Несмотря на существенный прогресс в борьбе с болевым синдромом, наличие различных методик обезболивания и большого количества анальгетических препаратов, проблема послеоперационной боли не теряет актуальности. Болевой синдром возникает почти после каждого оперативного вмешательства независимо от продолжительности и уровня травматизации, однако его значение часто недооценивается [1—4]. У пациентов, перенесших кардиоторакальные операции, боль ограничивает экскурсию грудной клетки и может приводить к поверхностному дыханию, гиповентиляции, нарушению пассажа мокроты, микроателектазам легких и дыхательной недостаточности. Развивающаяся вследствие болевого синдрома симпатико-адреналовая реакция способна существенно усугублять гемодинамические нарушения, что особенно критично у пациентов с исходно скомпрометированной функцией сердечно-сосудистой системы [5, 6]. В настоящее время у кардиохирургических больных общепринятым считается использование мультимодального обезболивания [7], целью которого является снижение доз применяемых препаратов, достижение максимального опиоидсберегающего эффекта и уменьшение осложнений, связанных с анальгетической терапией, однако вопросы выбора состава таких схем обезболивания остаются спорными [7, 8].
Цель исследования — оценка эффективности и безопасности применения фиксированной комбинации орфенадрина и диклофенака для обезболивания в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных.
Материал и методы
В ретроспективное сравнительное исследование включены 43 пациента (средний возраст 51,2±14,2 (от 40 до 65) года), перенесшие различные операции на сердце. В 1-ю группу вошли 23 пациента, у которых применяли препарат Неодолпассе (Фрезениус Каби), представляющий собой фиксированную комбинацию 30 мг орфенадрина и 75 мг диклофенака, который вводили в виде внутривенной инфузии объемом 250 мл в течение 2 ч 1 или 2 раза в сутки с интервалами между инфузиями в 12 ч; повторное введение выполняли при ВАШ >50 мм не ранее чем через 12 ч после первого. Первое введение начиналось сразу после экстубации трахеи. В промежутках между 12-часовыми интервалами при ВАШ >50 мм пациенты первой группы дополнительно получали внутримышечную инъекцию 1 мл 2% раствора тримеперидина (Промедол, ФГУП «Московский эндокринный завод»).
Вторую группу составили 20 пациентов, выделенных из выполненного ранее исследования (n=42), которые по основным характеристикам не имели существенных различий с 1-й группой. Обезболивание во 2-й группе проводили с помощью контролируемой пациентом аналгезии (КПА) Промедолом в виде монотерапии. В связи с опасностью угнетения дыхания в ранние сроки после экстубации трахеи введение Промедола начинали через 2 ч после ее выполнения. Введение препарата осуществляли с помощью шприцевого дозатора для КПА («Cardinal Health», США) в режиме «по требованию» на фоне постоянной инфузии (комбинированный режим). При этом концентрация препарата составила 2 мг/мл; начальная или насыщающая доза — 5 мг; болюсная доза — 3 мг; локаут интервал — 6 мин; 4-часовая максимальная доза — 20 мг; скорость постоянной инфузии — 0,1 мг/ч.
Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет; операционный доступ — срединная стернотомия; первые 2 ч после экстубации трахеи; ясное сознание и продуктивный контакт с пациентом; отсутствие эрозивных или язвенных поражений слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при дооперационной эзофагогастродуоденоскопии и клинических проявлений желудочно-кишечного кровотечения; отсутствие признаков почечной дисфункции (KDIGO 0); стабильное состояние гемодинамики.
