История начала использования в медицине первых представителей необратимых неселективных ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО)1 хорошо известна. Целенаправленное изучение эффективности применения при туберкулезе, случайное обнаружение «эйфоризирующего» действия терапии во фтизиатрической практике и появление идеи о возможности использования у психически больных — общеизвестные факты. Однако дальнейшие события, связанные с историей ИМАО, ставших первой группой антидепрессантов, до сих пор освещались скудно. Настоящий экскурс посвящен 70-летней истории изучения эффективности такой терапии при депрессии — от первых попыток применения до наших дней.
История ИМАО пережила несколько этапов: широкое применение во всем мире у больных депрессией, некоторыми другими психическими расстройствами и даже соматическими заболеваниями, ограничение использования в ряде стран в связи с описанием осложнений лечения и распространением мнения о его сравнительно низкой эффективности, появление новых данных о высокой эффективности терапии больных с некоторыми формами депрессии и возвращение в практику. Основной ареной этих событий стали страны Северной Америки и Западной Европы. В нашей стране ИМАО использовались в конце 50-х — 90-е годы XX века. Затем их применение было прекращено. В ряде стран ИМАО применяются до сих пор, продолжается изучение их действия, и даже создаются их новые представители — факты, малоизвестные российской аудитории психиатров. Клинические эффекты такой терапии до сих пор становятся предметом бурных дискуссий специалистов и общества.
Настоящий экскурс продолжает серию исследований автора, систематизирующих историю психотропных средств. Ранее автор описал истории различных групп антидепрессантов и нейролептиков2. В результате были сделаны некоторые интересные выводы. Например, была обоснована рациональность выделения групп тимолептиков — мультимодальных серотонинергических антидепрессантов и антидепрессантов — стимуляторов высвобождения норадреналина и серотонина. Автор надеется, что настоящий экскурс будет интересен специалистам так же, как и предыдущие обзоры.
Появление первых сообщений об эффективности (1953 г. — конец 50-х годов XX века)
Первые шаги в оценке эффективности терапии ИМАО были сделаны в США в небольших группах пациентов при наблюдении длительностью не более нескольких месяцев. В 1953 г. J. Smith [1] опубликовал статью, в которой описывался опыт целенаправленного лечения первым гидразиновым ИМАО ипрониазидом психически больных с разными диагнозами. Автор отметил некоторое улучшение состояния 2 пациентов с депрессией, хотя глобально был сделан вывод о неэффективности терапии при психических расстройствах. В том же году G. Kamman и соавт. [2] в течение 16 нед сравнивали группу хронически психически больных, принимавших ипрониазид, с группами больных, которые получали плацебо или лечились по «программе тотального толчка» (это было одно из первых двойных слепых исследований эффективности терапии психотропными средствами). Был сделан вывод, что терапия ипрониазидом улучшает состояние больных в большей степени, чем применение плацебо, но в меньшей степени, чем использование «программы тотального толчка». В 1956—1957 гг. G. Crane [3] опубликовал статью с описанием улучшения психического состояния при лечении ипрониазидом больных туберкулезом, у которых отчетливо выявлялась психопатологическая симптоматика.
В 1957 г. F. Ayd [4] обобщил результаты наблюдения за состоянием психически больных, в том числе пациентов с депрессией, которые лечились ипрониазидом. Считается, что он был очень щепетилен в своей работе и длительное время не публиковал полученные результаты, пока окончательно не убедился в их надежности. В итоге F. Ayd оценил терапию как эффективную. В 1957—1958 гг. сообщения об эффективности лечения ипрониазидом представили H. Loomer и соавт. [5]. Они наблюдали улучшение состояния у 70% психически больных, особенно у пациентов с депрессией. В 1957 г. эти данные были освещены на нескольких научных мероприятиях, в том же году они были изложены в докладе в Конгрессе США.
Первоначально результаты, полученные американскими специалистами, не были приняты мировым психиатрическим сообществом безапелляционно. В 1959 г. британские психиатры C. Pare и M. Sandler [6], оценивая степень доказанности эффективности терапии ипрониазидом у больных депрессией, писали: «несмотря на некоторые восторженные сообщения, степень полезности трудно оценить по литературе, поскольку, насколько нам известно, попытки контролируемого испытания еще не опубликованы».
Исследование эффективности терапии ипрониазидом пациентов с депрессией набрало новые обороты в самом конце 50-х годов. Хотя лидерами в изучении этого вопроса остались специалисты из США, сообщения представили психиатры из разных стран Западной Европы, Южной Америки, Канады, СССР. В этот период ипрониазид начал официально применяться у больных депрессией в разных странах. В это же время внимание было обращено на то, что симптомы депрессии обычно начинают ослабевать «после какого-то латентного периода — через 2—4 нед» от начала лечения ипрониазидом — ситуация, которая до сих пор отмечается при применении всех антидепрессантов, и преодолеть которую до сих пытаются психиатры, психофармакологи и химики.
