Нейродегенеративные заболевания (НДЗ), в первую очередь болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона (БП), относятся к числу наиболее актуальных и социально значимых разделов медицины. Возможности лечения НДЗ весьма ограниченны и не позволяют избежать инвалидизации [1, 2]. Социальная значимость НДЗ обусловлена не только большим числом больных и значительными прямыми и непрямыми затратами на их лечение и реабилитацию, но и быстрым увеличением числа пациентов в развитых странах в связи с повышением продолжительности жизни и загрязнением окружающей среды [3—6].
Исходя из вышеизложенного, получение новых фундаментальных знаний об этиологии и молекулярных механизмах патогенеза НДЗ с позиции трансляционной, персонализированной и профилактической медицины является одним из наиболее приоритетных направлений нейронаук [7—11]. В данной статье приведен краткий анализ современных подходов к борьбе с НДЗ на примере БП и полученных при этом принципиально важных результатов. БП выбрана для анализа как одна из наиболее репрезентативных форм НДЗ с количественно охарактеризованной динамикой ключевых нейродегенеративных процессов [12—15].
БП характеризуется рядом особенностей, которые в определенной степени объясняют ограниченные возможности симптоматического лечения, в основном с помощью дофаминергической терапии [16, 17]. Лечение начинается только через 20—30 лет после начала нейродегенеративного процесса. К этому времени происходит значительная деградация нигростриарной дофаминергической системы мозга, достигающая порога (потеря 50—60% тел дофаминергических нейронов в черной субстанции и снижение уровня дофамина в стриатуме на 70—80%), при котором появляются нарушения двигательной функции и возможность диагностировать заболевание [11, 12, 18—20]. Исходя из этих представлений, одним из основных направлений повышения эффективности лечения БП является разработка ранней (доклинической) диагностики. Предположительно, это позволит если не остановить нейродегенерацию, то существенно замедлить скорость ее прогрессирования и таким образом продлить доклиническую стадию, а следовательно, период нормальной физической и социальной активности потенциального больного [11, 21—23]. Поэтому первой задачей данной работы является анализ различных подходов (методологий) разработки ранней диагностики БП.
Методологии разработки ранней диагностики БП
К настоящему времени сформировались несколько подходов (методологий) к разработке ранней диагностики БП. Несмотря на то что разработка доклинической диагностики БП является одной из важнейших задач нейрофизиологии и неврологии, до сих пор отсутствует такого рода технология, рекомендованная для клинического использования [11]. Это объясняется тем, что наиболее широко используемые методологии, основанные главным образом на идентификации премоторных симптомов на продромальной стадии или изменений в гуморальных средах (цереброспинальная жидкость, кровь) у нелеченых больных на ранней клинической стадии, позволяют идентифицировать БП на доклинической стадии только с некоторой вероятностью. Более того, выявленные до сих пор маркеры не являются абсолютно специфичными для БП [24, 25]. Для понимания перспективы использования тех или иных подходов к разработке доклинической диагностики БП необходим анализ их преимуществ.
Нейровизуализация
Первый подход основан на неинвазивной нейровизуализации функциональной недостаточности и органической деградации нигростриарной дофаминергической системы мозга с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при использовании лигандов, специфических для дофаминергических нейронов. По данным литературы, с помощью этого подхода можно диагностировать БП по крайней мере за 6—10 лет до появления моторных симптомов [26—28]. Несмотря на высокую эффективность ПЭТ, этот подход ввиду технической сложности и высокой затратности, вероятно, никогда не будет использован для массового профилактического обследования населения. Однако ПЭТ является необходимым предпоследним звеном валидации любой технологии ранней диагностики БП с учетом того, что последним звеном будет появление со временем у пациентов из группы риска моторных симптомов [11, 29].
Маркеры в гуморальных средах у нелеченых больных на ранней клинической стадии БП
Второй наиболее широко используемый в мире подход основан на представлениях о том, что БП является системным заболеванием и метаболические нарушения в нервной системе должны сопровождаться изменениями в гуморальных средах, в первую очередь в крови. Эти изменения могут касаться как химического состава плазмы, так и экспрессии генов и фенотипа клеток крови [30, 31]. Уязвимым местом этого подхода является то, что маркеры, обнаруженные у нелеченых больных на ранней клинической стадии, «по умолчанию» считаются маркерами доклинической стадии. Это утверждение противоречит общепринятым представлениям о том, что БП — прогрессирующее заболевание, при котором патологические процессы по мере развития охватывают все новые отделы нервной системы [20, 32, 33], что должно приводить к расширению спектра маркеров, а возможно, и к изменению их качественного состава. Другими словами, спектр маркеров крови на доклинической стадии может отличаться от спектра маркеров клинической стадии. Уязвимость этого подхода заключается еще и в том, что до сих пор не выявлено ни одного маркера, специфичного для БП. Действительно, каждый из известных маркеров характерен также для ряда других заболеваний [11].
