Суммарно за 2017 г. объем продаж нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в России составил 125 млн упаковок, среди которых 91,74 млн пришлось на пероральные (п/о) формы (таблетки, капсулы), а 22,67 млн — на инъекционные [1]. В 2020 г. в России >50 млрд руб. были потрачены на закупку НПВП [2]. В сравнении с 2019 г. их реализация на аптечном рынке выросла на 11% в рублях, на 8% в упаковках. В целом по России в 2020 г. расходы на НПВП составили 350 руб. на человека, по Москве и Московской области — >400 руб. [2].

Хроническая боль в нижней части спины (БНЧС) является частой причиной инвалидизации и представляет собой тяжелое медицинское, социальное и экономическое бремя во всем мире [3], что ведет к увеличению потребления НПВП. Распространенность хронической БНЧС варьирует от 4 до 20%, линейно увеличиваясь с 3-го десятилетия к 60 годам, и стабилизируется на 7-м десятилетии жизни (соотношение женщин и мужчин составляет 1,5:1) [3]. В США для лечения пациентов с болевым синдромом при заболеваниях опорно-двигательного аппарата (в частности, остеоартрита — ОА) НПВП назначаются более чем в 50% случаев [4], в Евросоюзе — в 60% [5], в Великобритании — в 58,9% [6].

Соотношение эффективность/безопасность — основной ориентир при назначении НПВП

Вопрос безопасности применения НПВП напрямую касается фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Так, с ингибированием ЦОГ-1 связан риск развития нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (НПВП-гастропатии, НПВП-энтеропатии, кровотечения), с ингибированием ЦОГ-2 — риск со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) [4]. Именно соотношение активности НПВП в отношении блокирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности (например, 1:1—1:100 — низкий риск развития НЯ, 1:10—1:100 — средний, 1:100—1:1000 — высокий). Величина соотношения ингибирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 и риск развития геморрагического инсульта у мелоксикама составляет 0,33, у диклофенака — 2,2, у теноксикама — 15, у пироксикама — 33, у индометацина — 107, с кардиоваскулярными рисками в целом: у мелоксикама и диклофенака — 1,27, у индометацина — 1,32, у рофекоксиба — 1,35, с объединенным коэффициентом риска развития острой почечной недостаточности у отдельных неселективных НПВП варьирует от 1,58 до 2,11, риск развития поражения ЖКТ: у селективных ингибиторов ЦОГ-2 — 1,81, у диклофенака — 1,89, у ибупрофена — 3,97, у напроксена — 4,22 [4].

В 30% случаев причиной госпитализации вследствие кровотечения, острого коронарного синдрома, инсульта, повреждения почек являются НЯ, обусловленные приемом НПВП [7], в 10% случаев обратимые НЯ являются причиной госпитализации пожилых больных [8]. Отказ от дальнейшего приема неселективных НПВП наблюдается у 91,9% пациентов с ОА и у 97,2% — с хронической БНЧС, отказ от приема селективных ингибиторов ЦОГ-2 — у 86,9 и 94,0% соответственно [9]. Согласно исследованиям Национального института здравоохранения и качества медицинской помощи (Великобритания), в группу высокого риска развития НЯ входят пациенты в возрасте старше 65 лет, страдающие диабетом, заболеваниями ССС и ЖКТ, нарушением функции почек или печени, с длительным приемом или применением НПВП в максимальных дозах, нуждающиеся в приеме лекарственных препаратов (ЛП), потенцирующих действие НПВП (включая 20% пациентов старше 75 лет) [8].

Основные принципы назначения НПВП

Одним из основных методов применения НПВП при острой интенсивной боли является парентеральное введение в виде внутривенных (в/в) и внутримышечных (в/м) инъекций. Такой путь введения имеет преимущества в ургентной ситуации (например, при острых травмах и хирургических операциях), когда использование НПВП п/о затруднено или недостаточно эффективно, в частности при наличии выраженного возбуждения или, напротив, заторможенности пациента, а также нарушений функции ЖКТ, сопровождающихся тошнотой, рвотой или парезом кишечника [10].