Наблюдения уникальной для 50-х годов эффективности терапии ипрониазидом при депрессии привели к созданию новых лекарств, схожих с ипрониазидом по химическому строению, биохимическим эффектам (в это время уже было известно, что ипрониазид ингибирует моноаминоксидазу — МАО) и клиническому действию. В результате в конце 50-х — 60-е годы в разных странах появился целый ряд антидепрессантов: фенипразин, изокарбоксазид, фенелзин, ниаламид, ипроклозид, феноксипропазин, сафразин и другие представители гидразиновых ИМАО.
В 1959 г. в США R. Tedeschi и соавт. [7] провели исследование эффектов производного циклопропиламина транилципромина у лабораторных животных. Они предположили, что соединение ингибирует МАО. Эта гипотеза вызвала большой интерес и была подтверждена. Результаты первого клинического исследования эффективности терапии транилципромином при депрессии были опубликованы в «The American Journal of Psychiatry» в середине 1959 г. M. Petersen и J. McBrayer [8]. После этого, в конце 50-х — начале 60-х годов, исследования клинических эффектов терапии транилципромином проводились в основном в США и Канаде. Европейские специалисты начали изучать этот вопрос чуть позже. Результаты первых исследований демонстрировали, что применение транилципромина эффективно ослабляет симптомы депрессии. В начале 60-х годов транилципромин был разрешен для широкого применения.
Привлек внимание факт, что в отличие от многих других известных ИМАО транилципромин не относился к гидразинам, а представлял производное циклопропиламина. Стали предприниматься попытки создания соединений, схожих по характеристикам с транилципромином. В 60-е годы в США и Венгрии были синтезированы экспериментальные соединения циклопропиламинового ряда — Lilly 51641 и AB-15. Результаты исследований in vitro и у животных показали, что они ингибировали МАО и обладали свойствами антидепрессантов. Однако в клинической практике Lilly 51641 и AB-15 никогда не использовались. На всем протяжении истории ИМАО транилципромин оставался единственным представителем производных циклопропиламина, разрешенным для применения в качестве антидепрессанта.
Прицельное изучение эффективности и появление разногласий в оценке ее степени (конец 50-х — 60-е годы XX века)
В конце 50-х — 60-е годы было проведено большое количество исследований эффективности терапии разными ИМАО при депрессии. Исследования проводились в разных странах, но преимущественно в США и Великобритании. Клинические эффекты терапии изучались специалистами из разных учреждений. Методика проведения исследований была более строгой, чем исследований, проведенных до этого периода. Некоторые специалисты формировали гомогенные группы больных, использовали плацебо-контроль, применяли двойное ослепление. Например, в 1961 г. канадские психиатры особо акцентировали внимание на том, что методика их исследования эффективности терапии ниаламидом соответствовала «характеристикам адекватных исследований» в психиатрии, сформулированных несколькими годами ранее [9].
Результаты многих контролируемых исследований, проведенных в первой половине 60-х годов, продемонстрировали, что терапия гидразиновыми ИМАО и транилципромином эффективнее, чем применение плацебо. Однако в ряде исследований различия эффективности применения ИМАО и плацебо выявлено не было. Ряд британских психиатров даже высказали предположение, что лечение некоторыми гидразинами, например фенелзином, не обладает антидепрессивным действием, а состояние части больных, особенно с тревожной депрессией, улучшается благодаря седативному эффекту [10]. Последний вывод выглядел довольно парадоксально, учитывая распространенную в то время точку зрения об «энергизирующем» действии терапии гидразинами.
В разных странах предпринимались попытки сравнения эффективности терапии разными ИМАО. Однако количество исследований осталось скромным, а их результаты отличались противоречивостью. В 60-е годы были получены данные, что терапия изокарбоксазидом менее эффективна, чем ипрониазидом. Было установлено, что терапия ниаламидом менее эффективна, чем лечение ипрониазидом и транилципромином. Было показано, что применение ниаламида улучшает состояние больных быстрее, чем использование ипрониазида. К сожалению, в настоящее время познакомиться с результатами части таких исследований можно только через особый доступ к архивам зарубежных периодических изданий, поэтому составить полное представление об их результатах не удалось.