Критерии невключения: психические заболевания в анамнезе; наличие противопоказаний к назначению диклофенака и орфенадрина или индивидуальная непереносимость препаратов этих групп; почечная и печеночная недостаточность; периоперационные поражения головного мозга (острое нарушение мозгового кровообращения, постгипоксическая или метаболическая энцефалопатия); послеоперационное кровотечение >1,4 мл/кг/ч; выраженная сердечно-сосудистая (инотропный индекс >10) и/или дыхательная (PaO2/FiO2 <200 мм рт.ст.) недостаточность. По возрасту, полу, антропометрическим данным, видам оперативного вмешательства, продолжительности послеоперационной ИВЛ, наличию дренажей в плевральной полости группы не различались (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика больных и их антропометрические данные
| Характеристика | 1-я группа (n=23) | 2-я группа (п=20) | p |
| Возраст, годы, M±SD | 51,7±14,21 | 57,6±9,8 | p=0,549 |
| Рост, см, M±SD | 175±12 | 173±8 | p=0,299 |
| Масса тела, кг, M±SD | 86±17 | 81±11 | p=0,215 |
| Протезирование клапанов, n (%) | 9 (39) | 4 (20) | p=0,303 |
| Аортокоронарное шунтирование, n (%) | 14 (61) | 16 (80) | p=0,279 |
| Длительность послеоперационной ИВЛ, ч, M±SD | 5,39±1,88 | 8,18±1,2 | p=1,000 |
| Дренажи в плевральной полости, n (%) | 10 (43) | 8 (40) | p=0,063 |
Операции проводили под общей анестезией с использованием искусственного кровообращения (ИК) у всех 43 пациентов. Аналгезия осуществлялась введением фентанила (0,2—0,3 мг на вводную анестезию с последующей постоянной инфузией в дозе 3—3,5 мкг/кг/ч), миоплегия — цисатракурия бромидом (10—15 мг на вводную анестезию с последующей инфузией 0,02—0,04 мкг/кг/мин) или пипекурония бромидом (8 мг на вводную анестезию с последующим дробным введением 2—4 мг перед ИК), использовался пропофол (1—2 мг/кг на вводную анестезию с последующей инфузией 4 мг/кг/ч) и ингаляционный анестетик севофлюран до достижения целевой концентрации 1—2 об% МАК. Защиту миокарда во время ИК осуществляли с помощью кровяной кардиоплегии (n=14) или кардиоплегического раствора Кустодиол (n=29).
В ОРИТ всем больным проводили стандартные мероприятия интенсивной терапии и мониторинга. Диурез оценивали с помощью мочевого катетера и градуированного мочеприемника, а характер желудочного содержимого — с помощью назогастрального зонда, устанавливаемых на этапе вводной анестезии. Время нахождения дренажей в полостях средостения, перикарда и плевральных полостях составило в среднем 20,2±2,1 ч. Согласно стандартному протоколу, все пациенты перед операцией и в послеоперационном периоде получали ингибитор протонной помпы омепразол в дозе 20—40 мг/сут.
У всех больных были катетеризированы центральная вена для проведения инфузионной терапии и лучевая артерия для инвазивного мониторинга гемодинамики и контроля газового состава крови. Всем пациентам каждые 6 ч проводили анализы кислотно-щелочного состояния крови. Учитывали послеоперационную кровопотерю по дренажам. Через 2 ч (непосредственно перед исследованием) и через 24 ч после операции проводили исследование функции почек (креатинин крови, мочевина крови, скорость клубочковой фильтрации — СКФ), печени (АСТ, АЛТ), свертывающей системы крови (коагулограмма), определяли количество тромбоцитов в общем анализе крови. На протяжении всего периода наблюдения регистрировали нежелательные явления. Оценку выраженности болевого синдрома производили вне зависимости от локализации боли. Интенсивность боли оценивали по 100 мм визуально-аналоговой шкале (ВАШ): нет боли (0—4 мм), слабая боль (5—39 мм), умеренная боль (40—69 мм), сильная боль (70—99 мм), нестерпимая боль (100 мм).
Для оценки выраженности болевого синдрома во время двигательной активности пациента применяли 5-балльную вербальную шкалу (ВШ): 0 — отсутствие боли; 1 — отсутствие боли в покое, слабая боль при кашле и глубоком вдохе; 2 — умеренная боль при кашле и глубоком вдохе, слабая боль в покое; 3 — сильная боль при кашле и глубоком вдохе, умеренная боль в покое; 4 — сильная боль при кашле и глубоком вдохе, сильная боль в покое. Первую оценку интенсивности боли проводили сразу после экстубации трахеи, затем через 1 ч после нее и далее каждые 2 ч в течение 1-х послеоперационных суток. Одновременно фиксировали показатели гемодинамики (АД и ЧСС) и насыщение крови по пульсоксиметру.
