Биполярное аффективное расстройство (БАР) — это тяжелое хроническое заболевание, проявляющееся не только чередованием маниакальных и депрессивных фаз, но и другими нарушениями, которые сохраняются в межприступном периоде на фоне эутимии. Одним из них является нарушение контроля над импульсивностью, которое обнаруживается на различных этапах течения этого расстройства. J. Rote и соавт. [1] показали, что характеристики импульсивности у пациентов с БАР в ремиссии являются предикторами тяжести течения биполярного расстройства в целом. Некоторые исследователи полагают, что высокий уровень импульсивности может считаться эндофенотипическим признаком БАР [2].

Этот психопатологический феномен существенно влияет на многие аспекты функционирования больных: когнитивные процессы (особенно исполнительные функции), процесс принятия решений и оценку рисков (способность выбрать оптимальный способ реагирования в ситуации неопределенности или риска, принимая в расчет альтернативные возможности), поведение (расторможенность, ауто- и гетероагрессию), влечения (склонность к алкогольным эксцессам и приему наркотических средств, игромании, расстройствам пищевого поведения), что, в свою очередь, негативно сказывается на социальной адаптации и качестве жизни пациентов [3—9]. Характерный для пациентов с БАР паттерн в виде чрезмерных негативных эмоциональных реакций в ответ на незначительные провоцирующие обстоятельства проявлется в том числе и реактивным нарушением контроля импульсов, что может приводить к серьезным последствиям, например к самоповреждающему поведению [10, 11]. Импульсивность при этом психическом расстройстве имеет неоднородную структуру. Выделяют нарушение «оттормаживания» моторного ответа на стимул или прекращение ответного движения, когда оно началось, непереносимость отложенного вознаграждения («лучше меньше, но сейчас»), нарушение устойчивости внимания [12, 13].

Предполагается, что патогенез импульсивности тесно связан со снижением активности префронтальной зоны коры и гиперактивацией подкорковых структур мозга, а также с нарушением двухсторонней связи между амигдалой, полосатым ядром, прилежащим ядром и корковыми структурами [14].

Нейрофизиологические мишени терапии импульсивности при биполярном расстройстве разнообразны и должны включать сбалансированное воздействие как на дофаминергическую, так и на серотонинергическую системы головного мозга. Одним из препаратов, обладающим именно таким влиянием на функцию этих систем, является кветиапин. Он обладает сложным рецепторным профилем: влияет на 5-HT_2A и α2 адренорецепторы как антагонист, а также работает как парциальный агонист 5-HT_1A рецепторов, благодаря чему происходит стимуляция дофаминовых структур в префронтальной зоне коры [15].

В клинических исследованиях было показано, что кветиапин равноценен по своему влиянию на импульсивность вальпроевой кислоте — наиболее часто использующемуся средству для лечения этого психопатологического синдрома [16]. В частности, была показана эффективность кветиапина при пограничном личностном расстройстве, где импульсивность является одним из наиболее важных психопатологических феноменов [17].

Безопасность и хорошая переносимость кветиапина продемонстрированы как в многочисленных клинических исследованиях, так и в процессе медицинского применения в повседневной клинической практике. К наиболее частым побочным эффектам кветиапина относятся сонливость и головокружение (с частотой 0,8—11,6%) [18]. Все эти явления, как правило, бывают легкими и не приводят к отказу от продолжения терапии. Такие частые для антипсихотиков побочные эффекты, как гиперпролактинемия, экстрапирамидные расстройства, акатизия, крайне редко встречаются при приеме кветиапина [18]. По совокупности фактов кветиапин является оптимальным кандидатом для исследований его терапевтических возможностей при клинически значимой импульсивности не только в виде монотерапии, но и в качестве элемента сложных терапевтических схем, где возрастают требования к безопасности каждого компонента.