Премоторные симптомы у больных на продромальной стадии БП
Премоторные симптомы, к которым относятся в первую очередь нарушения сна с характерным для БП расстройством поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз, обоняния и перистальтики, появляются за несколько лет до начала моторных нарушений [34—37]. Это позволяет их считать наряду с изменениями в крови маркерами доклинической (продромальной) стадии развития БП. Следует, однако, иметь в виду, что специфичность и селективность этих маркеров весьма ограничены, поскольку они проявляются и при других заболеваниях [11, 38—40].
Сочетанный поиск маркеров в гуморальных средах у больных на ранней клинической стадии БП и у животных на моделях этого заболевания
Как было показано в последние годы, вероятность диагностирования БП на доклинической стадии можно повысить путем использования комбинированного подхода — одновременной идентификации нескольких количественно или даже качественно различающихся маркеров [41, 42]. Создание этого подхода базировалось на идее о том, что маркеры, выявленные у нелеченых больных на ранней клинической стадии, должны быть валидированы у животных на моделях доклинической стадии этого заболевания [11]. Другими словами, из маркеров, обнаруженных у нелеченых больных на ранней клинической стадии, для доклинической диагностики можно использовать только те, которые также выявляются у животных на экспериментальных моделях, причем не только на доклинической, но и на клинической стадии БП [43]. При этом идентичность каждого конкретного маркера, выявленного как у больных на ранней клинической стадии, так и у животных на модели клинической стадии, рассматривается как показатель адекватного воспроизведения патогенеза БП, по крайней мере по данному метаболическому пути. Обнаружение этих же маркеров у животных на модели доклинической стадии БП позволяет считать их диагностическими маркерами БП на доклинической стадии [43]. Для решения этой задачи наиболее перспективным считается постадийное моделирование БП у мышей с помощью 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина [44, 45], который в организме превращается в 1-метил-4-фенилпиридиний — специфический токсин дофаминергических нейронов [17].
Использование указанного нами комбинированного подхода позволило показать, что из 10 маркеров только 2 могут служить для доклинической диагностики БП (табл. 1) [43]. В этой же работе наряду с изменениями в составе плазмы у больных и у животных на моделях БП оценивали экспрессию специфических генов в лимфоцитах. Оказалось, что среди 3 генов, экспрессия которых изменялась у больных, экспрессия только одного гена также была изменена у животных на моделях доклинической и клинической стадий БП (табл. 1) [43]. Из приведенных выше данных следует, что только 23% маркеров, обнаруженных у больных на ранней клинической стадии, могут быть использованы для доклинической диагностики БП (рис. 1) [43].
Таблица 1. Изменение концентрации аминокислот, моноаминов и их метаболитов в плазме крови и экспрессии генов в лимфоцитах у нелеченых больных на ранней клинической стадии БП и у лабораторных животных на нейротоксических моделях БП [43]
| Маркеры | Больные n=36 (ранняя стадия заболевания) | Лабораторные животные | |
| доклиническая стадия (n=10) | клиническая стадия (n=10) | ||
| Адреналин | ↓ | → | → |
| Норадреналин | ↓ | → | → |
| L-ДОФА | ↓ | ↓ | ↓ |
| Дофамин | ↓ | ↓ | → |
| ДОФУК | ↓ | ↓ | ↓ |
| Аспартат | ↑ | → | ↑ |
| ГАМК | ↑ | ↓ | → |
| Глутамат | ↓ | → | → |
| Глицин | ↑ | → | → |
| Таурин | ↑ | → | ↑ |
| Д3-рецептор | ↓ | → | ↓ |
| PHF10-P | ↓ | → | ↓ |
| PHF10-s | ↓ | → | ↑ |
Примечание. ↓ — снижение относительно контроля, p<0,05; ↑ — увеличение относительно контроля, p<0,05; → — отсутствие изменений.
Рис. 1. Перекрывание маркеров крови у нелеченых больных на ранней клинической стадии БП и у мышей на нейротоксических моделях ранней клинической и доклинической стадий БП (светло-серый сегмент).
Для окончательного доказательства валидности предложенного нами комбинированного подхода к разработке ранней диагностики БП необходимо: 1) сформировать группу риска из пациентов старше 50 лет без моторных нарушений по наличию у них маркеров крови, общих для больных и животных с моделями БП; 2) получить доказательства функциональной недостаточности и деградации нигростриарной дофаминергической системы у пациентов в группе риска, используя специфические лиганды дофаминергических нейронов при ПЭТ-исследовании; 3) зарегистрировать появление со временем моторных симптомов у пациентов в группе риска [11]. Однако даже этот анализ не позволит считать с уверенностью выявленные и валидизированные маркеры крови специфичными для БП, поскольку это заболевание имеет системный характер и фактически является синдромом. Поэтому для тестирования специфичности этих маркеров для БП в дальнейшем необходимо провести сравнительный анализ маркеров крови на доклинической (продромальной) стадии при различных хронических заболеваниях мозга, в первую очередь при болезни Альцгеймера.