Основные положения по рациональному использованию НПВП изложены в Клинических рекомендациях, сформулированных ведущими специалистами России [1]. Основной акцент в них сделан на оценку риска развития возможных НЯ со стороны ЖКТ, поражения тонкой кишки (НПВП-энтеропатия), ССС (риск кардиоваскулярных катастроф). Также подчеркивается, что при наличии у больного очень высокого риска развития осложнений со стороны ССС (инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт (ИИ), транзиторная ишемическая атака (ТИА), ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) выше II функционального класса по классификации NYHA в анамнезе) следует избегать назначения любых НПВП, при умеренном/высоком риске рекомендован прием НПВП с наименьшим риском развития осложнений со стороны ССС [11].

Преимущества мелоксикама

С учетом представленных данных о НЯ при назначении НПВП заслуживает внимания преимущественно селективный ингибитор ЦОГ-2 — мелоксикам [12]. Мелоксикам легко проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет 40—50% от уровня в плазме уже через 1 ч после однократного п/о приема. Концентрация препарата в синовиальной жидкости увеличивается в зависимости от выраженности локального суставного воспаления. При п/о приеме концентрация мелоксикама стабилизируется на 3—4-й день, что увеличивает сроки наступления клинического эффекта [13].

При длительном применении мелоксикам не оказывает гепато- и нефротоксического эффектов, не влияет на повышение кардиоваскулярных рисков у пациентов с ИБС, не увеличивает частоту приступов стенокардии и эпизодов нарушений сердечного ритма [14]. Прием мелоксикама связан с незначительным увеличением комбинированного риска кардиоваскулярных осложнений (отношение рисков 1,14, при 95% доверительном интервале 1,04—1,25), преимущественно его сосудистой составляющей, без повышения миокардиального и почечного рисков [15].

Отмечено, что риск НЯ при приеме НПВП по стороны ЖКТ (НПВС-ассоциированные гастропатии) возрастает в следующей последовательности: мелоксикам → парацетамол → диклофенак → напроксен → ибупрофен → кеторолак и кетопрофен [16]. При длительном приеме мелоксикама или его назначении в максимальной дозе выявлены низкий (1,14) относительный риск (ОР)¹ возникновения артериальной гипертензии (АГ), всех сосудистых событий (1,35), коронарных событий (1,35) и почечных осложнений (0,99) [17]. В отличие от мелоксикама у других НПВП отмечается дозозависимое увеличение комбинированного риска в следующей последовательности: рофекоксиб>индометацин>диклофенак>целекоксиб>напроксен>ибупрофен.

Лидерами в отношении печеночной безопасности остаются мелоксикам и теноксикам [18]. Незаменимым средством для лечения и профилактики патологии верхних отделов ЖКТ, возникающей на фоне приема НПВП, являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Однако ИПП оказывают класс-специфические НЯ, помимо глубокого подавления кислотообразующей функции желудка, они могут подавлять органоспецифическую вакуолярную Н+-АТФазу париетальных клеток, что может быть причиной возникновения острых кишечных инфекций [19]. При совместном применении НПВП и ИПП наблюдается изменение кишечной микробиоты, что приводит к повреждению кишечника и анемии чаще, чем при их изолированном назначении [20]. Одновременный прием НПВП и ИПП в 5 раз увеличивает риск развития микроскопического колита, проявляющегося в виде водянистой диареи [21].

Новые направления в оценке клинической эффективности мелоксикама

П/о форма мелоксикама давно используются в терапии пациентов с ОА, ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, БНЧС. Более высокая клиническая эффективность и безопасность п/о приема мелоксикама по 5 мг (n=139) и 10 мг (n=130) при ОА коленного и тазобедренного суставов при сравнении с плацебо (n=134) продемонстрирована в 12-недельном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ, III фаза) [22]. НЯ при приеме мелоксикама были выявлены у 2,6% испытуемых. Результаты исследования позволили сделать вывод, что низкие дозы мелоксикама эффективны для купирования болевого синдрома при ОА.