Таким образом, результаты анализа клинических данных и теоретические предпосылки позволяют констатировать, что проведение пилотного исследования эффективности кветиапина в отношение терапии нарушения контроля импульсов у больных с БАР I и II типов в состоянии ремиссии является оправданным.

Цель исследования — оценить эффективность применения малых доз (25—75 мг/сут) кветиапина (Сероквеля) в отношении коррекции симптомов импульсивности у пациентов с установленным диагнозом БАР в эутимическом состоянии с признаками нарушения контроля импульсов.

Материал и методы

Исследование выполнено согласно положениям Хельсинкской декларации о проведении биомедицинских исследований, объектом которых является человек, все испытуемые подписали добровольное информированное согласие. Проведение исследования было одобрено Локальным этическим комитетом ФГБНУ НЦПЗ, протокол №752 от 06.04.2021. Протокол исследования зарегистрирован на портале Clinicaltrials.gov — NCT05098353.

Набор пациентов проводился в четырех исследовательских центрах: в лаборатории психофармакологии ФГБНУ НЦПЗ (Москва); на кафедре психиатрии и медицинской психологии ФГБОУ ВО «Казанского государственного медицинского университета» Минздрава России на базе ГАУЗ «Республиканской клинической психиатрической больницы им. акад. В.М. Бехтерева» Минздрава России (Казань); в ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева» Минздрава России (Санкт-Петербург); на кафедре психиатрии совместно с кафедрой нервных болезней ФГБВОУ ВО «Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова» Минобороны России (Санкт-Петербург).

Было запланировано включение в исследование 30 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет с установленным диагнозом БАР I и II типов в состоянии ремиссии с клиническими проявлениями нарушения контроля импульсов. Предварительно для отбора участников были осмотрены 68 пациентов, из которых в исследование включены 36 пациентов, из них двое выбыли из-за отсутствия контакта с пациентом и двое — в связи с отказом следовать требованиям протокола. Таким образом, в окончательно сформированную группу вошли 32 пациента (11 мужчин и 21 женщина), средний возраст 31,2±9,7 года (от 18 до 60 лет). Дополнительное включение двух пациентов обусловлено увеличением набора для гарантий сохранения минимум 30 человек в связи с возможным исключением пациентов из исследования. Все пациенты получали сопутствующую терапию, 25 — нормотимики, 14 — антидепрессанты, 3 — атипичные антипсихотики (1-й пациент получал оланзапин 20 мг/сут и арипипразол 15 мг/сут, 2-й — клозапин 50 мг/сут, 3-й — карипразин 1,5 мг/сут), 2 — типичные антипсихотики (1-й пациент — алимемазин 3,75 мг/сут, 2-й — перфеназин 30 мг/сут).

Критерии включения: диагноз БАР в стадии эутимии, отсутствие выраженных симптомов депрессии (общий балл по оценочной шкале депрессии Montgomery—Åsberg (MADRS) ниже 22 [19]) и мании (общий балл по оценочной шкале мании Young (YMRS) ниже 20 [20]), повышенного уровня импульсивности (общий балл по шкале Барратта 70 и более).

Критерии невключения: наличие на момент скрининга и в анамнезе признаков серьезных или нестабильных соматических заболеваний (существенного нарушения функции печени, сердечно-сосудистой системы, легких или почек, онкологических заболеваний и др.), отказ от участия в исследовании.

Для того чтобы приблизить ситуацию исследования к реальной клинической практике, ограничений в отношении стабильной базовой терапии не было. Единственным исключением был кветиапин в любых дозах в течение двух месяцев до начала участия в исследовании. Для отобранной случайным образом группы пациентов, удовлетворяющих дополнительным критериям включения проводилась функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ).

Для исключения актуальных симптомов мании/гипомании использовалась шкала YMRS; для исключения выраженных актуальных симптомов депрессии применялась шкала MADRS.

