Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в первичной диагностике глиом головного мозга c последующим динамическим наблюдением за развитием патологического процесса в ходе лечения началось практически сразу после введения ПЭТ-технологии в клиническую практику. Первый радиофармацевтический препарат (РФП), который широко применялся в диагностике различных новообразований головного мозга, был создан на основе глюкозы и представлял собой фтордезоксиглюкозу (ФДГ), меченную изотопом фтора-18 (18F). Первый оптимизм использования этого РФП в диагностике глиальных опухолей сменился некоторым разочарованием. Оказалось, что значительное поглощение глюкозы и, соответственно, ее аналога ФДГ в сером веществе головного мозга делает этот РФП неоптимальным в диагностике целого ряда заболеваний, включая опухоли, в особенности глиомы головного мозга, накопление ФДГ в которых может быть как выше, чем в нормальной ткани мозга, так и ниже [1, 2].
Это предопределило поиск новых, более специфичных РФП, способных лучше визуализировать опухоль по отношению к окружающему мозгу, включая серое вещество. Метионин, меченный углеродом-11 (11C), стал таким РФП. Полученные в ходе дальнейших сравнительных исследований на большой группе пациентов (n=102) результаты продемонстрировали диагностические преимущества 11C-метионина над 18F-ФДГ в оценке степени злокачественности глиальных новообразований [3, 4].
Начало клинического использования ПЭТ с 11C-метионином в 80-е годы XX века [5] показало, что расщепление метионина в организме человека отличается высокой индивидуальной изменчивостью (через 1 ч после введения препарата соотношение меченых метаболитов может варьировать от 28 до 91% [6]), при этом метионин захватывается необратимо. Кроме того, 11C-метионин в качестве функционально значимой аминокислоты показал высокую избирательность накопления в опухолях головного мозга, как в доброкачественных, так и в злокачественных. Несмотря на умеренную чувствительность и специфичность (в исследовании K. Takano и соавт. [7] сообщается о 83% и 74% соответственно), ПЭТ с 11C-метионином остается наиболее точным из неинвазивных методов диагностики и признан «золотым стандартом» в определении границ (объема) метаболически активной части опухоли. Границы опухоли, определяемые ПЭТ с 11C-метионином, важны для обеспечения эффективности лучевой терапии. Было показано, что наличие активного захвата аминокислоты в необлученной области глиобластомы приводит к существенному ухудшению результатов лечения [8, 9].
Вместе с тем клинические данные, касающиеся чувствительности и селективности распределения 11C-метионина в глиомах различной степени злокачественности, остаются достаточно противоречивыми. Так, показано большее прогностическое значение метаболического объема по сравнению с индексом накопления (ИН). Само же накопление РФП никак не влияло на ожидаемую продолжительность жизни пациента в случае хирургического лечения с последующей радио- и химиотерапией [10]. Тем не менее проведение ПЭТ-компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с 11C-метионином позволило с высокой степенью надежности отслеживать прогрессирование опухоли, наблюдаемое в ходе лечения, а также достоверно определять малигнизацию опухоли при повторном сканировании одного и того же пациента (эволюция глиом II степени злокачественности — Grade-II в глиомы высокой степени злокачественности — Grade III—IV) [11].
Было показано, что отсутствие роста метаболической активности опухоли при повторных ПЭТ-КТ-исследованиях практически исключает вероятность перехода заболевания в стадию с большей злокачественностью [12], в связи с чем использование ПЭТ с 11C-метионином приобретает особую ценность при контроле за течением заболевания и принятии решения об изменении схемы лечения. Этот же вывод применим и к исследованию варианта псевдопрогрессирования опухоли, также не характеризующейся повышенным накоплением данного РФП [13].