Статистический анализ выполняли с помощью программ Statistica 10.0 и StatTech v. 1.2.0. Все данные, полученные в ходе исследования, были оценены на нормальность распределения в соответствии с критерием Шапиро—Уилка (при количестве наблюдений <50). При нормальном распределении использовали t-критерий Стьюдента, данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD), при распределении, отличном от нормального, — критерий Вилкоксона, данные представлены медианы и нижнего и верхнего квартилей — Me [101; 90]. Частоту явления в группе определяли по точному критерию Фишера. Статистически значимыми считали результаты при p<0,05.
Результаты
Влияние Неодолпассе на выраженность болевого синдрома, определяемую по ВАШ, представлено на рис. 1 и в табл. 2.
Рис. 1. Динамика среднего показателя степени боли по ВАШ (мм) в 1-е сутки после экстубации трахеи на фоне применения Неодолпассе.
Таблица 2. Динамика выраженности болевого синдрома в 1-й группе, ВАШ (мм, M±SD)
| Время после экстубации | Миллиметры | p |
| Исходно | 68,70±14,56 | |
| 1 ч | 21,96±12,5 | p0—p1<0,001 |
| 2 ч | 18,48±10,16 | p0—p2<0,001, p1—p2=0,969 |
| 4 ч | 20,43±10,65 | p0—p4<0,001, p1—p4=1,000, p2—p4=0,992 |
| 6 ч | 21,74±14,35 | p0—p6<0,001, p1—p6=1,000, p2—p6=0,999, p4—p6=1,000 |
| 12 ч | 44,35±21,50 | p0—p12=0,002, p1—p12=0,010, p2—p12=0,002, p4—p12=0,005, p6— p12=0,009 |
| 24 ч | 14,57±4,98 | p0—p24<0,001, p1—p24=0,373, p2—p24=0,904, p4—p24=0,419, p5—p24=0,722, p12—p24<0,001 |
Инфузию проводили в течение 2 ч, однако уже к 1-му часу интенсивность боли снизилась от умеренной до слабой (p<0,001). Данный эффект у 15 пациентов сохранялся в течение 24 ч, у 5 — к 4-му часу отмечалась тенденция к увеличению степени выраженности болевого синдрома (50 мм по ВАШ), вследствие чего дополнительно внутримышечно вводили Промедол. Через 12 ч после введения Неодолпассе 4 пациента вновь стали испытывать болевые ощущения (65—75 мм по ВАШ), в связи с чем была выполнена повторная инфузия препарата. В результате подъем среднего показателя ВАШ к 12 ч был статистически достоверным относительно всех остальных этапов исследования.
При сравнительном анализе эффективности обезболивания с учетом двигательной активности пациентов по ВШ были выявлены существенные различия (табл. 3 и 4). У больных 1-й группы инфузию Неодолпассе начинали сразу после экстубации трахеи. Пациентам 2-й группы во избежание депрессии дыхания на фоне остаточного действия общей анестезии введение тримепередина начинали через 2 ч после экстубации трахеи.