Маркеры в гуморальных средах у пациентов на продромальной стадии БП
Не менее перспективным и только зарождающимся в последние годы комбинированным подходом к разработке ранней диагностики БП является поиск маркеров в гуморальных средах, пока только в крови, у лиц, отобранных в группу риска развития БП на продромальной стадии по наличию премоторных симптомов [11]. Обнаружение такого рода маркеров крови может позволить диагностировать БП по крайней мере за несколько лет до появления моторных симптомов. Уже при первых попытках использовать этот подход удалось показать, что маркерами продромальной стадии БП могут служить изменения содержания в крови комплексина-1, глутатиона и аполипопротеина А-1 [46—48].
Наиболее масштабные по количеству выявляемых маркеров крови, но пилотные по включению незначительного числа пациентов исследования в этом направлении были проведены впервые в России в рамках нашего комплексного мультидисциплинарного проекта РФФИ-КОМФИ («Конвергенция»). При проведении этих исследований из 1835 обследованных в возрасте старше 50 лет были отобраны в группу риска 12 человек, у которых имелись характерные для продромальной стадии БП немоторные симптомы (гипо/аносмия, запоры, нарушение сна), а также минимальная моторная симптоматика (легкая гипомимия, общая небольшая замедленность, минимальные изменения при выполнении моторных проб, непостоянное легкое повышение мышечного тонуса по пластическому типу), недостаточно выраженная, однако, для диагностирования синдрома паркинсонизма. При этом группа риска составила всего 0,65% от всех обследованных, что хорошо согласуется с эпидемиологическими данными, согласно которым БП страдают от 1 до 3% людей старше 60 лет [49, 50]. При обследовании тех же 1835 человек в группу контроля были отобраны 8 человек, у которых отсутствовали указанные выше премоторные симптомы и любые двигательные нарушения. Из-за небольшого числа наблюдаемых в группе риска и в группе контроля мы рассматриваем проведенное исследование как пилотное, полагая, что по его результатам можно будет перейти к проведению более масштабного сетевого исследования с участием нескольких российских и зарубежных коллективов.
Важно отметить, что в нашем исследовании в группу риска отбирали лиц по сочетанию клинических симптомов: трех немоторных признаков и минимальной двигательной симптоматики. Логично было предположить, что вероятность выявления пациента на продромальной стадии БП должна повышаться по мере увеличения числа премоторных симптомов. Так, по полученным нами данным среди 12 обследованных, включенных в группу риска, у 2 человек положительными были все 4 симптома, у 2 пациентов — 3 симптома, у 4 пациентов — 2 симптома. Наиболее значимыми явились нарушения сна, минимальная двигательная дисфункция и расстройства обоняния. Частота нарушений моторики кишечника в группе риска имела тенденцию к достоверным различиям с контрольной группой.
Выявление пациентов, предположительно, на продромальной стадии БП позволило осуществить поиск у них изменений в крови, которые, в отличие от маркеров, выявленных у нелеченых больных на ранней стадии БП, можно считать диагностическими маркерами доклинической (продромальной) стадии БП. Нами было изучено изменение содержания в плазме крови более 40 веществ. Они включают: (а) катехоламины, серотонин и их метаболиты; (б) аминокислоты, играющие в ЦНС роль нейротрансмиттеров; (в) показатели оксидативного стресса; (г) ураты; (д) сфинголипиды — церамиды и сфингомиелины. Среди изученных моноаминов и их метаболитов маркером продромальной стадии оказался только ближайший предшественник синтеза дофамина — леводопа.
Особый интерес представляет сравнительный анализ изменений в плазме крови уровня катехоламинов и метаболитов у пациентов в группе риска, подразделенной на две подгруппы — имеющих более 2 баллов (3—4 балла) по унифицированной рейтинговой шкале болезни Паркинсона (УШОБС) и менее 2 баллов по шкале УШОБС (табл. 2). При этом оказалось, что уровень L-ДОФА достоверно снижен только у пациентов, имеющих более 2 баллов по шкале УШОБС, тогда как у пациентов без моторных нарушений отмечена лишь тенденция к его снижению (p=0,11). В подгруппе с бóльшим количеством баллов по шкале УШОБС также отмечено достоверное снижение концентрации в плазме крови ДОФУК и тенденция к снижению содержания 5-ГТФ по сравнению с группой риска в целом и с подгруппой, имеющей менее 2 баллов по шкале УШОБС (см. табл. 2).