В целом накопление 11C-метионина связывают с повышением кровотока в опухоли, который, в свою очередь, коррелирует со скоростью ее пролиферативной активности [14]. Следует отметить, что метаболически активный объем опухоли, по данным ПЭТ-КТ с 11C-метионином, может существенно превышать объем контрастируемой части опухоли при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [15], при этом указанные объемы и их соотношения коррелируют друг с другом. В то же время, по мнению большинства исследователей, дополнительные МРТ-исследования, включающие протоколы по оценке перфузии и диффузии мозга при их комбинации с результатами ПЭТ-КТ, улучшают диагностическую ценность ПЭТ [16].
Цель работы — изучение особенностей накопления 11C-метионина в первичных опухолях головного мозга разных типов, а также в интактной ткани.
Материал и методы
В исследование включены 40 пациентов с впервые выявленными глиомами головного мозга разной степени злокачественности и разных гистологических подтипов: ганглиоцитома (n=4), пилоидная астроцитома (n=2), олигодендроглиома (n=4), диффузная астроцитома (n=8), анапластическая астроцитома (n=6), анапластическая олигодендроглиома (n=6), глиобластома (n=10).
Критерии включения в исследование: гистологическое подтверждение диагноза на основе материала стереотаксической биопсии либо полученного в ходе хирургического удаления опухоли. Каждый из пациентов проходил МРТ-исследование по стандартному протоколу с получением изображений в режимах T1, T2-FLAIR, T2, ДВИ, а также в режиме Т1 после внутривенного контрастного усиления в стандартной дозировке. МРТ-исследование выполнялось в промежутке времени от 1 дня до 1 недели до последующего ПЭТ-КТ-исследования.
Исследование ПЭТ-КТ проводилось в режиме непрерывного сбора данных с использованием сканера Siemens Biograph Truepoint. Данные собирались в течение 10 мин через 10 мин после болюсного введения РФП. КТ с низкой радиационной дозой предваряло исследование для построения карты поглощения, используемой при реконструкции данных ПЭТ. Для реконструкции использовался алгоритм 3D OSEM с 5-ю итерациями и 8-ю подмножествами. Была проведена коррекция на случайные совпадения, рассеяние и поглощение гамма-квантов в теле пациента.
Для анализа ПЭТ-изображений применялось программное обеспечение PMOD (версия 4.0, Цюрих, Швейцария). В каждом изображении выделялся 1,0 см3 наиболее активной части опухоли (в соответствии с принятым стандартным протоколом обработки изображений), кроме того, выделялся весь объем повышенной метаболической активности по плавающему пороговому значению, на 20—40% превышающему среднее накопление в интактной ткани мозга. Величина порога менялась субъективно в зависимости от уровня сигнала для избежания включения статистических шумов в измеряемый в дальнейшем метаболический объем опухоли. Для опухолей, имеющих настолько слабое поглощение, что метаболический объем установить было невозможно, этот объем был принят за 1 см3 и выбирался на изображении МРТ.
Было измерено абсолютное накопление в интактной ткани контралатерального полушария и опухолевой ткани, далее были рассчитаны стандартизованные величины поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) для всех областей интереса и ИН (рассчитывался как отношение сигнала в опухоли к сигналу в интактной ткани). В интактной части мозга измерения накопления РФП проводились в сером веществе лобной и теменной долей противоположного полушария, в мозжечке и стволе мозга (рис. 1 на цв. вклейке). На рис. 1в показано выделение активной части опухоли.
Рис. 1. Методика выделения зон измерения накопления 11C-метионина в интактном веществе головного мозга (А, Б) и опухоли (В).
а — ствол мозга и полушария мозжечка; б — лобная и теменная доли, в — метаболически активная часть опухоли (1,0 см3).
Для анализа статистической значимости полученных результатов применялся t-тест Стьюдента. Данные представлены с указанием стандартных отклонений.
