Рукавишников Г.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава РФ

Незнанов Н.Г.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России;
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Мазо Г.Э.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава РФ

Микробиота и аутоиммунные процессы как потенциальные терапевтические «мишени» при коморбидности депрессии и воспалительных заболеваний кишечника

Авторы:

Рукавишников Г.В., Незнанов Н.Г., Мазо Г.Э.

Подробнее об авторах

Просмотров: 2229

Загрузок: 97


Как цитировать:

Рукавишников Г.В., Незнанов Н.Г., Мазо Г.Э. Микробиота и аутоиммунные процессы как потенциальные терапевтические «мишени» при коморбидности депрессии и воспалительных заболеваний кишечника. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(12):134‑138.
Rukavishnikov GV, Neznanov NG, Mazo GE. Microbiota and autoimmune processes as potential therapeutic targets in comorbid depression and inflammatory bowel disease. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2021;121(12):134‑138. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro2021121121134

Рекомендуем статьи по данной теме:
Пер­спек­ти­вы ис­поль­зо­ва­ния сис­те­мы ге­ном­но­го ре­дак­ти­ро­ва­ния CRISPR/Cas9 для изу­че­ния мо­ле­ку­ляр­но-ге­не­ти­чес­ких ос­нов пси­хи­чес­ких расстройств. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(3):27-33
Ва­ли­да­ция скри­нин­го­во­го ме­то­да на ос­но­ве ана­ли­за ЭЭГ для оцен­ки рис­ков пси­хи­чес­ких и по­ве­ден­чес­ких расстройств: пи­лот­ное ис­сле­до­ва­ние. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(3):88-96
Кли­ни­чес­кий слу­чай впер­вые воз­ник­ше­го в пос­тко­вид­ный пе­ри­од би­по­ляр­но­го аф­фек­тив­но­го расстройства. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(3):125-129
Роль ге­не­ти­чес­ких фак­то­ров в раз­ви­тии де­ге­не­ра­тив­но-дис­тро­фи­чес­ко­го по­ра­же­ния меж­поз­вон­ко­вых дис­ков. Жур­нал «Воп­ро­сы ней­ро­хи­рур­гии» име­ни Н.Н. Бур­ден­ко. 2024;(2):112-118
Аг­рес­сив­ный ва­ри­ант те­че­ния бо­лез­ни Кро­на у де­воч­ки-под­рос­тка. (Кли­ни­чес­кий слу­чай). До­ка­за­тель­ная гас­тро­эн­те­ро­ло­гия. 2024;(1):115-120
Ан­ти­би­оти­ко­ре­зис­тен­тность мик­ро­би­оты вер­хних ды­ха­тель­ных пу­тей у де­тей с но­вой ко­ро­на­ви­рус­ной ин­фек­ци­ей в г. Ря­за­ни. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(3):45-51
По­ка­за­те­ли мик­ро­би­оты цер­ви­каль­но­го ка­на­ла жен­щин с хро­ни­чес­кой та­зо­вой болью, ас­со­ци­иро­ван­ной с ги­не­ко­ло­ги­чес­ки­ми за­бо­ле­ва­ни­ями. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(2):14-18
Па­то­ге­не­ти­чес­кие, кли­ни­ко-ди­аг­нос­ти­чес­кие и ле­чеб­ные ас­пек­ты пред­менстру­аль­но­го син­дро­ма. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(2):37-42
Мор­фо­ло­ги­чес­кие осо­бен­нос­ти ва­зоп­ро­ли­фе­ра­тив­ной опу­хо­ли сет­чат­ки. Ар­хив па­то­ло­гии. 2024;(2):42-50
Вос­ста­но­ви­тель­ный по­тен­ци­ал тра­ди­ци­он­ной ки­тай­ской ме­ди­ци­ны при ауто­им­мун­ных за­бо­ле­ва­ни­ях нер­вной сис­те­мы: об­зор ли­те­ра­ту­ры. Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(2):64-70

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) — термин, используемый для описания хронических, рецидивирующих и ремиттирующих заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые характеризуются воспалительными изменениями стенки кишечника и, как считается, вызваны неадекватным иммунным ответом [1]. Двумя распространенными типами ВЗК являются болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК).

У пациентов с ВЗК часто возникают различные психические заболевания [2], среди которых наиболее распространенными, но в то же время трудно диагностируемыми в клинической практике являются депрессивные расстройства и расстройства тревожного спектра [1]. Депрессия относится к одному из наиболее распространенных и инвалидизирующих психических заболеваний [3]. У пациентов с диагностированными коморбидными ВЗК и депрессивными расстройствами отмечаются более низкое качество жизни и более частые рецидивы заболевания ЖКТ [4]. Большинство крупных исследований также показало, что наличие депрессии в анамнезе было сопряжено с повышением частоты рецидивов ВЗК, большими рисками госпитализации, интенсивной биологической терапией и хирургическими вмешательствами [1].