Поскольку в конце 50-х и в 60-е годы для широкого применения фактически были доступны только две группы антидепрессантов (ИМАО и трициклические антидепрессанты (ТЦА)), проводилось сравнение эффективности обоих вариантов терапии. Результаты большинства таких исследований свидетельствовали о равной эффективности лечения. Однако результаты некоторых исследований демонстрировали, что терапия гидразиновыми ИМАО менее эффективна, чем использование ТЦА. В американском журнале «Clinical Pharmacology and Therapeutics» [11] были представлены данные о меньшем ослаблении психопатологической симптоматики при краткосрочном (3 нед) применении изокарбоксазида по сравнению с терапией имипрамином и о равной эффективности обоих вариантов длительного (12 нед) лечения. Британскому Совету по медицинским исследованиям были представлены данные, что краткосрочная стационарная (4 нед) и длительная амбулаторная (до 6 мес) терапия имипрамином более эффективна, чем использование фенелзина и плацебо, а эффективность применения фенелзина и плацебо сопоставима [12]. Эти исследования были выполнены на больших группах больных.
Результаты исследований, свидетельствовавших о сравнительно низкой эффективности терапии ИМАО, вызвали общественный резонанс. Некоторые специалисты восприняли эти данные без тени сомнения и обсуждали вопрос, обладает ли терапия ИМАО антидепрессивным действием. В 1973 г. британец T. Tyrer [10] опубликовал статью под названием: «Являются ли ингибиторы моноаминоксидазы антидепрессантами?». Значительно позже, в XXI веке, некоторые психиатры подвергли критике результаты исследований, полученные в 60-е годы, о невысокой эффективности терапии ИМАО. Они сослались на возможную погрешность методики их проведения, например на использование субтерапевтических доз фенелзина. Так или иначе, в настоящее время считается, что появление данных о низкой эффективности терапии ИМАО стало одной из причин снижения частоты их использования во второй половине 60-х годов.
Интересно, что в 60-е годы при оценке эффективности лечения ИМАО поднимались важные общепсихиатрические вопросы, которые актуальны до сих пор. В 1962 г. британские специалисты, изучая эффекты терапии фенипразином, обратили внимание на проблему расхождения взглядов на понятие «депрессия», возникающую при проведении контролируемых исследований эффектов терапии ИМАО [13]. Они указывали, что одни психиатры изучали эффективность терапии в отношении «депрессии» у больных с разными психическими расстройствами, а другие специалисты — только при «депрессии», развивающейся у больных аффективными заболеваниями. Хотя британские ученые прямо не упомянули об этом, они фактически начали дискуссию, отголоски которой доносятся до сих пор: является ли влияние терапии антидепрессантами на настроение симптоматическим или патогенетическим действием. В 1961 г. американские исследователи, сравнивая эффекты лечения изокарбоксазидом и фенелзином, уделили внимание вопросу взаимоотношения «врач—пациент» [14]. Следовательно, уже в тот период, оценивая факторы, влияющие на эффективность терапии, врачи не обходили стороной проблему, которую в настоящее время принято обозначать понятием «комплаенс».
Продолжение оценки эффективности и попытки установления ее клинических предикторов (80—90-е годы XX века)
Во второй половине 60-х и в 70-е годы интерес к изучению клинических эффектов терапии ИМАО резко ослаб. В этот период многие их представители по тем или иным причинам перестали использоваться. Во второй половине 70-х годов в большинстве стран для применения остались доступны только изокарбоксазид, фенелзин и транилципромин, которые используются до сих пор. В 80-е годы интерес психиатров к применению ИМАО вновь резко усилился. Показательны названия обзорных статей, опубликованных в тот период: «Ингибиторы моноаминоксидазы возвращаются?», «Антидепрессанты, ингибирующие моноаминоксидазу: клиническое обновление», «Ингибиторы моноаминоксидазы — пересмотр». Возрождение интереса к изучению эффективности применения ИМАО было обусловлено рядом причин. Были получены данные об эффективности терапии в особых клинических группах больных — при «атипичной» и резистентной депрессиях. Появились обратимые селективные ИМАО, эффекты которых сравнивались с эффектами их предшественников — необратимых неселективных ИМАО. Фармацевтические компании, производившие ИМАО, были заинтересованы в увеличении объема продаж и поэтому популяризировали свою продукцию.
В 80-е годы количество новых исследований, посвященных оценке клинических эффектов, было не меньшим, чем в 60-е годы — десятилетие введения основных представителей ИМАО в практику. Проводились новые плацебо-контролируемые исследования. Эффекты лечения ИМАО вновь сравнивались с эффектами терапии ТЦА. Появились исследования эффективности противорецидивного действия длительной амбулаторной терапии. Эффекты лечения стали изучаться в особых клинических и демографических группах больных. Публиковались данные сравнения эффектов терапии ИМАО первого поколения и обратимыми селективными ИМАО. Методика исследований, проведенных в 80-е годы, была более совершенной, чем в 60-е годы. Например, в них уже использовались валидизированные оценочные шкалы, которые популярны даже в наши дни. Подавляющая часть всех этих исследований была выполнена в США.