Протокол исследования был одобрен Этической комиссией ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Результаты
Интактная часть мозга (противоположного полушария к опухоли)
Величина SUV 11C-метионина в интактной лобной доли мозга характеризуется значительным разбросом значений — от 0,47 до 1,73 (1,18±0,26). Аналогично большой разброс значений фиксируется в теменных долях, стволе мозга и мозжечке. Накопление в каждом отделе мозга имеет статистически значимое отличие от других отделов (p<0,05). Зависимости от возраста, а также от степени злокачественности новообразований обнаружено не было, однако у женщин уровень накопления РФП во всех указанных отделах интактного полушария головного мозга достоверно выше, чем у мужчин (табл. 1).
Таблица 1. Накопление 11C-метионина в интактной ткани мозга (SUV)
| SUV | Лобная доля | Теменная доля | Ствол мозга | Мозжечок |
| Мужчины (n=21) | 1,05±0,24 | 0,98±0,23 | 1,06±0,32 | 1,23±0,32 |
| Женщины (n=19) | 1,32±0,22 | 1,26±0,22 | 1,48±0,26 | 1,56±0,29 |
| Всего | 1,18±0,26 | 1,11±0,26 | 1,26±0,36 | 1,39±0,34 |
Опухоль
Картина поглощения 11C-метионина в опухолях Grade I характеризовалась как минимальным метаболическим объемом (табл. 2), так и невысокими значениями ИН — в диапазоне 1,3—1,9. Опухоли Grade II характеризовались увеличением метаболического объема, причем олигодендроглиомы имели ИН выше, чем диффузные астроцитомы, что в целом согласуется с полученными ранее результатами для этого типа глиом [17]. Интересным фактом явилось то, что анапластические олигодендроглиомы накапливали РФП в большей степени, чем анапластические астроцитомы (см. табл. 2). Однако в нашем исследовании эти различия оказались статистически недостоверными из-за недостаточного числа наблюдений.
Таблица 2. Значения SUV, ИН и объема опухолей у пациентов с опухолями различной степени злокачественности
| Группа опухолей по степени анаплазии | SUV | ИН | Объем (см3) |
| Grade I (n=6) | 2,07±0,45 | 1,57±0,25 | 3,3±2,0 |
| Grade II (n=12) | 1,90±1,33* | 1,71±0,86* | 13,9±10,1 |
| Grade III (n=12) | 3,47±1,53 | 2,64±0,98** | 25,3±22,4 |
| Grade IV (n=10) | 4,11±0,76 | 3,83±0,75 | 43,9±20,7 |
| Grade I—II (n=18) | 1,96±1,10* | 1,66±0,71* | 9,0±9,5* |
| Grade III—IV (n=22) | 3,76±1,26 | 3,18±1,06 | 34,6±23,1 |
| Олигодендроглиома (n=4) | 2,64±2,21 | 2,08±1,28 | 15,9±12,5 |
| Диффузная астроцитома (n=8) | 1,53±0,46*** | 1,52±0,57*** | 12,4±11,1 |
| Анапластическая олигодендроглиома (n=6) | 4,01±1,61 | 2,94±1,14 | 27,9±21,6 |
| Анапластическая астроцитома (n=6) | 2,93±1,37 | 2,34±0,77 | 22,7±22,5 |
Примечание. * — статистически значимое отличие от опухолей Grade III, p<0,05; ** — статистически значимое отличие от опухолей Grade IV, p<0,05; *** — статистически значимое отличие диффузных (Grade II) от анапластических астроцитом, p<0,05.
Диффузные астроцитомы (Grade II) имели наименьший ИН (1,52±0,57). При этом у 4 из 8 пациентов накопление РФП в опухоли было настолько низким, что практически исключало определение метаболического объема опухоли. Этот факт имеет важное прогностическое значение, так как принято считать, что появление и быстрое увеличение метаболически активного объема накопления 11C-метионина в пределах диффузной астроцитомы в динамике наблюдения за пациентами служит маркером анапластической трансформации новообразования. Сам размер опухоли не связан напрямую со степенью анаплазии, так как в клинической практике опухоли больших размеров (>5 см3) встречаются и среди диффузных астроцитом, и среди олигодендроглиом.