Таблица 2. Изменение концентрации моноаминов и их метаболитов в плазме крови у пациентов группы риска БП на продромальной стадии и у лабораторных животных на нейротоксических моделях БП
| Моноамины и их метаболиты | Пациенты | Лабораторные животные | |||
| суммарно (n=12 группа риска) | УШОБС ≤2 баллов (n=5) | УШОБС >2 баллов (n=7) | доклиническая стадия (n=10) | клиническая стадия (n=10) | |
| Адреналин | → | → | → | → | → |
| Норадреналин | → | → | → | → | → |
| L-ДОФА | ↓ | ↓# | ↓ | → | → |
| Дофамин | → | → | → | ↑# | ↑ |
| ДОФУК | → | → | ↓ | ↓ | ↓ |
| 3-ОМД | → | → | → | - | - |
| ГУИК | → | → | → | → | → |
| ГВК | → | → | → | - | - |
| 3-МТ | → | → | → | - | - |
| 5-ГТФ | ↑# | → | ↑# | - | - |
| Серотонин | → | → | → | → | ↑ |
Примечание. ↓ — снижение относительно контроля, p<0,05; ↑ — увеличение относительно контроля, p<0,05; → — отсутствие изменений; - — не определяется; # — тенденция к изменениям, p<0,1; полужирным — маркеры, изменяющиеся как у пациентов, так и на моделях.
3-ОМД — 3-О-метилдофа; ГИУК — 5-гидроксииндолуксусная кислота; ГВК — гомованилиновая кислота; 3-МТ — 3-метокситирамин; 5-ГТФ — 5-гидрокситриптофан.
Изменение концентрации 5-ГТФ в плазме зарегистрировано только на уровне тенденции (p<0,1) (см. табл. 2). Однако, учитывая незначительные разбросы индивидуальных данных, эта тенденция, вероятно, трансформируется в достоверные различия при увеличении числа наблюдений. Если предположить, что пациенты в группе риска без моторных нарушений находятся в более ранней фазе продромальной стадии, чем пациенты из группы риска с моторными нарушениями, то маркером ранней фазы продромальной стадии может быть только снижение уровня L-ДОФА, а маркерами более поздней фазы — снижение уровней L-ДОФА, ДОФУК и 5-ГТФ.
При поиске маркеров в крови у пациентов, предположительно, на продромальной стадии БП наряду с изменениями уровня моноаминов и их метаболитов, сопряженных с дегенерацией моноаминергических нейронов, обнаружены неспецифические маркеры дегенерации нейронов. К ним, например, относятся изменения уровня сфинголипидов, которые сопряжены с общими нейродегенеративными процессами, в частности с апопотозом [51]. Так, из 14 молекулярных форм измеренных нами сфингомиелинов концентрация 5 из них достоверно повышена у пациентов в группе риска по сравнению с контролем (табл. 3). Из 9 молекулярных форм измеренных церамидов концентрация только одного из них была повышена — на грани достоверности (p=0,06) (табл. 4). В отличие от сфингомиелинов и церамидов концентрация сфинганина и сфингозина в крови в группе риска не отличалась от таковой в группе контроля. Полученные данные позволяют предположить, что изменения в крови уровня сфинголипидов, в основном сфингомиелинов, могут служить маркерами продромальной стадии БП. К неспецифическим маркерам нейродегенеративных процессов на продромальной стадии БП следует также отнести обнаруженное нами повышение в крови у пациентов в группе риска 2 из 3 анализируемых показателей оксидативного стресса — TAS и OSI (табл. 5).
Таблица 3. Изменение концентрации сфингомиелинов в плазме крови у пациентов в группе риска БП на продромальной стадии и у лабораторных животных на нейротоксических моделях БП
| Сфингомиелины | Пациенты (n=5 группа риска) | Лабораторные животные | |
| доклиническая стадия (n=10) | клиническая стадия (n=10) | ||
| SM14-1 | → | → | → |
| SM14-0 | → | → | → |
| SM16-1 | → | → | ↓ |
| SM16-0 | → | → | → |
| SM18-1 | → | ↓ | → |
| SM18-0 | → | → | → |
| SM20-1 | ↑ | → | → |
| SM20-0 | ↑ | → | → |
| SM22-1 | ↑ | → | → |
| SM22-0 | ↑ | → | → |
| SM24-1 | ↑ | → | → |
| SM24-0 | → | → | → |
| SM26-1 | → | ||
| SM26-0 | → | ||
Примечание. ↓ — снижение относительно контроля, p<0,05; ↑ — увеличение относительно контроля, p<0,05; → — отсутствие изменений.