Данные, полученные в новых контролируемых исследованиях, продемонстрировали, что терапия изокарбоксазидом, фенелзином и транилципромином ослабляет депрессивную симптоматику в большей степени, чем применение плацебо, в том числе при тревожных (в случае терапии изокарбоксазидом и фенелзином) и анергических (в случае терапии транилципромином) депрессиях [15—17]. Результаты большинства новых двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), показали равную эффективность купирующей терапии ИМАО и ТЦА имипрамином, амитриптилином, дезипрамином, нортриптилином, в том числе у пожилых больных (в этой возрастной группе сравнение проводилось с терапией нортриптилином, которая считалась более безопасной по сравнению с применением других ТЦА) [17, 18]. Таким образом, результаты исследований, проведенных в 80-е годы, привели к реабилитации ИМАО как антидепрессантов. Однако такая «реабилитация» оказалась неполной, поскольку во многие новые исследования были включены только больные с нетяжелой негоспитальной депрессией. Несмотря на это, в 80-е годы некоторые психиатры, например уже упомянутый C. Pare [19], настаивали на том, что при тяжелых депрессиях терапия ИМАО обладает выраженным эффектом, но только при применении «адекватных доз» — выше тех, которые использовались в 60-е годы.
Некоторые исследователи установили определенные различия эффективности терапии ИМАО и ТЦА в особых группах больных. Однако в 80-е годы количество таких двойных слепых РКИ оставалось скромным. Было продемонстрировано, что лечение фенелзином более эффективно, чем терапия имипрамином и амитриптилином, у больных, у которых сниженное настроение сочеталось с тревогой, в том числе протекающей пароксизмально в виде панических атак [15]. Было показано, что лечение фенелзином менее эффективно, чем терапия амитриптилином, у больных, у которых сниженное настроение сопровождалось бессонницей [15]. Установлено, что применение транилципромина более эффективно, чем использование имипрамина, при анергической депрессии [20], а терапия фенелзином более эффективна, чем лечение имипрамином, у больных дистимией [18]. Определенные разногласия возникли в отношении эффективности терапии ИМАО у больных реактивной и невротической депрессиями. Одни исследователи показали равную эффективность терапии фенелзином и имипрамином или амитриптилином [17]. Другие — продемонстрировали, что эффективность применения фенелзина уступает эффективности использования амитриптилина [21]. Некоторые авторы придерживались точки зрения, что терапия ИМАО, например фенелзином, очень эффективна при реактивных и невротических депрессиях и менее — при эндогенных депрессиях. Наиболее значимые различия между эффективностью терапии фенелзином, изокарбоксазидом, транилципромином и ТЦА были обнаружены по итогам метаанализа, выполненного в середине 90-х годов M. Thase и соавт. [22]. Было показано, что при тяжелой госпитальной классической меланхолической депрессии терапия ИМАО менее эффективна (наименее эффективно применение изокарбоксазида), чем лечение ТЦА, а при депрессиях различной структуры, протекающих на амбулаторном уровне, эффективность терапии ИМАО и ТЦА примерно сопоставима.
Первые представления об эффективности при «атипичной депрессии» и дальнейшее развитие этого вопроса (1959—1960 гг. и 80—90-е годы XX века)
В 1959 г. британские исследователи E. West и P. Dally [23] опубликовали в «The British Medical Journal» статью «Эффекты ипрониазида при депрессивных синдромах». Они показали, что терапия особенно эффективна у больных, состояние которых, наряду со снижением настроения, определялось нетипичными для классической меланхолической депрессии симптомами. Исследователи так характеризовали этих пациентов: отсутствие идей самообвинения, наличие фобий, тревоги, утомляемости и истерических реакций, отсутствие потери веса и раннего пробуждения по утрам, ухудшение состояния к вечеру, низкая эффективность электросудорожной терапии (ЭСТ). Авторы также отметили, что у таких больных эффективность терапии ипрониазидом была гораздо выше, чем у пациентов с классической меланхолической симптоматикой. В дальнейшем депрессивные состояния с такой клинической картиной в Северной Америке и ряде стран Западной Европы стали обозначаться термином «атипичная депрессия»3, критерии ее диагностики были внесены в DSM-IV и DSM-5, а история концепции этого понятия во многом развивалась параллельно с историей изучения эффективности терапии ИМАО.
После первого описания эффективности терапии ипрониазидом при нетипичной депрессивной симптоматике британские исследователи несколько лет продолжали изучать этот вопрос и опубликовали еще несколько работ. Однако в дальнейшем, в 60—70-е годы, психиатры перестали интересоваться этой проблемой. В тот период были представлены результаты всего нескольких исследований. Данные одного из них свидетельствовали, что у пациентов с «атипичной депрессией», у которых сниженное настроение сочеталось с тревогой, фобиями и утомляемостью, терапия фенелзином была эффективнее применения плацебо [24].
