Список сокращений
АсЦ — астроцитомы
ОД — олигодендроглиомы
ГБ — глиобластомы
МЕТ — метионин
ПЭТ/КТ — позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией
РФП — радиофармпрепарат
SUV — standardized uptake value
ИН — индекс накопления
ЦНС — центральная нервная система
V_FLAIR — общий объем зоны отека/инфильтрации на T2-FLAIR
V_PET — объем метаболически активной опухолевой ткани
V_PET/FLAIR — доля метаболически активной опухолевой ткани от общего объема зоны отека/инфильтрации
OS (ОВ) — overall survial, общая выживаемость
Введение
Глиальные опухоли являются наиболее распространенным (>80%) видом первичных злокачественных образований центральной нервной системы (ЦНС) [1—3].
Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) является действующим международным стандартом номенклатуры и диагностики первичных опухолей ЦНС [4]. В последнем пересмотре от 2021 г. [4] произошло перераспределение в группе злокачественных глиом. Опухоли (Grade IV) с наличием мутации в гене IDH (IDH+), ранее называемые «вторичные глиобластомы», были выделены в отдельную группу «астроцитомы IDH «+» Grade IV», а понятие «мутантной глиобластомы» упразднено. К группе глиобластом (ГБ) сегодня относятся все опухоли астроцитарного ряда без мутаций в генах IDH1/2 (IDH «—») и генах гистонов H3 [4]. ГБ являются наиболее распространенной (50%) формой глиом среди всех злокачественных опухолей ЦНС и демонстрируют наихудший прогноз [4, 5].
Изучение метаболизма аминокислот в глиомах на основе данных позитронной эмиссионной томографии с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) с учетом новой классификации 2021 г. является актуальной задачей, так как стандартные анатомические методы (например, магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастированием) часто не решают вопросы прогностического характера и функциональных особенностей опухоли [6]. Большинство метаобзоров данных литературы по МРТ и ПЭТ/КТ с аминокислотами включает исследования, выполненные до 2021 г., и только часть из них (с 2016 г.) учитывает молекулярно-генетические особенности глиом, а именно статус IDH [7]. Большинство работ с 11C-метионином (11C-МЕТ) и градацией глиом с учетом новой классификации ВОЗ 2021 г. представлено малыми выборками [8—10].
В таком контексте оценка метаболических особенностей первичных церебральных глиом на большом клиническом материале представляет научно-практический интерес и целесообразность с точки зрения выявления прогностически значимых диагностических параметров активности опухолевой ткани.
Цель исследования — изучение метаболизма 11C-МЕТ на ПЭТ/КТ в большой группе глиом головного мозга, набранной в рамках создания коллекции визуализационных данных по проекту формирования биобанка глиальных опухолей головного мозга с учетом их молекулярно-генетических особенностей по классификации ВОЗ 2021 г.
Материал и методы
В работе использованы данные 225 больных (средний возраст 49±14 лет, М/Ж=84/101) с впервые выявленными церебральными глиомами, прошедших лечение в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. Всем пациентам была выполнена МРТ в стандартных режимах (T2, T2-FLAIR, T1 до и после контрастного усиления) на аппарате Signa HDxt 3.0T («General Electric», США) с использованием головной 8-канальной катушки и 11C-МЕТ ПЭТ/КТ по стандартному протоколу статического сканирования через 10 мин после в/в введения радиофармпрепарата (РФП) на аппарате Siemens Biograph 40 True Point («Siemens Medical Solutions», США) с реконструкцией изображений по алгоритму 3D OSEM (Ordered Subset Expectation Maximization) с 5 итерациями и 8 подмножествами, с низкодозной КТ для коррекции аттенуации. Сопоставление диагностических данных обоих методов и вычисление ПЭТ-параметров проводились на станции Syngo via («Siemens», VB40), анализ МР-параметров — на рабочей станции AW Server 3.2 Ext. 2.0 («General Electric») с использованием пакета ReadyView.
Изучались следующие параметры: общий объем опухоли (V_FLAIR) — зона отека/инфильтрации на T2-FLAIR взвешенных изображениях по данным МРТ, уровень метаболической активности опухоли в виде индекса накопления МЕТ (ИН) и объем метаболически активной опухолевой ткани (V_PET), которые оценивались по данным ПЭТ/КТ, далее оценивалась его доля в структуре общего объема опухоли путем сопоставления данных МРТ и ПЭТ (V_PET/FLAIR).