Однако п/о препараты редко назначаются для лечения острой боли из-за низкой скорости растворения и медленного наступления клинического эффекта. Введение в клиническую практику мелоксикама в виде нанокристаллической коллоидной диспергированной формы для внутривенного (в/в) введения открывает возможность использования этого препарата в периоперационном периоде. В США в случайной выборке взрослых пациентов, перенесших операцию в течение последних 5 лет, 86% сообщили о послеоперационной боли, 75% из которых описывают ее как умеренную, тяжелую или сильную [23]. Послеоперационная боль сохраняется после выписки у 84% пациентов [24], что может привести к послеоперационным осложнениям, нарушению восстановления и снижению качества жизни. Проведен ряд РКИ по оценке безопасности и переносимости в/в введения мелоксикама. Результаты клинических испытаний мелоксикама показали, что однократное в/в введение мелоксикама (30 мг) значительно уменьшает послеоперационную боль и потребность в опиоидах [25].

В проведенном РКИ (II/III фазы) в/в введение мелоксикама для купирования умеренной и выраженной острой боли в дозировках 5—15 (n=327), 30 (n=910) и 60 мг (n=189) сравнивалось с плацебо (n=517) [26]. При в/в введении мелоксикама кардиоваскулярные НЯ наблюдались менее чем у 1% больных, геморрагические НЯ отсутствовали при назначении мелоксикама в дозе <15 мг, у 0,3% больных — 30 мг и у 0,5% — 60 мг; местные реакции в области инъекции — у 0,8% всех больных (n=1426); печеночные реакции НЯ — у 0,2% при дозе 30 мг; почечные НЯ отсутствовали; тромболитические НЯ — у 0,4% больных при дозе 30 мг. По результатам РКИ сделаны выводы, что в послеоперационном периоде на фоне терапии мелоксикамом снижается потребление опиоидов, его в/в введение хорошо переносится, сопровождается низкой частотой кровотечений со стороны ЖКТ.

В РКИ (III—IIIb фазы) дана оценка клинической эффективности и безопасности в/в введения мелоксикама (30 мг/с) у пациентов с послеоперационной болью (n=598) по сравнению с плацебо (n=183) [27]. В результате была установлена высокая обезболивающая эффективность в/в мелоксикама при различных хирургических вмешательствах (ортопедические, абдоминальные, колоректальные операции); препарат можно вводить как отдельно, так и в комбинации с другими НПВП; на фоне применения мелоксикама снижается потребление опиоидов; профиль НЯ сопоставим с плацебо; не выявлено отрицательного воздействия на функцию тромбоцитов или параметры заживления ран.

В другом РКИ (IIIb фаза) пациентам в предоперационном и послеоперационном периодах колоректальной хирургической операции (резекция, наложение анастомоза) с умеренными и выраженными болями в/в вводили мелоксикам (30 мг/с) (n=27) или плацебо (n=28) [28]. В результате исследования было установлено: >92% больных удовлетворены послеоперационным обезболивающим эффектом; на фоне применения мелоксикама наблюдается снижение приема опиоидов; профиль НЯ сопоставим с плацебо; мелоксикам хорошо переносится. Имеются сообщения о купировании постгерпетического болевого синдрома при внутримышечном (в/м) перирадикулярном введении мелоксикама (5 и 10 мг) [29].

Результаты клинических исследований эффективности мелоксикама в России

В России в ряде проведенных клинических исследований продемонстрирована эффективность мелоксикама. Так, у пациентов старшей (70+ лет) возрастной группы с ОА с коморбидными заболеваниями (АГ, сахарный диабет (СД) 2-го типа) назначались разные НПВП: мелоксикам 7,5 мг (n=34), энтерокосиб 60 мг/с (n=30), целекоксиб 200 мг/с (n=32), нимесулид 200 мг/с (n=32) [30]. По результатам проспективного лонгитудинального (540±5,5 дня) исследования был сделан вывод: назначение НПВП у лиц пожилого возраста с ОА, СД 2-го типа и АГ оказывает положительное влияние на уровень цитокинов и опосредованно на отдельные когнитивные функции (улучшение памяти, внимания, пространственно-временной ориентации).