Таблица 3. Динамика выраженности болевого синдрома с учетом двигательной активности пациентов в исследуемых группах, ВАШ (мм, M±SD)
| Время после экстубации | 1-я группа | 2-я группа | p |
| Исходно | 2,83±0,58 | 2,85±0,67 | p=0,987 |
| 1 ч | 0,78±0,42 | 1,8±0,83 | p<0,001 |
| 6 ч | 0,83±0,39 | 1,35±0,48 | p<0,001 |
| 12 ч | 1,48±0,85 | 0,65±0,49 | p<0,001 |
| 24 ч | 0,55±0,59 | 0,6±0,5 | p=0,457 |
Таблица 4. Динамика выраженности болевого синдрома в 1-й группе, ВАШ (мм, M±SD)
| Время после экстубации | Баллы | p |
| Исходно | 2,83±0,58 | — |
| 1 ч | 0,78±0,42 | p0—p1<0,001 |
| 6 ч | 0,83±0,39 | p0—p6<0,001, p1—p6=1,000 |
| 12 ч | 1,48±0,85 | p0—p12<0,001, p1—р12=0,018, p2—р12=0,028, p6—p12=0,019 |
| 24 ч | 0,55±0,42 | p0—p24<0,001, p1—р24=0,029, p6—р24=0,047, p12—p24=0,019 |
Перед экстубацией трахеи пациенты испытывали сильную или умеренную боль при кашле и глубоком вдохе, степень которой достигала 2,5—3 баллов. После начала аналгезии в обеих группах отмечено снижение интенсивности болевого синдрома. Уже через 1 ч после начала инфузии Неодолпассе у 12 (52%) и через 6 ч — у 19 (82%) больных наблюдались слабая боль при кашле и глубоком вдохе и отсутствие боли в покое, что подтверждалось данными ВАШ (18—21 мм). Показатели ВШ на этих двух этапах достоверно отличались от полученных во 2-й группе. Вместе с тем к 12 ч у 4 больных отмечено нарастание интенсивности боли до 3 баллов по ВШ, что потребовало повторного введения Неодолпассе. Болевой синдром у этих пациентов был связан с наличием дренажей в плевральной полости. Пациентам, имевшим дренажи в полости средостения и перикарда, повторного введения Неодолпассе не потребовалось. В целом по группе изменения к 12 ч статистически достоверно отличались по сравнению с оценкой через 6 ч, что свидетельствует о целесообразности введения препарата 2 раза в сутки.
Поскольку инфузию Промедола начинали через 2 ч после экстубации трахеи, у больных этой группы значимое снижение интенсивности боли отмечалось только к 6-му часу, и в дальнейшем различия в выраженности болевых ощущений в группах сравнения достоверно не отличались. К концу 1-х суток интенсивность боли в обеих группах не превышала 1 балла.
КПА с использованием опиоидов позволяет объективно оценить потребность больного в данных препаратах, а при сочетании с другими анальгетиками — и их опиоидсберегающий эффект, поскольку метод ориентирован на индивидуальные потребности пациента в обезболивании. Полученные во 2-й группе суточные дозы Промедола отражают реальную потребность в этом опиоидном препарате при изолированном его применении (рис. 2). На фоне комбинации орфенадрина и диклофенака потребность в Промедоле существенно снижалась. К 4 ч при использовании Неодолпассе было введено в среднем 4,35 мг (p<0,001) а к 24 ч — 6,96 мг Промедола (<1 ампулы), что было в 10,4 раза меньше дозы, потребляемой во 2-й группе (p=0,00042). Применение Неодолпассе приводило к адекватному обезболиванию, 15 (65%) пациентам из 23 дополнительного обезболивания сильным опиоидом не потребовалось вообще, а у остальных адекватный анальгетический эффект был достигнут при использовании однократного введения 20 мг Промедола.
Рис. 2. Средний показатель расхода Промедола на 1 больного за 1-е послеоперационные сутки.
Результаты оценки побочных эффектов в исследуемых группах представлены в табл. 5. В 1-й группе у 1 больного была отмечена тошнота, у 1 — рвота. Причиной указанных побочных эффектов могло быть последействие общей анестезии и других препаратов, применявшихся во время операции и в раннем послеоперационном периоде. Во 2-й группе эти нежелательные явления встречались значительно чаще, тошнота отмечалась у 8 (40%), рвота — у 5 (25%) пациентов, различия по частоте тошноты между группами достоверны. Такие побочные эффекты, как слабость и сонливость, отмеченные у 7 (30,4%) больных 1-й группы, регрессировали без отмены препаратов. Эти симптомы наблюдались и у 75% больных 2-й группы, отличия между группами достоверны (p<0,05). Парез кишечника значимо чаще встречался у пациентов 2-й группы, что, с нашей точки зрения, также объясняется побочными эффектами тримеперидина. Во 2-й группе головокружение встречалось в 4,6 раза чаще, чем в 1-й, что также обусловлено побочными эффектами высоких доз Промедола. Такие нежелательные эффекты, как сердечно-сосудистые осложнения, задержка жидкости, кожная сыпь и нарушения зрения, не отмечены ни у одного пациента. В процессе исследования в 1-й группе у больных обеих групп отмечалась синусовая тахикардия, которая была купирована введением бета-блокаторов и не потребовала дополнительного применения других препаратов, различие частоты этого события в группах сравнения статистически недостоверно.