Для оценки импульсивности были использованы следующие инструменты: шкала импульсивности Барратта — общепринятая шкала импульсивности, применяемая в современных исследованиях для субъективной оценки симптомов импульсивности в начале терапии и в динамике [21; 22]; тест Go-No-Go [23] — метод объективной оценки симптомов импульсивности, представляет задание, в рамках которого обследуемый должен в определенный момент нажимать или, напротив, не нажимать клавишу на клавиатуре компьютера в зависимости от стимула, появляющегося на мониторе (лицензия компании Millisecond от 23.03.2021); тест «Воздушный шар» (Ballon Analog Risk Task — BART) [24] — метод для объективной оценки симптомов импульсивности, представляет задание на надувание шаров с целью получить максимальное количество баллов, при этом важно терпеливо соблюдать условия задачи для ее успешного выполнения (лицензия компании Millisecond от 23.03.2021).

В качестве ключевых конечных точек были выбраны статистически значимые изменения общего балла по шкале Барратта, показатель d’ теста Go-No-Go (отражает способность обследуемого давать верные ответы в ответ на стимулы Go и No-Go) и «заработанные очки» (total earnings) теста «Воздушный шар».

В рамках исследования пациенты получали терапию кветиапином (Сероквелем) в дозе 25—75 мг в сут в дополнение к своей текущей терапевтической схеме в общей сложности на протяжении 6 нед. В первые 2 нед терапии (от визита 1 до визита 2) осуществлялся индивидуальный подбор дозы в зависимости от переносимости и клинического эффекта. Начиная с визита 2 до визита 3 (последние 4 нед терапии) доза не менялась.

Для группы пациентов (не менее 7 человек) помимо основных процедур было дополнительно запланировано проведение фМРТ с целью определения особенностей динамики активации отдельных структур головного мозга, вовлеченных в обеспечение избирательного торможения на фоне терапии кветиапином (Сероквелем) в дозах 25—75 мг/сут. Для пациентов этой группы были введены дополнительные ограничения: женский пол (для большей гомогенности группы), отсутствие противопоказаний для проведения фМРТ на высокопольном томографе (металлосодержащие включения в теле, втом числе кардиостимулятор, имплантаты (за исключением зубных), крупные татуировки, беременность).

Обследование испытуемых проводилось на магнитно-резонансном томографе 3Тл Philips Ingenia (Голландия) с напряженностью магнитного поля 3Тл. Стимулы для фМРТ и регистрация ответов испытуемых осуществлялись с применением специализированной системы SensaVue (InVivo, Philips, Голландия): зрительные стимулы предъявлялись на МР-совместимом экране, который участники исследования, находясь в томографе, могли видеть через систему зеркал; кнопки располагались на МР-совместимом пульте в руке испытуемого. Предъявление стимулов и регистрация ответов контролировались с помощью электронного скрипта для программного обеспечения Psychtoolbox 3.0.11 [25]. Обработка изображений проводилась с помощью пакета SPM12 (Statistical Parametric Mapping) [26].

Для проведения исследования был использован тест Go-No-Go, в ходе которого испытуемым предъявлялись изображения геометрических фигур с заданием как можно быстрее нажимать на кнопку в ответ на любую из них, кроме квадрата и круга. Использовался упрощенный вариант теста Go-No-Go [27], реализованный и представленный в свободном доступе в рамках Human Connectome Project [28]. Регистрировался процент правильных ответов, на основе которых вычислялся показатель чувствительности к различиям между стимулами Go и No-Go (d’), а также время реакции.