Таблица 4. Изменение концентрации церамидов в плазме крови у пациентов в группе риска БП на продромальной стадии и у лабораторных животных на нейротоксических моделях БП
| Церамиды | Пациенты (n=5 группа риска) | Лабораторные животные | |
| доклиническая стадия (n=10) | клиническая стадия (n=10) | ||
| Cer16-1 | → | → | |
| Cer16-0 | → | ↓ | ↓ |
| Cer18-1 | → | → | |
| Cer18-0 | → | → | → |
| Cer20-1 | → | → | |
| Cer20-0 | → | → | ↓ |
| Cer22-1 | ↑# | ↓ | ↓ |
| Cer22-0 | → | ↓ | ↓ |
| Cer24-1 | → | ↓ | ↓ |
| Cer24-0 | → | ↓ | ↓ |
| Cer26-1 | → | → | ↓ |
| Cer26-0 | → | ||
Примечание. ↓ — снижение относительно контроля, p<0,05; ↑ — увеличение относительно контроля, p<0,05; → — отсутствие изменений; # — тенденция к изменениям, p<0,1; полужирным — маркеры, изменяющиеся как у пациентов, так и на моделях.
Таблица 5. Изменение концентрации уратов и параметров оксидативного стресса в плазме крови у пациентов в группе риска БП на продромальной стадии и у лабораторных животных на нейротоксических моделях БП
| Показатель | Пациенты (n=12 группа риска) | Лабораторные животные | |
| доклиническая стадия (n=10) | клиническая стадия (n=10) | ||
| TOS |
|
|
|
| TAS | ↓# | → | → |
| OSI |
|
|
|
| Ураты | ↓ | → | → |
# 
# Примечание. TOS — общий оксидантный статус; TAS — общий антиоксидантный статус; OSI — индекс оксидативного стресса.
↓ — снижение относительно контроля, p<0,05; ↑ — увеличение относительно контроля, p<0,05; → — отсутствие изменений; # — тенденция к изменениям, p<0,1; полужирным — маркеры, изменяющиеся как у пациентов, так и на моделях.
В предыдущих исследованиях, направленных на поиск биомаркеров в крови у нелеченых больных на ранней клинической стадии БП, обнаружены изменения, отражающие не только системные нейродегенеративные процессы в виде изменения концентрации моноаминов и их метаболитов в плазме, но и изменения, отражающие восстановительные процессы [11]. Одним из таких маркеров считаются ураты, обладающие нейропротективным действием [52]. Во многих работах убедительно показано, что на клинической стадии БП концентрация уратов в крови снижена по сравнению с возрастным контролем. Более того, концентрация уратов в крови постепенно снижается по мере прогрессирования БП [53].
До сих пор существуют лишь единичные работы, которые позволяют предположить, что концентрация уратов снижена в плазме не только на клинической, но и на продромальной стадии БП [54, 55]. Это предположение подтверждается результатами данной работы. Так, нами обнаружена тенденция (p=0,14) к снижению концентрации уратов в плазме у пациентов в группе риска по сравнению с контролем (табл. 5). Учитывая, с одной стороны, малый объем выборки обследуемых, а с другой — относительно небольшие индивидуальные различия в группе контроля и в группе риска, можно рассчитывать на то, что в дальнейших исследованиях при увеличении выборки будут получены достоверные различия.
Как и в случае четвертого подхода к разработке ранней диагностики БП, для окончательного доказательства валидности указанных выше маркеров крови для диагностики БП на продромальной стадии необходимо: (1) получить доказательства функциональной недостаточности и деградации нигростриарной дофаминергической системы у пациентов в группе риска, используя специфические лиганды дофаминергических нейронов при ПЭТ; (2) зарегистрировать появление со временем моторных симптомов у пациентов в группе риска [11]. При этом также предстоит определить, в какой степени эти маркеры специфичны для БП, проведя сравнительный анализ маркеров крови на доклинической (продромальной) стадии БП и ряда других хронических заболеваний мозга, в первую очередь болезни Альцгеймера.
Селекция маркеров, выявленных как у пациентов в группе риска развития БП на продромальной стадии, так и у животных на моделях доклинической и ранней клинической стадий этого заболевания
Впервые в рамках данного проекта РФФИ-КОМФИ («Конвергенция») предпринята попытка объединить два подхода (4-й и 5-й) с целью повышения эффективности ранней диагностики БП путем селекции маркеров, выявленных как у лиц в группе риска развития БП на продромальной стадии, так и у животных на моделях доклинической и ранней клинической стадий БП. Из моноаминов и их метаболитов в крови у людей в группе риска развития БП на продромальной стадии (только при УШОБС >2 баллов) и у животных при моделировании БП нами обнаружен единственный маркер в виде снижения содержания — ДОФУК (табл. 2).
Как и предполагалось, спектр потенциальных диагностических маркеров, общих продромальной стадии БП и для животных на моделях БП, оказался весьма ограниченным. К этим маркерам относятся показатели оксидативного стресса — TAS и OSI, а также изменение содержания в плазме сфинголипидов. Интересно, что у лиц в группе риска развития БП на продромальной стадии и у животных на модели доклинической стадии БП изменения показателей оксидативного стресса противоположны: у людей — увеличены, а у животных — снижены (см. табл. 5). Особенностью сфинголипидов как маркеров доклинической стадии БП является то, что у лиц в группе риска изменяется содержание в крови сфингомиелинов, а у животных на моделях БП — церамидов, причем эти изменения разнонаправленные. Так, в группе риска уровень сфингомиелинов в крови возрастает, а у животных на моделях БП уровень церамидов в крови снижается (см. табл. 3, 4).