Глиобластомы в нашем исследовании были единственной группой опухолей, метаболический объем которых превышал 10 см3 у каждого из пациентов. Тем не менее зависимости ИН в опухоли от ее объема (при условии, что объем опухоли достаточно велик) не было (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость накопления метионина в опухоли от ее размера (среди опухолей размером более 5 см3).
Группа злокачественных опухолей (Grade III—IV) по всем параметрам статистически отлична от глиом низкой степени злокачественности (Grade I—II) (рис. 3 на цв. вклейке). Интересным оказался тот факт, что если астроцитомы Grade II и III имеют статистически различный ИН, соответствующий степени анаплазии (p=0,04), то олигодендроглиомы (Grade II и III) такой разницы не продемонстрировали (p=0,29). Возможным объяснением этого может служить недостаточное число таких пациентов, включенных в исследование, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Рис. 3. Глиомы головного мозга различной степени злокачественности.
Случай №1. Диффузная астроцитома левой лобной доли. а — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует локальный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в проекции передних отделов средней лобной извилины слева; б — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет минимально выраженное накопление РФП в опухоли по сравнению с окружающей интактной корой (ИН=1,4). Случай №2. Анапластическая астроцитома левой лобной области с вовлечением мозолистого тела; в — МРТ в режиме T2-FLAIR демонстрирует обширный участок гиперинтенсивного МР-сигнала в левой лобной доли. (г) ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет очаг гиперфиксации РФП в передних отделах опухоли (ИН=2,6). Случай №3. Глиобластома правой височно-теменной области. д — МРТ в режиме T1 на фоне внутривенного контрастирования демонстрирует больших размеров новообразование с гетерогенным характером контрастного усиления; ж — ПЭТ-КТ с 11C-метионином выявляет обширный очаг гиперфиксации РФП, соответствующий зоне патологического накопления контрастного вещества по результатам МРТ (ИН=3,8).
Обсуждение
В клинической практике ПЭТ-КТ-исследований при оценке распределения различных РФП в опухоли чаще всего используется два количественных параметра, а именно SUV и ИН. При этом первый параметр подразумевает прямое измерение метаболической активности, а для вычисления второго необходимо сравнение степени накопление РФП в опухоли по отношению к интактной ткани мозга противоположного полушария [18]. Интересным фактом нашего предварительного анализа стали неописанные ранее результаты высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV метионина в различных отделах интактного веществ мозга. Важным следствием вариабельности накопления РФП в интактной ткани может служить рассмотрение величины ИН как стандарта в квантификации опухоли и более адекватного параметра описания метаболической активности опухоли мозга. Аналогичные результаты были получены в работе А.И. Пронина и соавт. [19], где ИН продемонстрировал более высокую чувствительность и специфичность в дифференциации степени анаплазии глиальных опухолей, чем средние и максимальные показатели SUV при использовании фторэтилтирозина (ФЭТ) в качестве РФП.
Принято считать, что основным механизмом доставки метионина в опухолевую клетку является специализированная система активных транспортеров аминокислот LAT1 и LAT2 [20, 21]. Однако проникновение метионина в опухоль может быть также частично обусловлено пассивной диффузией через нарушенный гематоэнцефалический барьер, а также частично может быть вызвано особенностями локальной опухолевой перфузии. При этом нам в большинстве случаев неизвестны изначальные показатели мозгового кровотока как в пределах новообразования, так и в интактном веществе мозга.
В ходе выполнения количественных измерений в нашем исследовании было показано, что диагностическая ценность SUV в дифференциальной диагностике глиом различной степени злокачественности оказалась статистически менее значимой, чем использование ИН, в частности различие между астроцитомами Grade III и IV становится возможным лишь при использовании параметра ИН (см. табл. 2).
