентов с неустойчивой ремиссией до 6 мес превышала уровень контроля (р=0,0239), тогда как в группе пациентов с устойчивой ремиссией (1 год и более) концентрация тестостерона достоверно не отличалась от контрольных значений (р=0,7125). При сравнительном анализе данных в группах с разной длительностью терапевтической ремиссии выявленное повышение кортизола было статистически не значимым, в то время как концентрация тестостерона в сыворотке крови пациентов с неустойчивой ремиссией достоверно превышала концентрацию в группе пациентов с устойчивой ремиссией (р=0,0159).

Таким образом, в проведенном исследовании были выявлены изменения концентрации стресс-реализующих гормонов у больных с алкогольной зависимостью в процессе развития и терапии синдрома отмены и постабстинентного состояния. Основными изменениями являются высокий уровень кортизола, тестостерона и снижение секреции Т4 и Т3. Показано, что для пациентов с предшествующей неустойчивой терапевтической ремиссией характерна высокая концентрация тестостерона после проведения алкогольной детоксикации. В связи с этим большой интерес представляют исследования последующих за оценкой состояния стресс-реализующих систем ремиссий.

Полученные результаты дают основание предположить, что показатель содержания тестостерона в сыворотке крови может служить дополнительным к клиническим характеристикам биологическим критерием прогноза длительности ремиссии после проведения антиалкогольной терапии. Дальнейшие исследования необходимо направить на выявление возможных других биомаркеров течения алкогольной патологии.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ и администрации Томской области в рамках научного проекта №18-44-700002/19.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.