На ПЭТ/КТ зона интереса (Volume of Interest — VOI) выбиралась в виде 1 кубического сантиметра (1,0 см3) наиболее активной части опухоли, где измерялся средний уровень стандартизованной величины поглощения РФП (SUVmean). ИН рассчитывался как отношение SUVmean в опухоли к SUVmean в неизмененной мозговой ткани контралатерального полушария.
Измерение объема метаболически активной части опухоли (V_PET) проводилось при автоматическом совмещении МРТ и ПЭТ изображений в пределах общего объема опухоли (V_FLAIR) с использованием порогового значения патология/норма по данным рекомендаций EANM/EANO/RANO для МЕТ ИН=1,3 [2].
Все изучаемые параметры были соотнесены с морфогенетическими характеристиками глиом с учетом классификации ВОЗ 2021 г. (включая дополнительную оценку амплификации EGFR в старшей группе ГБ (>50 лет). Данные выживаемости оценивались в течение 2 лет с момента постановки диагноза.
Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, добровольное информированное согласие подписано всеми пациентами, с родственниками проведена разъяснительная беседа о целесообразности выполнения диагностических и лечебных процедур.
Статистический анализ проводился с использованием программы jamovi 2.3.12 и web-tool for ROC curve analysis (ver. 1.3.1) и easyROC (https://www.biosoft.hacettepe.edu.tr/easyROC/). Наличие статистически значимых различий между исследуемыми группами оценивалось с помощью непараметрического U-теста Манна—Уитни. Кроме этого, для анализа был проведен ROC-анализ и рассчитаны такие параметры, как чувствительность, специфичность, площадь под кривой (AUC), а также пороговые значения в соответствии со значениями индекса Юдена.
Результаты
По результатам морфологического исследования с оценкой генетических особенностей церебральных глиом на основе классификации опухолей ЦНС ВОЗ 2021 г., в выборке из 225 пациентов были выделены следующие группы: ГБ IDH «—» Grade IV (n=97); астроцитомы (АсЦ) IDH «+» Grade II, III, IV (n=70) и олигодендроглиомы (ОД) IDH «+», 1p/19q «+» Grade II, III (n=58). У больных с ГБ в старшей группе (>50 лет) дополнительно к IDH-статусу оценивалось наличие амплификации EGFR (n=34).
На основе прогноза течения заболевания в различных группах глиальных опухолей с учетом данных литературы было принято решение объединить группы АсЦ Grade III и IV как близкие по своему биологическому поведению, но отдельно оценивать группы ОД Grade II и III.
Количественные значения (среднее и стандартное отклонение) изучаемых параметров в вышеуказанных группах глиом представлены в таблице.
Распределение больных по группам согласно классификации опухолей центральной нервной системы Всемирной организации здравоохранения 2021 г. Представлены количественные показатели активности и изучаемых опухолевых объемов, данные 2-летней выживаемости (OS)
| Глиомы ВОЗ, 2021 | N | ИН МЕТ | SD | V_PET, см3 | SD | V_PET/FLAIR | SD | OS (мес) | SD |
| ГБ IDH «–», Grade IV | 97 | 3,4 | 1,1 | 43,4 | 34,0 | 0,7 | 0,7 | 13,5 | 8,6 |
| АсЦ IDH «+», Grade III—IV | 51 | 2,1 | 0,9 | 24,4 | 25,6 | 0,5 | 0,9 | 19,9 | 10,3 |
| АсЦ IDH «+», Grade II | 19 | 1,8 | 0,8 | 31,5 | 27,4 | 0,5 | 0,2 | 22,7 | 4,0 |
| ОД IDH «+», 1p19q «+» Grade III | 44 | 2,9 | 1,3 | 25,5 | 23,5 | 0,4 | 0,3 | 24,4 | 8,9 |
| ОД IDH «+», 1p19q «+» Grade II | 14 | 2,5 | 1,2 | 37,4 | 54,1 | 0,5 | 0,5 | Все живы | 0,0 |
Примечание. ВОЗ — всемирная организация здравоохранения.
При изолированной оценке уровня метаболизма МЕТ в опухолевой ткани были выявлены широкий разброс и перекрытие уровней показателя ИН во всех группах церебральных глиом (рис. 1).
Рис. 1. Разброс уровня метаболической активности метионина при позитронной эмиссионной томографии с компьютерной томографией в различных группах церебральных глиом.
При однофакторном дисперсионном анализе статистически значимые отличия были получены только для ПЭТ-параметров в группе ГБ по сравнению с другими группами глиом — пороговые значения составили: ИН=2,90 (чувствительность 69%, специфичность 76, AUC 0,76); V_PET=24,3 см3 (чувствительность 67%, специфичность 60%, AUC 0,65), V_PET/FLAIR 0,46 (чувствительность 60%, специфичность 69%, AUC 0,67)
На рис. 1 можно отметить, что больные с ОД (Grade II) в целом демонстрируют наиболее однородное распределение значения ИН, однако различия с другими группами глиом статистически незначимы.