Интерес к изучению эффективности лечения ИМАО при «атипичной депрессии» резко возрос в 80—90-е годы. В этот период в США было проведено большое количество новых качественно спланированных сравнительных РКИ, в которых обычно оценивалась эффективность применения фенелзина. Подавляющая их часть была выполнена M. Liebowitz, F. Quitkin, J. Stewart, P. McGrath и другими сотрудниками Columbia University [25—27]. Было показано, что купирующая и противорецидивная терапия фенелзином более эффективна, чем лечение ТЦА имипрамином. В одном исследовании прицельно сравнивалась эффективность терапии фенелзином и имипрамином у пациентов с «атипичной депрессией» с симптомами булимии [28]. Оказалось, что в этих случаях применение фенелзина более эффективно. Были получены отдельные данные об эффективности у таких больных терапии изокарбоксазидом.
В отдельном исследовании сотрудники Columbia University продемонстрировали равную эффективность фенелзина и ТЦА имипрамина при лечении больных, состояние которых определялось классической (неатипичной) депрессивной симптоматикой [17]. Они сравнили эти данные с результатами исследований, полученных в группах пациентов с «атипичной депрессией», и высказали мнение, что индивидуальная низкая эффективность терапии имипрамином может указывать на «атипичность» депрессивного состояния и, таким образом, может расцениваться как предиктор высокой эффективности терапии ИМАО.
Американские ученые активно популяризировали результаты своих исследований не только в Северной Америке, но и в Европе. Например, в 1982 г. P. McGrath и D. Klein представили их на конференции, проходившей в западногерманском городе Дахлем (цит. по В.Я. Гиндикину и соавт. [29] и по С.Ю. Циркину [30]). В 1986 г. M. Liebowitz стал одним из авторов книги «Новые результаты в изучении депрессий», написанной специалистами из разных стран Европы, США и Японии. Эти события способствовали тому, что данные об эффективности терапии ИМАО при «атипичной депрессии» получили известность по всему миру. Широкая аудитория советских психиатров узнала о них благодаря рецензиям В.Я. Гиндикина и соавт. и С.Ю. Циркина, опубликованным в 80-е годы в «Журнале невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова» [29, 30].
Кроме исследователей из Columbia University, в 80—90-е годы эффективность терапии ИМАО при «атипичной депрессии» изучалась другими психиатрами. Однако такие исследования были единичными. Несколько североамериканских специалистов показали, что терапия изокарбоксазидом эффективнее, чем использование плацебо [16]. Датские психиатры не установили значимых различий в эффективности терапии изокарбоксазидом и ТЦА кломипрамином и даже обнаружили тенденцию меньшей эффективности лечения изокарбоксазидом [31]. В одном североамериканском исследовании было установлено, что больные депрессией с истерической симптоматикой лучше реагируют на терапию фенелзином, чем на лечение ТЦА амитриптилином [32]. В другом североамериканском исследовании были получены данные о равной эффективности терапии фенелзином и селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) флуоксетином больных с «атипичной депрессией» [33].
До появления в последние десятилетия XX века новых поколений антидепрессантов практикующие психиатры охотно применяли ИМАО для терапии пациентов с «атипичной депрессией». В 80-е годы 1/4 североамериканских врачей использовали ИМАО в качестве антидепрессантов первого ряда. В 90-е годы рекомендация использования ИМАО при «атипичной депрессии» вошла в фундаментальные американские руководства по психиатрии. Считалось, что такая терапия улучшает состояние 70% больных, тогда как применение ТЦА и плацебо ослабляют симптомы болезни у 50 и 30% пациентов соответственно.
Становление и развитие концепции об эффективности при резистентной депрессии (конец 70-х — 90-е годы XX века)
В середине 60-х годов появилась рекомендация использования ИМАО при неэффективности терапии ТЦА. В 1973 г. британские психиатры D. Shaw и R. Hewland [34] предложили начинать лечение больных депрессией с ТЦА, при неэффективности ТЦА использовать ЭСТ, при неэффективности ЭСТ применять транилципромин и в качестве последнего шага комбинировать фенелзин и ТЦА. В случае, если предложенная тактика оказывалась безуспешной, британские специалисты предлагали надеяться на спонтанное улучшение состояния или эффективность психохирургических методов. Последовательные шаги, обозначенные авторами, в большей степени не основывались на представлении о различии эффективности применения ТЦА, ИМАО и их комбинации, а отражали представление о различии безопасности такой терапии (применение ТЦА считалось наиболее безопасным, а комбинации ИМАО и ТЦА — наиболее опасным).