фМРТ с задачей проводилась в четыре подхода. За время каждого подхода (4 мин 6 с) регистрировали по 118 основных функциональных изображений головного мозга и три дополнительных изображения, необходимых для стабилизации сигнала. T2*-взвешенные функциональные изображения были получены с помощью эхопланарной импульсной последовательности (FFE — EPI): TR=2 с; TE=35 мс; FA=90°, вокселы со стороной 3,1 мм, 34 среза, матрица 64×64 воксела. Также между вторым и третьим подходами фМРТ были получены изображения с противоположными направлениями фазового кодирования (anterior-posterior и posterior-anterior) с помощью спин-эхо-последовательности (SEEPI) с параметрами: TR=2.8 c; TE=70 мс; FA=90° и разметкой срезов, дублирующей разметку для функциональных изображений. На основе этих вспомогательных изображений на этапе обработки данных создавались карты однородности магнитного поля (fieldmap). Дальнейшую обработку данных фМРТ с модифицированной задачей с целью возможных изменений функциональных связей проводили с помощью CONN-fMRI toolbox 20.b [29]. Для каждого из условий Go и No-Go до и после терапии для каждого участника исследования по каждому вокселу головного мозга был рассчитан показатель intrinsic connectivity contrast (ICC) [30] — среднеквадратичное значение статистических связей данного воксела со всеми остальными вокселами в головном мозге. Разность показателей ICC для условий No-Go и Go до и после терапии сопоставлялась с динамикой указанных выше поведенческих показателей. Различия оценивались на уровне статистической значимости p<0,005 на уровне отдельных вокселов с поправкой на множественные сравнения FDR на уровне кластеров, pFDR<0,05. Анатомическая локализация областей для групповых данных проводилась с помощью атласа Harvard-Oxford [31].

Статистический анализ проводился в программе Statistica 12. Для оценки динамики ключевых показателей использовался критерий Уилкоксона. Для оценки корреляций между показателями использовался коэффициент Спирмена. Для оценки размера эффекта использовалась мера d Коэна.

Результаты

Из трех показателей, заявленных как ключевые конечные точки, статистически значимое улучшение было отмечено по общему баллу шкалы Барратта (p=0,000014, критерий Уилкоксона) и «заработанным очкам» теста «Воздушный шар» (p=0,03, критерий Уилкоксона). При этом размер эффекта для изменения общего балла по шкале Барратта составил 0,48 (средний размер эффекта, ближе к значительному), а для «заработанных очков» теста «Воздушный шар» — 0,22 (малый размер эффекта). По показателю d’ теста Go-No-Go статистически значимой динамики отмечено не было (p=0,543, критерий Уилкоксона). Средние показатели первичных конечных точек представлены в табл. 1.

Таблица 1. Средний балл по шкале Барратта, тестов «Воздушный шары и Go-No-Go

Примечание. * — различия статистически достоверны, p<0,05 (0,04); ** — различия статистически достоверны, p<0,001 (0,000014); ^# — различия показателей по сравнению с первым визитом статистически достоверны, p<0,05.

¹Среднее число накачиваний шара — интегративный показатель, отражающий склонность испытуемого к риску. Учитывает среднее количество накачиваний невзорвавшихся шаров. Чем меньше этот показатель, тем больше склонность испытуемого к рискованному поведению.

²Показатель измеряет способность испытуемого отличать сигнал (стимул Go) от шума (стимул No-Go). Чем выше показатель, тем лучше распознавание эмоций.

³Показатель измеряет способность испытуемого регулировать эмоции, учитываются неправильные реакции на No-Go стимулы. Чем выше показатель, тем хуже способность испытуемого регулировать эмоции.

Значимых корреляций между показателями тестов «Воздушный шар» и Go-No-Go, с одной стороны, и общим баллом по шкале Барратта на визитах 1 и 3, с другой стороны, выявлено не было. Единственной выявленной значимой корреляцией психометрических показателей была корреляция «заработанных очков» (total earning) со «средним числом накачиваний шара» на уровне R=0,90 (коэффициент Спирмена, p<0,05).

У пациентов с субдепрессией (общий балл по шкале MADRS выше 15 и ниже 22 (средний балл 17±1,2, n=10) также отмечалось статистически значимое снижение общего балла шкалы Барратта (p=0,005) и показателя «заработанные очки» (total earning) теста «Воздушный шар» (p=0,03), но не d’ теста Go-No-Go (p=0,1, критерий Уилкоксона).