При внутригрупповой оценке метаболической активности и волюметрических показателей ПЭТ/КТ в группе только астроцитарных глиом (ГБ+АсЦ) значимые отличия также выявлены только в группе ГБ (т.е. IDH «—» глиом) по сравнению с АсЦ (IDH «+» Grade II—Grade IV).
Пороговые значения составили: ИН=2,93 (чувствительность 68%, специфичность 89, AUC 0,84); V_PET=8,06 см3 (чувствительность 91, специфичность 35, AUC 0,66), V_PET/FLAIR 0,60 (чувствительность 21%, специфичность 77, AUC 0,71) (рис. 2).
Рис. 2. Распределение значений объемных и метаболических параметров по данным позитронной эмиссионной томографии с компьютерной томографией в группе астроцитарных глиом.
При отдельной оценке астроцитарных глиом IDH «+» с учетом разделения по степени злокачественности значимых отличий выявлено не было (p=0,88).
При оценке показателей выживаемости в течение 2 лет с момента постановки диагноза ожидаемо выявлена статистически значимая разница в группе ГБ, где медиана общей выживаемости (ОВ) составила 13 (5,7—20,7) мес.
Кроме того, с учетом ранее указанного порогового значения ИН 11C-МЕТ (2,90) для выделения ГБ из общей группы глиом были получены значимо более низкие показатели выживаемости пациентов, опухоли которых демонстрировали более высокие метаболические характеристики (рис. 3).
Дополнительно у пациентов с ГБ в старшей возрастной группе (>50 лет) были получены статистически значимые отличия метаболизма аминокислот в сторону более высоких значений ИН МЕТ в опухолях с наличием амплификации EGFR (пороговое значение ИН=3,59, чувствительность 89%, специфичность 67%, AUC 0,79).
Обсуждение
В настоящей работе представлена крупная серия ПЭТ-/КТ-исследований с 11C-МЕТ, выполненных у больных с глиальными опухолями головного мозга в рамках одной радиологической и молекулярно-генетической лаборатории, что при сопоставлении с данными отечественной и зарубежной литературы последних лет является уникальным опытом.
Для сравнения: в 2023 г. Y. Kitamura и соавт. [8] представили работу с аналогичным названием, однако дизайн исследования включал 35 пациентов с оценкой ИН МЕТ в трех группах глиом различной степени злокачественности, что, на наш взгляд, не совсем соответствует принципам классификации ВОЗ 2021 г. Кроме того, результаты, полученные авторами (значимые отличия ИН МЕТ в группах Grade II и Grade IV глиом), подтверждают выводы более ранних и формально уже устаревших работ по дифференциальной диагностике больших разнородных групп глиом высокой и низкой степеней злокачественности, широко представленных в метаобзорах последних 5 лет [6, 7, 9—13].
Основой новой классификации глиом ВОЗ 2021 г. являются молекулярно-генетические особенности опухолей, определяющие прогноз течения заболевания [4, 14]. В научном дизайне данной работы группы опухолей были выделены как раз согласно этому принципу. И по результатам оценки параметров метаболизма МЕТ удалось значимо (p<0,001) дифференцировать группу наиболее злокачественных опухолей с неблагоприятным прогнозом — ГБ, к которой сейчас относятся все IDH-негативные глиомы. Полученные статистически значимые более высокие показатели ИН 11C-МЕТ в группе ГБ (в том числе с амплификацией EGFR), а также связь более высокого метаболизма РФП с меньшей продолжительностью жизни пациентов в течение 2 лет (рис. 3) позволяют утверждать, что накопление 11C-МЕТ является неблагоприятным фактором прогноза. Полученные результаты сопоставимы с данными других работ по изучению метаболического профиля ГБ [15].
Рис. 3. Показатели выживаемости в группах глиом (оценка Kaplan—Meier).
а — в зависимости от IDH-статуса опухоли; б — в зависимости от уровня метаболической активности 11С-метионина, с учетом пороговых значений ИН=2,9 (cut_off_TN).
При этом в группах IDH «+» глиом, в том числе с олигодендрокомпонентом, несмотря на полученные значимые отличия цифровых показателей ИН между АсЦ (Grade III—IV) и ОД (Grade III), p=0,011, пороговые значения пересекались с группой ГБ, что снижало их научно-прикладное значение. При этом дополнительная оценка метаболического объема опухолевой ткани (V_PET) могла бы сыграть в данном вопросе решающую роль, статистически значимо разделив группы ГБ и ОД (Grade III), p=0,014, а также ГБ и Асц (Grade III—IV), p=0,003, но при попарном сравнении они не отличались (p=0,99).