Целенаправленное изучение возможности использования ИМАО при резистентной депрессии началось в конце 70-х годов после появления данных, что такая терапия может быть более эффективной, чем применение ТЦА (незадолго до этого были сформулированы основные критерии понятия «резистентная депрессия»). В 1979 г. C. Pare [35] опубликовал статью «Ингибиторы моноаминоксидазы при резистентной депрессии». В течение следующего десятилетия многие психиатры из разных стран Западной Европы и США представили новые сообщения об эффективности терапии ИМАО у больных, у которых применение ТЦА и некоторых других антидепрессантов не ослабило депрессивную симптоматику. Материал этих исследований составили пациенты с депрессией различной формы и тяжести, в том числе с тяжелой эндогенной депрессией [36]. Данные об ослаблении депрессивной симптоматики были получены в отношении лечения всеми тремя ИМАО, доступными для использования в тот период — изокарбоксазидом, фенелзином и транилципромином [36, 37]. Примечательно, что в большинстве этих исследований не отмечалось развития тяжелых осложнений терапии, из-за которых применение ИМАО было ограничено в 60-е годы. Изучались эффекты лечения фенелзином пожилых пациентов, резистентных к терапии ТЦА, и было сделано заключение о его эффективности и безопасности [37]. Таким образом, результаты исследований, проведенных в 80-е годы (терапия ИМАО более эффективна, чем лечение ТЦА, и терапия ИМАО безопасна) противоречили результатам исследований, выполненных в 60—70-е годы (терапия ИМАО менее эффективна, чем лечение ТЦА, терапия ИМАО опасна).
Мнение, что терапия ИМАО эффективна при неэффективности использования ТЦА и безопасна при соблюдении определенных ограничений, получило широкое распространение по всему миру во второй половине 80-х годов. Существовала точка зрения, что при резистентных депрессиях применение ИМАО является достойной альтернативой ЭСТ [36]. Такую позицию занимали даже психиатры из тех стран, в которых ИМАО в этот период почти не использовались, например из СССР. В 1989 г. В.А. Концевой и М.П. Андрусенко [38], основываясь на анализе данных зарубежной литературы, писали: «в 70-е годы большинство ведущих геронтологов считали недопустимым использовать ИМАО при психозах старости в силу их высокой токсичности», «в 80-е годы это мнение изменилось», «была доказана высокая эффективность и достаточная безопасность фенелзина и других ИМАО при резистентных депрессиях, в том числе в целях поддерживающей терапии».
Представление, что терапия ИМАО эффективна при неэффективности применения ТЦА, сохранилось в 90-е годы. В этот период оно вошло в ряд фундаментальных руководств по психофармакотерапии. Однако с такой точкой зрения согласились не все психиатры. Они обосновывали свою позицию тем, что данные о большей эффективности терапии ИМАО по сравнению с применением ТЦА были получены в исследованиях, проведенных на невысоком методическом уровне. В начале 90-х годов психиатры из Канады смогли обнаружить лишь единственное исследование с относительно качественной, с их точки зрения, методикой проведения (рандомизация, применение стандартизированных оценочных шкал, тяжесть депрессии не менее 16 баллов по шкале депрессии Гамильтона; недостатки: открытый метод) [39]. В тот же период похожий вывод сделали специалисты из США [40]. Оба исследовательских коллектива сошлись во мнении, что для подтверждения высокой эффективности терапии ИМАО необходимо дальнейшее изучение этого вопроса. Результаты их собственных исследований показали, что применение транилципромина и фенелзина эффективно примерно в 60% случаев неэффективности терапии ТЦА [20, 40]. Однако методика этих исследований также не была идеальной (открытый метод, только пациенты с анергической и «атипичной» депрессиями). В первые десятилетия XXI века исследования эффективности терапии ИМАО при резистентной депрессии, видимо, не проводились.
Изучение эффективности в СССР и России (конец 50-х — 90-е годы XX века)
Первые сообщения об опыте применения ИМАО при депрессии в СССР появились в 1959 г. Примечательно, что в тот период советские психиатры начинали изучать эффекты новых психотропных средств вскоре после того, как данные об их эффективности стали появляться за рубежом. Уже в конце 50-х годов советскому психиатрическому сообществу были представлены результаты первых исследований использования ипрониазида, а в первой половине 60-х годов — фенипразина, ниаламида, фенелзина и транилципромина — ИМАО, воспроизведенных в СССР. Клинические эффекты других представителей этой группы антидепрессантов в нашей стране, видимо, не изучались.