По критерию клинически значимого ответа (снижение общего балла по шкале Барратта на 10 и более баллов в сочетании с общим баллом по шкале Барратта на визите 3 ниже 70 баллов, что соответствует показателю нормы по шкале) всего в группе отмечено 16 респондеров, т.е. 48% пациентов от общего числа участников.

Было проведено фМРТ в группе, включающей 7 пациенток (18—53 года, средний возраст 29,5±11,3 года). Одна пациентка отказалась от повторного проведения обследования. В данной группе были отмечены сходные с общей группой результаты оценки динамики психометрических показателей: отсутствие динамики по обоим вариантам теста Go-No-Go (с фМРТ и без нее), достоверное повышение показателя «заработанные очки» теста «Воздушный шар» и статистически значимое снижение общего балла шкалы Барратта на уровне заметной тенденции (p=0,06, критерий Уилкоксона) (табл. 2).

Таблица 2. Результаты тестирования во время первого и повторного обследований в группе фМРТ

Несмотря на отсутствие достоверных изменений показателя чувствительности d’ теста Go-No-Go, была обнаружена корреляция между положительной динамикой данного показателя в процессе исследования и повышением связности коры центральной и теменной покрышки левого полушария с другими областями мозга (табл. 3, рисунок).

Таблица 3. Зоны, в которых изменение связей с остальными отделами головного мозга (показателя ICC) в условии No-Go по сравнению с условием Go после терапии коррелировало с изменениями чувствительности (d’)

Область, в которой изменение связей с остальными отделами головного мозга (показателя ICC) в условии No-Go по сравнению с условием Go после терапии коррелировало с изменениями чувствительности (d’).

Статистические пороги: p<0,005 на уровне отдельных вокселов, pFDR<0,05 на уровне кластеров. Данные приведены в пространстве MNI, срезы обозначены по z-координате.

Обсуждение

Главным результатом настоящего исследования явилось подтверждение гипотезы о том, что введение в терапевтические схемы низких (25—75 мг/сут) доз кветиапина (Сероквеля) увеличивает эффективность терапии повышенной импульсивности у пациентов с БАР в эутимическом состоянии.

Из трех конечных точек, заявленных как ключевые конечные точки исследования, были достигнуты две: статистически значимое улучшение отмечено по тесту самооценки импульсивности (общий балл шкалы Барратта) и поведенческому тесту — «Воздушный шар» (показатель «заработанные очки»). По показателю d’ теста Go-No-Go динамика была статистически незначимой.

Шкала Барратта является одной из наиболее широко используемых для оценки импульсивности, она измеряет относительно стабильные свойства личности пациентов, связанные с импульсивностью в самоотчете. В доступной литературе нами не обнаружено исследований динамических характеристик шкалы Барратта. В этой связи особенно интересным является факт, что в нашем исследовании было показано, что именно этот показатель продемонстрировал значимую динамику уже после первых 2 недель присоединения низких доз кветиапина (Сероквеля) к терапевтической схеме. Ответы пациентов на предложенные в шкале вопросы отражали их оценку улучшения способности контролировать как эмоциональные вспышки, так и импульсивные поступки. Иными словами, исследуемый препарат показал свою способность влиять на те аспекты нарушения контроля импульсов, которые осознавались больными и были клинически значимыми.

Если шкала Барратта опирается на самоотчет пациентов, то тест «Воздушный шар» позволяет в экспериментальной ситуации исследовать способность адекватно оценивать риски. В исследованиях было показано, что поведение пациентов в процессе прохождения теста хорошо коррелирует с их поведением в обыденной жизни и выявляет склонность к чрезмерно рискованным его формам [32, 33].