Таблица 5. Нежелательные эффекты проведенной анальгетической терапии (n (%))
| Побочный эффект | 1-я группа | 2-я группа | p |
| Тошнота | 1 (4,35) | 8 (40) | 0,012 |
| Рвота | 1 (4,35) | 5 (25) | 0,136 |
| Сонливость | 7 (30,4) | 14 (70) | 0,022 |
| Слабость | 7 (30,4) | 15 (75) | 0,009 |
| Головная боль | 3 (13) | 3 (15) | 0,202 |
| Головокружение | 2 (8,65) | 8 (40) | 0,025 |
| Парез кишечника | 1 (4,35) | 5 (25) | 0,131 |
| Кожная сыпь | 0 | 0 | 0,5 |
| Тахикардия | 5 (21,7) | 6 (30) | 0,21 |
| Нарушение зрения | 0 | 0 | 0,5 |
| Сердечно-сосудистые осложнения | 0 | 0 | 0,5 |
| Снижение темпа диуреза | 0 | 0 | 0,5 |
Ни у одного пациента данной группы не отмечено повышения уровня креатинина. Средний показатель уровня креатинина до начала введения составил 79,43±9,91 мкмоль/л, через 1 сут — 78,96±12,7 мкмоль/л (p=0,856), СКФ — 87,78±12,83 и 87,43±11,71 мл/мин соответственно (p=0,862).
В 1-е сутки послеоперационного периода ни в одном случае не было зарегистрировано повышенного темпа геморрагического отделяемого по дренажам, данные коагулограммы (время свертывания, активированное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное отношение) были в пределах значений, характерных для кардиохирургических операций.
Обсуждение
Проблема использования нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) для послеоперационного обезболивания остается предметом дискуссий в связи с их потенциальными побочными эффектами, прежде всего, повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт и инсульт), а также развития желудочно-кишечных кровотечений. Рекомендуется тщательно взвешивать потенциальные выгоды и риски, связанные с НПВП, и использовать минимально эффективные дозы в максимально короткие сроки. Это отражено в рекомендациях Европейской ассоциации кардиоторакальных хирургов и Федерации анестезиологов и реаниматологов России, где НПВП у кардиохирургических больных рекомендованы в качестве препаратов второго ряда и указывается важность оценки индивидуальных рисков их потенциальных побочных эффектов [9—11].
НПВП привлекают комбинацией анальгетического и противовоспалительного эффектов, которые направлены на патогенетические звенья послеоперационного болевого синдрома. Проведенные нами ранее исследования продемонстрировали высокий потенциал и безопасность применения НПВП для обезболивания в кардиохирургии при условии тщательного отбора пациентов, использования мультимодальных схем и непродолжительного их применения. Такой подход дает возможность существенно снизить опиоидную нагрузку на пациента и избежать многих связанных с ней побочных эффектов [12—14]. В частности, было показано, что по сравнению со монотерапией КПА Промедолом использование лорноксикама снижает потребление опиоида в 2 раза, а на фоне применения кетопрофена — в 4,7 раза, при этом не было отмечено значимых нарушений функции почек и нежелательных сердечно-сосудистых событий. Применение Неодолпассе, как показало наше исследование, снизило потребность в назначении Промедола «по требованию» в среднем в 10,4 раза, что свидетельствует о его выраженном опиоидсберегающем эффекте.
Безопасность использования НПВП в кардиохирургии была продемонстрирована в целом ряде клинических исследований, в том числе при проведении реваскуляризации миокарда, т.е. у пациентов с наибольшим риском их нежелательных эффектов [15—17].
Миорелаксанты центрального действия представляют большой интерес для включения их в схему мультимодального обезболивания, так как способствуют устранению патологического мышечного напряжения и потенцируют анальгетическое действие НПВП. Использование комбинации НПВП и миорелаксантов дает возможность быстрее достигнуть обезболивающего эффекта и уменьшить риски развития осложнений НПВП [18]. Входящий в состав Неодолпассе орфенадрин является о-метил производным дифенгидрамина, обладает антихолинергическим, антигистаминным свойствами и используется для устранения патологически повышенного тонуса скелетных мышц [19—22]. Орфенадрин зарекомендовал себя как эффективное средство лечения боли, сопровождающейся мышечным спазмом [22]. Препарат обладает самостоятельным обезболивающим действием, которое реализуется не только за счет уменьшения мышечного спазма, но и опосредованно, влиянием на дофамин- и гистаминергическую антиноцицептивные нейромедиаторные системы [18, 19].