В оценке степени анаплазии глиальных опухолей головного мозга нами были получены результаты, которые вполне согласуются с ранее опубликованными работами [3, 5, 18, 22, 23]. Так, глиомы низкой степени злокачественности достоверно отличались по ИН от злокачественных глиом (1,66±0,71 и 3,18±1,06 соответственно). Кроме того, ИН достоверно отличался в группах диффузных астроцитом и анапластических астроцитом (1,52±0,57 и 2,34±0,77 соответственно).
Глиомы одной степени анаплазии, но разного гистологического подтипа могут иметь выраженные различия ИН РФП. Это особенно заметно для опухолей с олигодендроглиальным компонентом. В нашем исследовании были выявлены различия в степени накопления 11C-метионина в диффузных астроцитомах и доброкачественных олигодендроглиомах, так же как между анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. Аналогичный результат наблюдался в исследовании T. Kato и соавт. [23], в котором ИН группы диффузных астроцитом составил 2,11±0,87, в то время как группы олигодендроглиом — 3,75±1,43. Несмотря на этот факт, в более поздних публикациях (к примеру, в работе K. Takano и соавт. [7]) подтипы глиальных опухолей не всегда выделяются в самостоятельные подгруппы и речь идет только о степени злокачественности. Такие различия в накоплении РФП в опухолях с олиго-компонентом связывают с их более богатой капиллярной системой в сравнении с диффузными астроцитомами. Возможно, различия в генетическом профиле опухолей также могут оказывать влияние на накопление РФП при одинаковой степени злокачественности, например потеря 1p/19q гетерозиготности [24].
В литературе достаточно широко обсуждается вопрос взаимосвязи между степенью накопления тех или иных РФП в опухоли, в частности в глиальных новообразованиях. Часть авторов утверждают, что на основе ПЭТ-КТ с 11С-метонином или ФЭТ достоверно возможно дифференцировать только глиомы низкой и высокой степени злокачественности [3, 19]. Другие пытаются разграничить подтипы глиом с выделением опухолей, содержащих олигодендроглиальный компонент [23, 25]. В целом исследователи с большой осторожностью используют ИН как единственный маркер именно степени анаплазии, чаще всего сравнивая его чувствительность и специфичность с такими МРТ-методиками, как диффузионно-взвешенные изображения и T2*-перфузия [26]. В то же время практически все авторы сходятся во мнении, что высокие значения ИН (более 2,0) и особенно увеличение индекса в ходе динамического наблюдения за пациентом достоверно коррелируют с малигнизацией глиальных новообразований.
Одним из недостатков нашего первичного исследования может считаться отсутствие сравнения показателей накопления 11C-метионина в глиальных новообразованиях с результатами гистологических и молекулярно-генетических исследований. Одной из причин явилось недостаточное, с нашей точки зрения, количество случаев, необходимых для проведения полноценного статистического анализа. Продолжающийся набор клинических случаев позволит в скором времени провести такие сравнения. В некоторой стороне от обсуждения оказался гендерный вопрос вариабельности накопления РФП в мозговых структурах у женщин и мужчин. По нашему мнению, обсуждение этого вопроса (а также анализ распределения 11C-метионина в различных отделах головного мозга) требует отдельного рассмотрения и дискуссии ввиду его сложности и неоднозначности.
Заключение
Таким образом, предварительные результаты изучения применения ПЭТ-КТ с 11C-метионином, проведенного в нашем центре, продемонстрировали его высокую информативность в дифференциальной диагностике глиом с низкой и высокой степенями злокачественности, а также диффузных и анапластических астроцитом. Кроме того, в нашей работе был выявлен факт высокой индивидуальной изменчивости параметра SUV в интактном веществе мозга в различных его отделах, а количественные измерения по разделению групп пациентов в зависимости от гистологии при использовании величин SUV оказались статистически менее значимыми, чем на основе ИН РФП. Это позволяет нам утверждать, что использование ИН 11C-метионина является более адекватным критерием оценки метаболической активности опухоли мозга при ПЭТ-КТ с указанным РФП.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-01044.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.