Из приведенных в этом разделе данных следует, что: (а) изменения в крови на доклинической стадии БП отражают не столько дегенерацию центральных и периферических моноаминергических нейронов, сколько общие процессы гибели клеток; (б) изменения метаболизма различных классов веществ на доклинической стадии БП у пациентов и у животных на модели БП имеют видовые особенности, проявляющиеся в виде количественных и качественных различий в изменении содержания соответствующих метаболитов в крови.
2. Социально-экономические детерминанты БП и оценка экономического эффекта от внедрения ранней диагностики в клиническую практику
Диагностика БП на доклинической стадии и использование качественно новой — превентивной терапии должны значительно изменить характер и объем инвестиций в диагностику и лечение больных. Так, доклиническая диагностика будет высокотехнологичной, а следовательно, и более затратной. Нейропротективное лечение будет начинаться на 10—15 лет раньше, чем это происходит в настоящее время при использовании заместительной терапии, что потребует дополнительных инвестиций. Однако если удастся существенно продлить доклиническую стадию БП, то, вероятно, будет исключена или существенно ограничена необходимость в симптоматическом лечении и реабилитации. Таким образом, необходимо создать методологию, позволяющую сопоставить издержки и выгоды от внедрения ранней диагностики и превентивного лечения БП.
Исходя из изложенного выше, нами были поставлены две задачи: выявить социально-экономические детерминанты БП и разработать методику оценки экономической эффективности доклинической диагностики с последующей превентивной терапией. Важно отметить, что эти задачи взаимосвязаны, поскольку знание факторов, влияющих на заболеваемость БП, позволяет повысить эффективность отбора пациентов в группу риска развития БП.
Социально-экономические детерминанты БП для развитых и развивающихся стран
Нами впервые поставлена и решена задача выявления социально-экономических детерминант БП на основе сопоставления характеристик разных стран [56]. В качестве объекта наблюдения была выбрана не когорта больных с БП из отдельного лечебного учреждения или конкретной страны, как это делалось ранее [57, 58], а выборка стран. Каждая из них характеризовалась 13-ю социально-экономическими индикаторами, значения которых, предположительно, могут влиять на относительную численность больных БП.
Основная гипотеза состояла в том, что сочетания факторов, значимо влияющих на заболеваемость БП, для развитых и развивающихся стран могут различаться. Ее проверка на основании проведенных до сих пор исследований не представляется возможной, поскольку они касались главным образом развитых стран, лишь для 7 развивающихся экономик были изучены выборки пациентов.
Проведенный нами эконометрический анализ панельных данных о 117 странах за 2010—2013 гг. подтвердил основную гипотезу. Действительно, для обеих групп заболеваемость БП растет с ростом ожидаемой продолжительности жизни и снижается с увеличением доли курящего населения. Кроме того, заболеваемость в развивающихся странах падает с увеличением доли сельского населения и растет с повышением уровня образования и душевого потребления алкоголя и овощей. Для развитых стран доля больных уменьшается с ростом душевого потребления рыбы и морепродуктов и увеличивается при повышении объема вносимых удобрений на гектар возделываемой земли (рис. 2) [56].
Рис. 2. Социально-экономические детерминанты БП для развитых и развивающихся стран [56].
Предложенные нами выводы позволяют объяснить ряд противоречий, возникших при изучении выборок пациентов для отдельных стран. Результаты работы могут быть использованы при отборе пациентов в группу риска развития БП, что особенно важно для развивающихся стран, где обоснованные рекомендации до сих пор отсутствовали.
Для оценки эффективности доклинической диагностики БП нами предложены два подхода. Первый из них является развитием метода «затраты — полезность».
Оценка эффективности доклинической диагностики БП методом «затраты — полезность»
Нами впервые предложен подход к оценке экономической эффективности доклинической диагностики БП (с последующим превентивным лечением) на основе метода «затраты — полезность» в условиях, когда не все экономические параметры инновационного подхода к доклинической диагностике можно рассчитать или оценить экспертно [59]. Мы определяем границы экономической эффективности инновационного метода доклинической диагностики, находящегося на стадии разработки, в терминах минимально допустимой вероятности выявления повышенного риска БП в обследуемой группе и предполагаемых издержек на диагностику. В отличие от большинства других исследований мы учитываем затраты на существующую диагностику БП по появлению моторных нарушений и на уход за больным членами семьи, а также упущенные доходы от прекращения трудовой деятельности самого заболевшего. Для оценки упущенных доходов используются зарплаты с учетом налогов, что позволяет исчислить общественные издержки.