В проведенном 12-недельном рандомизированном исследовании пациентам с подагрой (n=143; 18—65 лет) на фоне базовой терапии аллопуринолом назначался мелоксикам в/м 1,5 мл (15 мг) в течение 3 дней с последующим переходом на п/о прием 15 мг/сут в течение 10 дней с постепенным снижением дозировки до 7,5 мг/сут [31]. Среди коморбидных заболеваний наблюдались АГ, ИБС, ИИ в анамнезе, СД 2-го типа, ХСН и почечная недостаточность. За время лечения НЯ со стороны ЖКТ выявлено не было, данные лабораторных показателей за время исследования не изменялись. В ходе исследования показана хорошая переносимость мелоксикама, его высокая эффективность и безопасность при сочетанном лечении терапии больных с подагрой.

В исследовании КАРАМБОЛЬ показана эффективность в/м мелоксикама (1,5 мл) в течение 3—5 сут с последующим переходом на п/о прием для купировании острой БНЧС (n=2078). НЯ наблюдались у 4,6% больных [32]. Установлено, что мелоксикам в дозе 15 мг/сут является эффективным и безопасным средством для лечения острой БНЧС; возраст больных старше 65 лет, первый эпизод БНЧС и хороший ответ на НПВП в анамнезе связаны с лучшими результатами лечения.

Применение Амелотекса при ОА различной локализации

На российском рынке широко используется в назначениях мелоксикам отечественного производства — Амелотекс (ЗАО «ФармФирма «Сотекс») [33]. В одном из исследований показаны эффективность и безопасность Амелотекса у пациентов с хронической БНЧС и миофасциальным болевым синдромом (МФБС) (n=43) [34]. При в/м (1,5 мл) или п/о (15 мг) назначении Амелотекса в сочетании с его 1% гелем выраженный противоболевой эффект наблюдался к 5-му дню терапии. Комбинированная терапия НПВП с витаминами группы B, хондроитина сульфатом (ХС), комплексом лечебной физкультуры усиливает обезболивающий эффект. НЯ, отклонений в биохимических показателях крови (креатинин, печеночные ферменты) не наблюдалось.

Эффективность и безопасность в/м инъекций Амелотекса (1,5 мл, 15 мг) в течение 5 дней оценены в терапии пациентов (n=40; 28—70 лет) с вертеброгенным болевым синдромом [35]. Через 5 дней терапии полное купирование боли отмечено у 47,3% больных, значительное уменьшение боли — у 44,2%. Переносимость в/м инъекций Амелотекса 55,7% больных оценили как очень хорошую, 45,3% — как хорошую [35]. Установлено, что Амелотекс обладает хорошей переносимостью и выраженным анальгетическим эффектом при купировании вертеброгенных болей. Целесообразность в/м назначения Амелотекса, который обладает выраженным симптом-модифицирующим действием, показана при лечении 25 больных (возраст 23—81 год) с ОА (гонартроз, полиостеоартроз) [36]. Амелотекс вводили в/м по 1,5 мл 1 раз в сутки в течение 6 дней. У 80% больных отмечено улучшение состояния (увеличение объема движений в суставах и позвоночнике, уменьшение значений индекса WOMAC), у 20% — значительное улучшение, переносимость ЛП оценена как очень хорошая у 61% больных, как хорошая у 36%, как удовлетворительная у 3%.