В исследовании A. Ramírez-Martín и соавт. [34] было продемонстрировано, что неадекватная оценка рисков является характерной чертой пациентов с БАР в любой фазе болезни и мало зависит от актуального эмоционального статуса, а значит, не контролируется лекарственными средствами, влияющими на симптомы патологического аффекта. Однако в другом исследовании было показано, что пациенты с биполярным расстройством не отличаются от здоровых по показателю неадекватности оценки рисков, но значительно более импульсивны по оценке по шкале Барратта [34]. В нашем исследовании мы обнаружили значимую динамику обоих показателей. Изучая влияние антипсихотиков на импульсивность и показатель неадекватной оценки рисков, L.F. Reddy и соавт. [35] показали, что на фоне приема антипсихотиков у пациентов с БАР снижается склонность к рискованному поведению и импульсивности. Авторы высказали гипотезу, что эффект антипсихотиков связан с влиянием на аффективные симптомы и субпсихотические проявления, а влияние на импульсивность и рискованное поведение вторично. Однако результаты проведенного авторами исследования не подтвердили это предположение. Был сделан вывод, что антипсихотические средства имеют самостоятельное воздействие на импульсивность и рискованное поведение [35]. Проведенное исследование подтвердило справедливость этого предположения, так как влияние низких доз кветиапина (Сероквеля) на показатель рискованного поведения было выявлено у больных в стабильном аффективном состоянии.Показатели теста Go-No-Go продемонстрировали только числовую динамику, и, таким образом, одна из заявленных конечных точек достигнута не была. В других исследованиях результаты этого теста не отличались от показателей контрольной группы. Однако фМРТ-исследование показало, что для поддержания правильного реагирования на сигнал у пациентов с БАР происходит гиперактивация корковых структур, связанных с процессами ингибирования [36].

В нашем дополнительном исследовании малой группы пациентов (n=7) с помощью фМРТ были показаны изменения в активности определенных отделов головного мозга после 6 нед терапии кветиапином (Сероквелем). Несмотря на отсутствие статистически значимых изменений в тесте Go-No-Go, использовавшемся при проведении фМРТ (так же как и в обычном Go-No-Go), все же были выявлены изменения функциональной активности в виде возрастания связей коры центральной и теменной покрышки левого полушария с другими областями мозга, которые коррелировали с динамикой психометрических показателей и результатов компьютеризированных тестов.

Обращает на себя внимание тот факт, что кветиапин (Сероквель) показал свою эффективность в сложной ситуации «добавочного препарата», так как он включался в схему терапии, на которой в каждом конкретном случае поддерживалась стабильная ремиссия. Можно предположить, что препарат в низких дозах обладает специфическим, отличным от нормотимиков, противоимпульсивным действием, которое даже в краткосрочном исследовании проявляет себя в субъективном отчете больных, а также в результатах экспериментальной оценки склонности к риску (тест «Воздушный шар»). Эти данные позволяют предположить, что введение низких доз кветиапина (Сероквеля) в терапию пациентов с БАР и повышенной импульсивностью в межприступный период может существенно повысить качество и стабильность ремиссии, а также снизить поведенческие риски вследствие нарушения контроля импульсов. В связи с этим представляется перспективным проведение дальнейших исследований в этой области на больших группах пациентов с использованием плацебо-контроля.

Ограничениями исследования являются отсутствие контрольной группы и относительно небольшая выборка пациентов. Кроме того, дополнительные препараты, которые принимали пациенты, не были унифицированы, что также могло сказаться на полученных результатах.

Спонсором данного исследования выступила фармацевтическая компания «НоваМедика». Спонсорство выражалось в виде оплаты расходов на проведение исследования, включая расходы на проведение компьютерных тестов и фМРТ. Спонсор не принимал прямого участия в обработке результатов исследования и написании данной статьи, оплата расходов не зависела от полученных в исследовании результатов.

This study was sponsored by NovaMedica pharmaceutical company. The sponsorship covered study costs, including the costs of computerized tests and fMRI. The sponsor was not directly involved in processing the study results and writing this article, and payment of expenses was not contingent on the results obtained in the study.