Для выявления экономической эффективности доклинической диагностики и превентивного лечения по сравнению с традиционными методами диагностики и лечения сопоставляются издержки двух методов и значения их полезностей в терминах QALY — в виде принятого в фармакоэкономике индикатора эффекта, рассчитанного как число лет жизни, увеличенных в результате лечения, с поправкой на качество жизни [60]. Ранняя диагностика заболевания эффективна, если прирост издержек на ее реализацию на единицу прироста QALY меньше некоторого критического значения, характеризующего готовность общества заплатить за единицу эффекта. В странах Запада подобные индикаторы используются при расчетах экономической эффективности любых мероприятий в здравоохранении [61, 62]. Поскольку для России такой индикатор до сих пор не рассчитан, мы ориентируемся на соответствующие данные по США, корректируя их на разницу в стоимости потребительских благ по паритету покупательной способности. Согласно нашим расчетам, новый метод лечения эффективен, если соответствующий прирост издержек по сравнению со стандартным методом в расчете на единицу прироста QALY не превосходит 1,15 млн руб.
Мы рассчитали издержки как сумму прямых медицинских затрат и непрямых затрат. В состав прямых медицинских затрат включались затраты на диагностику, лечение и лекарственное обеспечение. Непрямые затраты включали упущенные доходы от прекращения трудовой деятельности больного и затраты на уход. Полученная нами оценка выигрыша в терминах QALY от доклинической диагностики и превентивного лечения по сравнению с традиционным лечением находится в широком интервале — 4,34—7,1 QALY на один случай БП вследствие значительного разброса в имеющихся оценках качества жизни на поздних стадиях БП. Учитывая указанную неопределенность, мы устанавливаем интервал [P1, P2] для критического уровня вероятности выявления повышенного риска БП и назначения превентивной терапии для пациентов в группе риска: Pi=100Y/0,8Xi, где Pi, i =1,2 — нижняя и верхняя оценки критической вероятности в %; Xi, i=1,2 — верхняя и нижняя оценки для границы допустимых расходов; Y — издержки диагностики и превентивного лечения в расчете на одного обследуемого.
Предполагается, что вероятность заболевания пациента БП при положительном тесте составит 80%. По нашим расчетам, X1=16,6 млн руб., X2=13,4 млн руб. Согласно экспертной оценке, издержки диагностики в расчете на одного тестируемого составят 20 тыс. рублей. При этом вероятность pi выявления повышенного риска БП и назначения превентивной терапии должна быть не ниже 0,15—0,186%. Иными словами, мы можем быть уверены в эффективности нового метода, если pi≥0,186%, тогда как при pi<0,15% метод заведомо неэффективен. В случае, когда вероятность лежит между этими двумя значениями, требуется дополнительное исследование.
Экономическая динамика БП с учетом превентивной терапии: марковская модель
Второй предлагаемый нами подход к оценке эффективности превентивного лечения опирается на марковское моделирование. Этот подход позволяет более детально учесть динамику болезни, но требует дополнительной информации. Для этого нами впервые была построена и исследована марковская модель БП, включающая доклиническую стадию и возможность превентивной терапии [63]. Проведенные расчеты базируются на российских данных о стоимости лечения и лекарств. Модель позволяет вводить новые состояния, соответствующие более детальному описанию болезни. Западные разработчики таких возможностей не предоставляют, а первая и до сих пор единственная марковская модель, разработанная в России [64], сильно упрощена. В частности, она содержит всего три клинических состояния: длительность периодов «выключения» ≤25% времени бодрствования, длительность периодов «выключения» >25% времени бодрствования, летальный исход.
Предлагаемая модель включает 9 состояний, причем их классификация основана на совсем ином принципе: «группа риска», «здоров», «продромальная стадия», пять состояний, соответствующих стадиям HY1—HY5 по шкале Хен—Яра, и терминальное состояние. Длительность цикла соответствует 6 месяцам. Вероятности перехода между состояниями, соответствующими клиническим стадиям БП, заимствованы из [65, 66], а показатели качества жизни и быстроты наступления летального исхода на стандартных стадиях — из [67].
Принципиально важной новацией в предлагаемой модели является наличие трех дополнительных состояний («группа риска», «здоров», «продромальная стадия»). В группе риска находятся лица, для которых результаты анкетирования свидетельствуют о повышение вероятности развития БП (нарушение сна, обоняния, перистальтики), а в крови присутствуют соответствующие маркеры. Предполагается, что однократное ПЭТ-исследование всех членов группы риска позволяет точно установить их истинное состояние. Предполагается также, что члены группы риска с вероятностью 20% окажутся здоровы, а с вероятностью 80% перейдут на продромальную стадию1. В этом состоянии обследуемый еще не имеет двигательных нарушений, однако процесс нейродеградации у него уже начался, и при отсутствии превентивного лечения с вероятностью 80% он перейдет в первую стадию по Хен—Яру в течение 10 лет. Если же на продромальной стадии БП применить превентивную терапию, то, согласно экспертной оценке, пациент с вероятностью 80% в течение ближайших 30 лет останется на этой стадии, т.е. сохранит физическую и социальную активность. Базовая вероятность смерти больных при всех состояниях определяли как средневзвешенное вероятностей скончаться в течение полугода для жителей РФ старше 45 лет. Для более поздних стадий БП базовая вероятность смерти умножалась на повышающие коэффициенты [65]. Затраты на терапию были нами рассчитаны на основе данных о стоимости лекарств и лечебных процедур на российском рынке. Согласно этим расчетам, средняя продолжительность жизни пациентов, скорректированная по качеству жизни, оказывается заметно выше при новом методе лечения: 17,6 QALY против 16,2 при старом.