Перспективность применения короткого курса в/м введения Амелотекса (1,5 мл 1 раз в сутки в течение 6 дней) продемонстрирована при терапии больных с гонартрозом I, II и III рентгенологических стадий по Kellgren—Lowrens (n=15) [37]. Положительный эффект сохранялся через 24 ч после 1-й инъекции. Статистически значимое улучшение наблюдалось в динамике показателей опросника WOMAC. Выраженных НЯ, требующих отмены ЛП, не наблюдалось. Установлено, что Амелотекс оказывает симптом-модифицирующий эффект в терапии ОА. В открытом рандомизированном исследовании Амелотекс назначался в/м (1,5 мл 1 раз в сутки в течение 6 дней) 28 больным с гонартрозом I, II и III рентгенологических стадий по Kellgren—Lowrens (возраст 58,9±15,2 года) и сопутствующими заболеваниями (АГ, СД 2-го типа, язвенная болезнь) [38]. Через 1 ч после 1-й инъекции препарата у 88% больных наблюдалось статистически значимое уменьшение боли. Положительный эффект сохранялся через 24 ч после 1-й инъекции, имелось статистически значимое улучшение показателей по опроснику WOMAC, колебаний АД на фоне терапии не отмечено. Установлено, что короткий курс в/м инъекций Амелотекса приводит к быстрому уменьшению выраженности боли при ОА, улучшению функциональной активности и характеризуется хорошей переносимостью.

Эффективность Амелотекса в комбинированной терапии болевого синдрома

На территории Российской Федерации проведено несколько исследований, подтверждающих эффективность и безопасность комплексной терапии БНЧС, включавшей Амелотекс, миорелаксант и витамины группы B. В открытом РКИ продемонстрирована хорошая переносимость Амелотекса (1,5 мл в/м 1 раз в сутки курсом 5 дней) в сочетании с витаминами группы B при вертеброгенной люмбоишалгии (n=40) [39]. Установлено, что комплексная терапия острого БНЧС на 30% повышает показатели абсолютной пользы (снижение интенсивности боли более чем на 50%). Дана оценка эффективности и безопасности в/м применения Амелотекса (1,5 мл) в комбинированной терапии с витаминами группы B у 30 пациентов с БНЧС и АГ I—III стадий [40]. В ходе исследования ни у одного из пациентов не был отмечен подъем АД. Комбинированное лечение на протяжении 15 дней подтвердило эффективность и безопасность данной схемы лечения при отсутствии отрицательного влияния на АД у больных с АГ. Данная схема лечения может быть рекомендована у больных с БНЧС и коморбидными заболеваниями.

Проведена сравнительная оценка эффективности комбинированной терапии неспецифической БНЧС Амелотексом (7,5 мг п/о 2 раза в сутки 7 дней) с миорелаксантом и витаминами группы B (n=30) и монотерапии Амелотексом по той же схеме (n=30) [41]. У больных выявлены такие коморбидные заболевания, как АГ, СД 2-го типа, заболевания ЖКТ. К концу курса терапии статистически значимо уменьшилась выраженность болевого синдрома в большей степени в группе комбинированной терапии; сообщений о НЯ не было. Таким образом, больным с БНЧС можно рекомендовать п/о назначение Амелотекса в комплексной терапии, воздействующей на все звенья формирования болевого синдрома. В другом исследовании использовали комбинированную схему терапии острой БНЧС: в/м назначение Амелотекса (1,5 мл в/м 1 раз в сутки 5 инъекций с последующим переходом на пероральный прием 15 мг 1 раз в сутки), миорелаксант и витамины группы B [42]. В исследование вошли пациенты, страдающие АГ, 1-я группа (n=30) получала Амелотекс, миорелаксант и витамины группы B; 2-я (n=30) — миорелаксант и Амелотекс; 3-я (n=30) — Амелотекс и витамины группы B. Переносимость терапии оценивали по показателям АД, ЧСС и НЯ. В 1-й группе положительная динамика отмечена у 90% больных, во 2-й — у 53,3%, в 3-й — у 13,3%. Таким образом, предложенная схема комбинированной терапии позволяет повысить эффективность лечения острой БНЧС, сократить длительность приема НПВП и частоту НЯ.