В настоящее время не существует исчерпывающей гипотезы, которая могла бы объяснить этиопатогенетические механизмы как ВЗК, так и коморбидной им тревоги и депрессии. Однако растет количество сведений о роли ряда факторов (например, аутоиммунных процессов, эндокринных нарушений) в формировании обеих патологий [1, 5, 6]. Одним из активно развивающихся направлений в последнее время становятся исследования роли кишечной микробиоты человека в формировании как психических, так и соматических заболеваний [7]. Работы в данной области с высокой вероятностью не только смогут дать сведения об общих этиопатогенетических звеньях при различных вариантах коморбидной патологии, но и служить базисом для новых подходов в лечебно-диагностической тактике у таких пациентов.

Цель данного обзора — рассмотрение актуальных сведений об общих патогенетических механизмах ВЗК и депрессии с акцентом на воспалительные механизмы и роль кишечной микробиоты.

Эпидемиология коморбидности депрессивного расстройства и ВЗК

Частота тревожных расстройств и депрессии при ВЗК (БК и неспецифический язвенный колит — НЯК), по данным исследований, достигает 24—27% в состоянии ремиссии [8], а в периоды обострений может достигать 60%. При этом отмечается, что для Скандинавии, Канады и Новой Зеландии данные показатели в среднем выше, чем для других стран [9].

Систематический анализ с участием 158 371 пациентов с ВЗК показал, что совместная частота депрессивного расстройства и отдельных симптомов депрессии в данной выборке составила 20,5% (95% ДИ = [17,8%, 23,2%]) [10]. При этом отдельный анализ с изъятием одного масштабного исследования (100,687 участников) показал минимальные отличия финальных результатов: частота 20,7% [18,1%, 23,4%]. Только 14 исследований при этом оценивали частоту депрессии у пациентов с различными стадиями ВЗК. В активной стадии заболевания кишечника симптомы депрессии отмечались значительно чаще — 40,7% [31,1%, 50,3%], чем у пациентов в ремиссии — 6,5% [7,4%, 25,5%] (p=,0003; residual I2 =89,3%). Для оценки симптомов депрессии наиболее часто использовались шкалы HADS (57 исследований) и BDI (4). Частота депрессии по HADS варьировала в зависимости от установленного cut-off — 18,7% [15,6%, 22,0%] при >7 баллов; 11,8% [6,8%, 16,9%] при >10 баллов. Шесть исследований (105 041 участников) использовали для оценки депрессии критерии МКБ — частота депрессивного расстройства при этом составила 2,5%.

В исследовании 12 500 индивидов было отмечено, что депрессия и тревожные расстройства со значительной частотой предшествовали дебюту НЯК, но не БК [11].

В то же время отмечается, что вариабельность частоты депрессии при ВЗК может быть отчасти обусловлена «перекрытием» симптоматики, особенно при использовании методов самоопроса пациентов. Так, ВЗК часто могут сочетаться с нарушениями сна из-за проблем с моторикой кишечника и слабостью/снижением энергетического потенциала, которые на основании данных шкал могут быть ошибочно расценены как проявления депрессии.

Этиопатогенез коморбидности депрессии и ВЗК

Роль воспалительного компонента

ЖКТ и центральная нервная система (ЦНС) не являются обособленными системами организма, а связаны посредством комплексного взаимодействия нейрональных, метаболических и эндокринных медиаторов [1]. Воспалительный процесс при этом зачастую является «посредником» между патологическими состояниями обеих систем.

Имеются данные, что ряд идентичных иммунно-воспалительных реакций (повышение концентраций IL-1, sIL-2R, IL-6, IL-23 и СРБ) задействован в этиологии как ВЗК, так и депрессивных нарушений [9]. В то же время количество исследований, непосредственно оценивающих воспалительные механизмы при сочетании ВЗК и депрессивных симптомов, крайне немногочисленны. В экспериментальных исследованиях показано, что супрессия активности Th-17 клеток у мышей способствовала улучшению симптомов колита и была ассоциирована со снижением депрессивноподобного поведения [9].

На животных моделях ВЗК были также получены данные, что стресс, особенно в ранние периоды жизни, усугубляет течение колита через активацию симпатической нервной системы и тучных клеток [12]. У людей стресс зачастую ассоциирован с нарушением регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси) и неадекватной передачей сигналов от нее иммунным тканям ЖКТ [13]. Это в свою очередь может способствовать нарушениям проницаемости ЖКТ с формированием системного провоспалительного эффекта.