Первые клинические исследования эффектов терапии ИМАО были выполнены в ведущих научных психиатрических учреждениях. В них участвовали сотрудники клиники психиатрии им. С.С. Корсакова и кафедры психиатрии 1-го Московского медицинского института им. И.М. Сеченова А.Т. Маслиев, Р.Е. Гальперина, Ю.С. Юмашев и Ю.З. Дробижев [41], Института психиатрии АМН СССР В.М. Шаманина и Е.К. Лобова [42], кафедры психиатрии Центрального института усовершенствования врачей Р.А. Наджаров, Т.Н. Морозова и А.Б. Смулевич [43, 44], Государственного научно-исследовательского института психиатрии МЗ РСФСР В.В. Громова и А.И. Белкин [45, 46], Ленинградского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева И.Н. Михаленко, Ю.Л. Нуллер, Р.А. Хаунина, Т.Я. Хвилицкий [47—49], Центрального научно-исследовательского института судебной психиатрии им. В.П. Сербского А.К. Добржанская [50] и другие отечественные психиатры.
Анализируя зарубежную литературу, многие советские специалисты отмечали противоречивость данных об эффективности терапии ИМАО. Они подчеркивали, что результаты одних исследований свидетельствовали о ее высокой эффективности, превосходящей эффективность применения ТЦА, а других — демонстрировали скромность терапевтического эффекта. Результаты обсервационных исследований, проведенных в СССР в 60-е годы, показали, что эффективность терапии ИМАО уступает эффективности терапии ТЦА имипрамином и амитриптилином [45, 49].
Отечественные специалисты пытались выявить различия эффективности терапии разными ИМАО. Было показано, что терапия ипрониазидом эффективнее, чем лечение фенипразином, ниаламидом и транилципромином. На этом основании было рекомендовано использовать ипрониазид для купирующей терапии, а другие гидразиновые ИМАО и транилципромин — для поддерживающего лечения. Были опубликованы данные, что при терапии транилципромином антидепрессивное действие развивается быстрее, чем при лечении гидразиновыми ИМАО, и даже о том, что у некоторых больных терапия транилципромином более эффективна, чем лечение ТЦА имипрамином [51].
Большинство исследований эффективности терапии ИМАО, проведенных в конце 50-х — 60-е годы, было выполнено открытым несравнительным методом. В дальнейшем, после распада СССР и распространения в России мнения о необходимости использования методов доказательной медицины, надежность результатов исследований советских специалистов ставилась под сомнение. Однако даже в 60-е годы некоторые советские психиатры все же стремились приблизить методику исследований к западным стандартам. Во второй половине 60-х годов Ю.Л. Нуллер при оценке эффективности терапии фенелзином использовал составленную им «Оценочную градуированную шкалу тяжести депрессии» [52]. Чуть позже эта же шкала была применена Т.Я. Хвилицким при оценке эффективности терапии ниаламидом [49].
В большинстве исследований советские психиатры пытались определить психопатологические предикторы эффективности терапии ИМАО. В этом смысле отечественные исследования отличались от зарубежных, в которых чаще оценивалась лишь «общая» эффективность лечения. В результате в 60-е годы в СССР сформировалось представление, что применение ИМАО эффективно при апатических, адинамических и астенических депрессиях без выраженной тоски и неэффективно при глубоких меланхолических, тревожных и параноидных депрессиях или даже ухудшает состояние таких больных [49, 51]. Отмечалось, что «чем острее депрессивная симптоматика, чем напряженнее аффект и глубже тревога, тем терапия ИМАО менее эффективна». На основании этих данных в 70-е годы распространилась точка зрения, что ИМАО являются антидепрессантами-стимуляторами [53]. Некоторые советские психиатры даже высказывали мнение, что выраженность стимулирующего действия терапии ИМАО преобладает над силой ее антидепрессивного эффекта, и что поэтому ИМАО «представляют как бы переходную группу между тимоаналептиками и психостимуляторами» [45].
Расставляя антидепрессанты в непрерывный ряд от средств с самым сильным стимулирующим эффектом (левый полюс ряда) до средств с самым сильным седативным эффектом (правый полюс ряда), советские врачи, как и некоторые зарубежные специалисты, например P. Kielholz [54], отнесли ИМАО к тимолептикам с наибольшей стимулирующей активностью. Такой взгляд на расположение ИМАО в ряду антидепрессантов сохранился вплоть до конца XX века — периода, когда они перестали использоваться в российской психиатрии. Примечательно, что в 70-е годы P. Kielholz подчеркивал, что советские специалисты самостоятельно определили положение ИМАО в непрерывном ряду антидепрессантов и сделали это независимо от него на основании результатов оригинальных исследований.