Таким образом, ранняя диагностика БП дает выигрыш в 1,4 QALY.
Согласно проведенным расчетам, средние прямые медицинские расходы на пациента до конца его жизни при стандартном методе лечения составляют 2,5 млн руб., а при новом составят ориентировочно 0,7 млн руб. При этом для двух методов существенно различна динамика средних расходов на одного пациента (рис. 3) [63]. При стандартном методе обследованные в группе риска не получают лечения, так что в начальном периоде соответствующие издержки равны нулю. Однако с течением времени все большая доля лиц из группы риска переходит в клинические стадии, так что средние затраты быстро растут. В случае нового типа лечения, напротив, на начальной стадии имеют место значительные затраты на обследование и превентивную терапию. При этом многие члены когорты могут оставаться на этой стадии до конца жизни, не требуя затрат на лечение при наступлении клинической стадии БП.
Рис. 3. Зависимость средних прямых медицинских затрат на одного пациента от времени (с момента включения в группу риска) для стандартного лечения (кривая c1(t)) и для нового метода с превентивной терапией на продромальной стадии (кривая c2(t))[63].
Таким образом, согласно нашим расчетам по марковской модели, новый метод превентивного лечения заведомо эффективен: он позволяет повысить качество жизни пациентов при сокращении прямых медицинских издержек. Есть основания полагать, что этот вывод сохранится и при учете непрямых затрат. Указанный результат отличается от полученного при расчете методом «затраты — полезность», главным образом по двум причинам. Во-первых, в расчетах по марковской модели учитывается смертность на разных стадиях. Благодаря этому издержки в расчете на одного пациента оказываются ниже. Во-вторых, и это наиболее важно, марковская модель принимает во внимание, что у пациентов, получающих превентивную терапию, если и проявятся моторные симптомы БП, то существенно позже. Поэтому часть больных не успеет пройти все стадии БП, а это опять-таки ведет к снижению издержек. Следует отметить, что этот вывод базируется на экспертных оценках вероятностей перехода пациентов из группы риска в продромальную стадию и далее в первую стадию по Хен—Яру и нуждается в дополнительной проверке при использовании реальных данных.
Прогноз числа больных БП в России
На основе данных Institute for Health Metrics and Evaluation (USA) получена регрессионная зависимость для прогноза числа больных БП в России: I=197307 e0,01138t, где I — число больных, t — число лет после 1989 г. Средняя ошибка прогноза составляет 0,51%. С 2018 по 2025 г. ожидается увеличение числа больных в России на 8,2%, причем в 2025 г. число больных составит 297 тыс. Этот результат важен для оценки общественной эффективности методов диагностики и лечения БП.
Заключение
В работе показано, что наиболее перспективным подходом к разработке ранней диагностики БП, по крайней мере на продромальной стадии, является поиск маркеров в гуморальных средах, преимущественно в крови, у пациентов без моторных нарушений, но с премоторными симптомами. При этом маркеры, обнаруженные в гуморальных средах у животных на моделях доклинической стадии БП, можно использовать для верификации маркеров, выявленных у пациентов на продромальной и клинической стадиях, а также при поиске маркеров БП в период, предшествующий продромальной стадии.
Установлено, что факторы, влияющие на заболеваемость БП, могут различаться в зависимости от того, принадлежит ли страна к группе развитых или развивающихся стран. Этот вывод указывает на полную корректность использования в российских условиях результатов, полученных на основе выборок пациентов в западных странах, для формирования групп риска. Задача разработки методики формирования групп риска является крайне актуальной, поскольку от ее совершенства существенно зависят издержки новых методов диагностики. Эффективность каждого такого метода можно будет окончательно оценить лишь на основе значительного числа клинических исследований. Однако уже сейчас с большой уверенностью можно утверждать, что идея разработки ранней диагностики БП является весьма перспективной с социально-экономической точки зрения.
Исследование выполнено при поддержке РФФИ, гранты: 18-00-01334, 18-00-00764 и 18-00-01338 (K) и при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации грант 075-15-2020-795.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1Цифры условны. Значения вероятностей зависят от методики отбора пациентов в группу риска и должны быть уточнены в процессе экспериментов.