Роль кишечной микробиоты

Нарушения состава кишечной микробиоты могут, по данным ряда исследований, влиять на проницаемость ЖКТ, что может стать дополнительным фактором распространения вышеописанного системного воспалительного процесса и формирования депрессивных нарушений [14]. При этом такие факторы, как неправильное питание, курение и хронический стресс, могут оказывать дополнительное негативное влияние на состав микробиоты кишечника. Изменения последней в свою очередь могут как количественно, так и качественно воздействовать на иммунный ответ хозяина. Так, на животных моделях было показано, что для функционирования T-хелперов 17-го типа (Th17) и продукции IL-10 необходимо наличие определенных кластеров кишечных микроорганизмов [15, 16].

Влияние стрессоров на мышей вело к изменениям структуры кишечной микробиоты и повышению показателей циркулирующих цитокинов, которые нормализовались при введении животным антибиотиков [12]. Предполагается, что изменение проницаемости кишечника при действии стрессовых факторов позволяет бактериям пересекать эпителиальный барьер, активируя иммунный ответ в слизистой оболочке, а в дальнейшем и в ряде вторичных лимфоидных органов [12]. Повышенная секреция катехоламинов при стрессе в свою очередь может дополнительно способствовать бактериальному росту.

Кишечная микробиота, как сообщает ряд исследований, также выступает как медиатор между ЦНС и ЖКТ. У мышей, получавших per os культуры Campylobacter jejuni, отмечалась вагус-опосредованная активация путей одиночного ядра (nucleus solitarius) [17]. Отсутствие комменсиальной микробиоты у мышей в свою очередь вело к повышенной активации ГГН-оси в ответ на стрессовые стимулы [18]. Восстановление состава микробиоты и назначение пробиотиков стабилизировало неадекватный стрессовый ответ на животных моделях [19]. Было установлено, что кишечная микробиота влияет на показатели секреции нейротрофического мозгового фактора (BDNF), участвующего в регуляции нейропластичности [20].

У индивидов с симптомами депрессии и тревоги было отмечено повышение в крови показателей липополисахарида, зонулина, связывающего протеина жирных кислот-2 (маркеры барьерной функции кишечника), а также концентрации антител к микробным продуктам и уровней цитокинов [1].

На основании приведенных взаимосвязей высказана гипотеза о формировании специфического «порочного круга» между ЖКТ и ЦНС [1]. Согласно ей, системное распространение провоспалительных цитокинов активирует ГГН-ось, повышая выраженность оксидативного стресса, и триптофан-кинурениновый путь через активацию фермента индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO). Последний снижает продукцию серотонина и повышает — катаболитов триптофана (в частности, кинуренина), имеющих нейротоксические свойства. Нарушения соотношения кинуренина/триптофана, коррелирующие с уровнями провоспалительных цитокинов, были отмечены для пациентов как с депрессивной симптоматикой, так и с ВЗК [9]. Как полагают исследователи, в связи с вышеуказанным нарушения настроения, сна и снижение энергетического потенциала у пациентов с ВЗК могут являться клиническими маркерами тяжелого течения заболевания, так как косвенно указывают на нарушения состава микробиоты пациента и выраженную активацию иммунных путей [1].

Новые перспективы в терапии коморбидных расстройств

Воздействие на воспалительные процессы

Выделение общих этиопатогенетических механизмов депрессии и ВЗК дает возможность рассмотреть новые перспективные направления в терапии обеих патологий. Так, ряд авторов указывают, что антидепрессанты могут быть потенциально эффективны в уменьшении выраженности воспалительного процесса и коррекции функции ГГН-оси при сочетании депрессии и ВЗК [1]. Ретроспективный анализ британских медицинских баз данных (The Health Improvement Network, THIN) на выборке из 5 727 655 пациентов показал, что депрессия была сопряжена с риском развития ВЗК, однако регулярный прием пациентами антидепрессантов снижал данный риск [21]. Интересно, что прием трициклических антидепрессантов (ТЦА) в данном исследовании был сопряжен со снижением риска для всех видов ВЗК, в то время как прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) и миртазапина — только для НЯК, но не БК.

Рандомизированные клинические исследования (РКИ) по применению антидепрессантов у пациентов с ВЗК полноценно не проводились. В систематическом обзоре по этой тематике имеются данные лишь об одном РКИ у 35 участников (БК — 12; ЯК — 23) с применением дулоксетина (60 мг/сут) в течение 12 нед [22]. По результатам сообщалось о выраженном улучшении как тревожной (p=0,049) и депрессивной (p=0,041) симптоматики по шкале HADS, так и симптомов основного заболевания (p=0,02) в группе, получавшей антидепрессанты. Пилотное РКИ с использованием флуоксетина у 26 пациентов с БК не показало значимых результатов ни в отношении желудочно-кишечных симптомов, ни депрессивных/тревожных нарушений — однако размеры выборки были крайне невелики для однозначных заключений [23].