В России орфенадрин зарегистрирован в качестве комбинированного с диклофенаком раствора для внутривенных инфузий под коммерческим названием Неодолпассе. При такой комбинации обезболивающий и противовоспалительный эффекты НПВС потенцируются антиноцицептивным и миорелаксирующим действиями орфенадрина [23]. Это позволяет достичь более выраженной и быстрой аналгезии и сократить сроки лечения пациентов с различными болевыми синдромами. В эксперименте со здоровыми добровольцами продемонстрирована значительная эффективность фиксированной комбинации в сравнении с монокомпонентами. Воздействие препаратов на боль изучалось путем оценки центрального P2- и периферического N1-компонентов лазериндуцированных соматосенсорных вызванных потенциалов. По мнению авторов исследования, желаемый результат достигнут за счет потенцирования центральных антиноцицептивных эффектов НПВС и орфенадрина, а не простой суммацией эффектов каждого из них [24].
С сентября 2020 г. начато мультицентровое наблюдательное исследование NEODOLEX с включением 8 клиник различных субъектов России, в котором оценивается эффективность препарата Неодолпассе у пациентов с острой неспецифической болью в спине и шее, в том числе с радикулярным болевым синдромом. Предварительные результаты исследования получены на основании анализа эффективности и безопасности терапии у 241 пациента (129 — с острой неспецифической болью в спине и шее и 112 — с острой шейной или поясничной радикулопатией). Применение Неодолпассе вызывает быструю аналгезию и может способствовать более ранней реабилитации пациентов.
Наше исследование продемонстрировало высокую анальгетическую активность Неодолпассе в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических пациентов. При медленной 2-часовой инфузии целевой обезболивающий эффект (выраженность боли по ВАШ в пределах 10—40 мм) достигается уже к 1-му часу после ее начала и у 65% больных сохраняется в течение 24 ч. У остальных пациентов повторное введение препарата после 12 ч было также эффективным. Полученные нами данные еще раз показали несовершенство монотерапии опиоидным анальгетиком после кардиохирургических операций. Назначение этих средств в ранние сроки после экстубации трахеи ограничено риском депрессии дыхания и продления ИВЛ и вспомогательной вентиляции легких. В результате достаточная степень аналгезии достигается спустя 6 ч после экстубации трахеи. Кроме того, в группе изолированной КПА частота тошноты, слабости и сонливости, головокружения были достоверно выше (в среднем на 1/3), чем в группе, получавшей Неодолпассе. Таким образом, в большинстве случаев нежелательные эффекты были связаны с тримеперидином и зависели от его дозы. При использовании Неодолпассе в 1-е сутки послеоперационного периода у кардиохирургических пациентов побочных эффектов, связанных с данным препаратом, отмечено не было.
Заключение
Проведенное исследование показало высокую анальгетическую эффективность и значимый опиоидсберегающий эффект Неодолпассе в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических пациентов. Снижение выраженности болевого синдрома в среднем на 80% достигалось уже к 1-му часу после начала инфузии Неодолпассе, и у 65% больных этот эффект сохранялся в течение 24 ч, что делает возможной раннюю активизацию пациентов. Суммарная суточная доза Промедола в данной группе была в 10,4 раза меньще, чем в группе изолированной КПА Промедолом. В рамках принятых в исследовании критериев включения и исключения продемонстрирована безопасность использования Неодолпассе в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических пациентов. В группе монотерапии Промедолом в режиме КПА нежелательные эффекты были связаны с использованием Промедола и носили дозозависимый характер.
Ограничения исследования
Данное исследование носило ретроспективный характер. В группах сравнения отличалась схема назначения опиоидного анальгетика: в 1-й группе Промедол вводили «по требованию», при получении показателя ВАШ >50 мм, во 2-й — в режиме КПА. Вместе с тем полученные данные об эффективности и безопасности применения Неодолпассе у кардиохирургических больных свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований в этом направлении.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.