Оценка эффективности комбинированной терапии (Амелотекс, миорелаксант и витамины группы B) проведена у пациентов с острой БНЧС (люмбалгия, цервикалгия, торакалгия) [43]. Первая группа больных (n=32) получала Амелотекс в/м (1,5 мл в/м 1 раз в сутки в течение 5 дней с последующим переходом на п/о прием 15 мг 1 раз в сутки), миорелаксант, витамины группы B; 2-я (n=34) — комбинацию 2 препаратов из 3. Через 5 дней в 1-й группе отмечено статистически значимое снижение боли более чем на 50%. Комбинированная терапия БНЧС, по мнению врачей и пациентов, в 1-й группе оказалась более эффективной, чем во 2-й группе. Таким образом, комбинированная терапия Амелотексом, миорелаксантом и витаминами группы B позволяет уменьшить длительность терапии НПВП, снизить частоту НЯ и сократить продолжительность временной нетрудоспособности.

Продемонстрированы эффективность и безопасность введения Амелотекса (1,5 мл) в триггерные точки в комбинации с миорелаксантом и витаминами группы B [44]. Пациенты (n=62; возраст 30—60 лет) с люмбоишиалгией были рандомизированы на три группы: в 1-й группе (n=21) Амелотекс вводили в триггерные точки в течение 3 днейс последующим переходом на п/о (15 мг) прием в течение 14 дней; во 2-й группе (n=21) Амелотекс (1,5 мл) вводили в/м в течение 3 дней с последующим переходом на п/о прием (15 мг) в течение 14 дней; в 3-й группе (n=20) Амелотекс (1,5 мл) вводили в/м ежедневно в течение 3 дней с последующим переходом на п/о (15 мг) прием в течение 14 дней в комбинации с п/о приемом миорелаксанта с увеличением дозы. Все пациенты 5 дней получали в/м инъекции витаминов группы B. Максимальная скорость наступления клинического эффекта и меньшая длительность терапии наблюдались в 1-й и 3-й группах. На 2-й день терапии значительное снижение выраженности боли отмечено в 1-й группе. Отмечена хорошая переносимость комбинированной терапии. Таким образом, в/м введение Амелотекса в триггерные зоны можно оценить как высокоэффективную и безопасную схему терапии. Комбинация Амелотекса и миорелаксанта позволяет сократить длительность терапии.

Заключение

Болевые синдромы, острые и хронические, на фоне воспалительных заболеваний (ОА), дегенеративно-дистрофических изменений или системных заболеваний (ревматоидный артрит и др.) обусловливают необходимость приема НПВП. Выбор безопасного НПВП основан на оценке показателя токсичности (соотношение блокирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и относительных рисков, а также тех НЯ, которые могут быть выявлены при индивидуальной чувствительности к каждому конкретному НПВП, с учетом данных анамнеза о перенесенных заболеваниях и непереносимости НПВП, имеющихся хронических заболеваниях (заболевания ЖКТ, ССС, СД 2-го типа), ограничивающих назначение НПВП. Учитывая эти обстоятельства, можно рекомендовать Амелотекс (мелоксикам) для купирования болевых синдромов. Продемонстрированы эффективность и безопасность применения мелоксикама при разных способах назначения (п/о, в/м, в/в) в лечении БНЧС, ОА, при послеоперационном болевом синдроме. Наиболее часто применяемая схема с назначением мелоксикама включает поэтапное назначение инъекционной и п/о форм (мелоксикам в/м (1,5 мл) в течение 3—5 дней с последующим переходом на п/о (15 мг) прием в течение 14 дней) или комплексную терапию мелоксикамом (Амелотекс), миорелаксантом и витаминами группы B.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ ОР оценивается на основании показателя отношение «польза/риск» при 95% доверительном интервале в сравнении с контролем. При ОР<1 — «низкий», при ОР>1 «высокий», если ОР=1, то разницы между исследуемыми группами нет.