В целом данные вышеуказанного систематического обзора показали, что в 80% исследований сообщалось об эффективности антидепрессантов в отношении симптомов ВЗК, а в 60% — в отношении тревожно-депрессивной симптоматики у данных пациентов [22]. Однако преимущественно обсервационный характер имеющихся исследований не дает возможности сделать однозначные выводы о влиянии антидепрессивной терапии на ВЗК.

По данным инициальных исследований, анти-TNF препараты, применяемые при терапии ВЗК, показали определенную эффективность в отношении депрессивных симптомов [1]. Интересно, что положительный эффект был зарегистрирован преимущественно для выборок, где у пациентов имелись высокие исходные показатели провоспалительных маркеров (СРБ) [24]. В ретроспективном исследовании применения анти-TNF препаратов у 69 пациентов с ВЗК было отмечено снижение выраженности депрессивных симптомов по опроснику PHQ-9 вне зависимости от эффекта лечения на основное заболевание [25].

Ведолизумаб — специфичный для интегрина α4β7 блокатор миграции активированных лимфоцитов в ЖКТ — в обсервационном исследовании 111 пациентов с ВЗК показал снижение выраженности депрессивной симптоматики и частоты нарушений сна [26]. Но изучения динамики воспалительных маркеров в процессе терапии у этих пациентов не проводилось.

Интерес представляют сведения о том, что стимуляция вагусного нерва — методика, которая рассматривается как вариант лечения резистентных депрессий, — в пилотных исследованиях показала положительный клинический и эндоскопический эффекты у пациентов с ВЗК [27]. Низкая же активность вагуса была сопряжена в исследованиях с повышением секреции ФНО-α и кортизола [27].

Воздействие на кишечную микробиоту

Как было указано выше, кишечная микробиота является важным связующим звеном между воспалительными процессами в ЖКТ и ЦНС. Таким образом, воздействие на состав микробиоты может рассматриваться как одна из перспективных стратегий в единовременной терапии коморбидных психических нарушений и ВЗК.

Преклинические исследования на мышах показали, что нарушение баланса кишечной микробиоты антибиотиками было ассоциировано с развитием депрессивноподобного поведения и биохимическими, функциональными изменениями в гиппокампе [28]. При этом систематическое назначение животным в дальнейшем пробиотика LCDG уменьшало выраженность воспалительного ответа в кишечнике и способствовало нормализации поведения. Авторы связывают это в том числе с повышением экспрессии мРНК Cx-43 — протеина, участвующего в формировании межклеточных контактов. Предполагается, что снижение экспрессии Cx-43 при ВЗК способствует повышению проницаемости сосудов ЖКТ и эпителиальных покровов кишечника, что сопряжено с систематизацией воспалительного процесса. Более того, нормализация микробиоты кишечника назначением пробиотиков в эксперименте на животных способствовала снижению активации глиальных клеток в областях ЦНС, ответственных за регуляцию эмоций и когнитивных функций.

Другое исследование на животных показало, что 2 нед применения пробиотической терапии у крыс снижало выраженность ответа ГГН-оси на острый стресс в виде снижения АКТГ, концентрации кортикостерона и экспрессии кортикотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе [29].

Несмотря на представленные данные преклинических экспериментов, нам не удалось найти данных о полноценных исследованиях эффекта пробиотической терапии при коморбидности депрессии и ВЗК в клинической практике, а работы по использованию пробиотиков отдельно при ВЗК и депрессии в настоящее время достаточно вариабельны и противоречивы. Это может быть связано с использованием в пробиотической терапии различных видов и штаммов микроорганизов, которые плохо подлежат обобщению при оценке результатов. В связи с этим представляется актуальной разработка и проведение унифицированных по терапии и дизайну исследований, что может стать новым шагом в оптимизации диагностики терапии как коморбидной психической и соматической патологии, так и для каждой нозологии в отдельности.

Заключение

В настоящее время можно с уверенностью утверждать, что системные воспалительные процессы и изменения нормальной микробиоты кишечника играют важную роль в развитии депрессии и тревоги при ВЗК. Несмотря на это, количество качественных клинических исследований в данной области в настоящее время крайне невелико. Дальнейшие исследования ассоциированного с колитом дисбиоза и подходов к его терапии могут стать ключевыми для полноценного понимания и оптимального лечения коморбидных заболеваний.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.