Таким образом, с учетом полученных неоднозначных метаболических характеристик группы IDH «+» глиом, сопоставимых с отдельными работами других авторов [16], целесообразно проведение дальнейших исследований с мультипараметрической оценкой данных ПЭТ/КТ и МРТ (в том числе типа контрастирования, показателей диффузионных и перфузионных методик, спектроскопии) с целью создания анатомо-функциональных паттернов различных молекулярно-генетических групп глиом. Кроме того, имеет смысл включить в анализ более широкий спектр генетических нарушений (TERT, ATRX, TP53, MGMT), влияющих на прогноз течения заболевания [17], и использовать в перспективе возможности методик радиомики и радиогеномики [18].
Заключение
На большом клиническом материале продемонстрирована вариабельность метаболизма 11C-МЕТ церебральных глиом. Доказана значимая разница метаболической активности и объема накопления 11C-МЕТ в ГБ по сравнению с группой IDH «+» глиом. Показана статистически значимая разница ОВ больных в течение 2 лет с IDH «—» статусом опухоли. Выявлена взаимосвязь высокого ИН МЕТ с более короткой ОВ больных ГБ. Анализ метаболизма 11C-МЕТ в старшей возрастной группе пациентов с ГБ показал значимо более высокие значения ИН в опухолях с амплификацией EGFR. Для создания анатомо-метаболических паттернов IDH «+» глиом по классификации ВОЗ 2021 г. необходимы мультипараметрическое сопоставление данных различных методов визуализации и дополнительная оценка влияния других прогностически значимых мутаций.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Пронин И.Н., Вихрова Н.Б.
Сбор и обработка материала — Вихрова Н.Б., Калаева Д.Б., Тюрина А.Н., Беляев А.Ю.
Статистическая обработка данных — Калаева Д.Б., Данилов Г.В.
Написание текста — Вихрова Н.Б.
Редактирование — Пронин И.Н.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Данная статья посвящена актуальной проблеме нейроонкологии, а именно поиску биомаркеров глиом при сопоставлении параметров позитронной эмиссионной томографии с компьютерной томографией с метионином с молекулярно-генетическим профилем глиом головного мозга. Значимыми результатами работы являются полученные различия в метаболических характеристиках глиом в зависимости от статуса IDH-мутации и амплификации гена EGFR в пользу более высоких значений индекса накопления метионина в IDH-негативных опухолях с наличием амплификации гена EGFR (IDH «—» EGFR «+»). Выявленные взаимосвязи метаболических показателей глиом головного мозга на дооперационном этапе с общей выживаемостью пациентов в дальнейшем могут оказывать влияние на выбор объема хирургического вмешательства и определение агрессивности тактики лечебного воздействия, что определяет актуальность и практическую значимость работы, полностью соответствующие нейрохирургической тематике журнала.
Научная новизна исследования заключается в том, что данный материал собран и проанализирован в пределах одной радиологической и морфологической лаборатории с учетом последнего пересмотра классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2021 г., при том что в литературе последних лет по анализу первичных глиом головного мозга представлены статьи с существенно меньшими выборками пациентов либо метаобзоры с обобщенными/усредненными показателями чувствительности и специфичности радиологических методов на основе данных классификации ВОЗ 2016 г. Дизайн исследования выстроен по стандартной схеме клинико-диагностических работ с сопоставлением данных методов визуализации, морфологической картины опухоли, ее генетических характеристик и выживаемости пациентов. Достоверность полученных результатов не вызывает сомнений, но отсутствие различий в метаболизме IDH-положительных групп опухолей наводит на мысль о недостаточности сопоставления с другими мутациями, характерными для внутримозговых опухолей, при этом авторы сами указывают на эту проблему в заключении, которое в полном объеме отражает достоинства и издержки данного исследования.
Список использованной литературы представлен актуальными работами последних лет, в том числе отечественного выпуска, не нуждается в дополнении. Резюме структурировано по стандартному типу, написано лаконичным языком, полностью отражая содержание проведенного научного исследования. Работа, несомненно, представляет научный интерес не только для специалистов лучевой диагностики, но и для нейрохирургов и радиотерапевтов. Так как исследование выполнено на стыке модальностей, то несомненно станет интересным не только для радиологов и рентгенологов, но и для клиницистов.
М.Б. Долгушин (Москва)