Советские психиатры описали двухфазное действие ниаламида (быстро развивающийся стимулирующий и медленно проявляющийся антидепрессивный эффекты) и трехфазное действие транилципромина (немедленно развивающийся «возбуждающий», быстро проявляющийся стимулирующий и отсроченный антидепрессивный эффекты). Позже, в 80-е годы, высказывалось мнение, что при использовании ниаламида стимулирующее действие более выражено, чем при применении транилципромина. Считалось, что терапия ипрониазидом эффективна при неглубоких депрессиях, развивающихся при маниакально-депрессивном психозе4 и шизофрении, при инволюционной депрессии, при «резерпиновых депрессиях», а терапия ниаламидом эффективна при реактивных, невротических, сосудистых и нейролептических депрессиях и неэффективна при эндогенных депрессиях.
В 70-е годы оценка силы тимолептической активности ИМАО стала меняться. Многие специалисты по-прежнему считали, что терапия гидразиновыми производными и транилципромином эффективна при заторможенных депрессиях легкой и умеренной степени тяжести. Однако появилось мнение, что лечение может быть полезно при тяжелых депрессиях, в том числе при неэффективности применения других антидепрессантов [55]. Скорее всего, советские психиатры заимствовали эту точку зрения из зарубежных источников, поскольку в 70-е годы новые клинические исследования в СССР не проводились. В этот период считалось, что ипрониазид является наиболее мощным ИМАО, транилципромин называли «малым антидепрессантом», терапия которым эффективна при непсихотических депрессиях, а ниаламиду отводилась промежуточная позиция между ними [53, 56].
В 80-е годы из всех ИМАО в СССР оставался доступным только ниаламид. В этот период сохранялось противоречивое отношение к оценке эффективности лечения. Одни специалисты отмечали, что «ИМАО по сравнению с ТЦА и тетрацикликами не имеют преимуществ по силе тимоаналептического эффекта» [57]. Другие психиатры делали вывод, что терапия ниаламидом полезна у некоторых групп больных — при сложных по структуре депрессиях с выраженной сенесто-ипохондрической, фобической и анестетической симптоматикой, которые «наиболее резистентны к терапии» [58]. Примечательны замечания авторов, что «резистентность» у таких больных может объясняться неправильным выбором терапии — назначением не ИМАО, а ТЦА, и что эффективность лечения ИМАО не зависит от тяжести депрессии, поэтому мнение о пользе такой терапии только при неглубоких «атипичных депрессиях» ошибочно.
Ниаламид продолжал использоваться в СССР и на постсоветском пространстве в 90-е годы. В этот период он обозначался как «малый антидепрессант». Такая терапия считалась более эффективной, чем лечение ТЦА, при «атипичной депрессии» и при депрессии с заторможенностью в рамках разных психических расстройств. Высказывалось и более категоричное мнение, что применение ИМАО, являющихся мощными антидепрессантами со стимулирующим эффектом, при анергических депрессиях оправдано мало, так как часто приводит к инверсии аффекта и формированию континуального течения МДП [59]. В конце 90-х годов использование ниаламида в России было прекращено.
Современное состояние вопроса оценки эффективности (конец 90-х годов XX века — 2022 г.)
В первые десятилетия XXI века история изучения эффективности терапии ИМАО была связана только с тремя их представителями — изокарбоксазидом, фенелзином и транилципромином — только они продолжали применяться в практике. Однако количество новых исследований было невелико. Результаты одного ретроспективного исследования, выполненного в США, продемонстрировали, что терапия транилципромином и фенелзином более эффективна, чем лечение СИОЗС пароксетином, при депрессивной фазе БАР [60]. Нидерландские психиатры проиллюстрировали высокую эффективность терапии фенелзином и транилципромином при тяжелой депрессии, резистентной к лечению СИОЗС и ТЦА [61]. Североамериканские специалисты представили данные о скромной эффективности терапии транилципромином у пациентов с непсихотической «большой депрессией», резистентной к последовательным курсам терапии СИОЗС, бупропионом, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), миртазапином и ТЦА [62].
Результаты исследований эффективности терапии ИМАО при резистентной депрессии, проведенных в XXI веке, стали предметом научной дискуссии. В 2007 г. в «The American Journal Psychiatry» [63] нидерландские и североамериканские ученые обсудили полученные ими данные и сошлись во мнении, что лечение больных с резистентной депрессией, вероятно, должно проводиться высокими и очень высокими дозами транилципромина, а использование его низких и средних доз не приводит к развитию необходимого терапевтического эффекта. В том же году сходную точку зрения высказали американцы A. Schatzberg и соавт. [64] в Руководстве по клинической фармакологии: оценка эффективности терапии ИМАО различается в связи с различием методики лечения в разных странах. Авторы указали на то, что в Великобритании сформировалось представление о невысокой эффективности терапии, поскольку в этой стране используются низкие (субоптимальные) дозы ИМАО, а многие психиатры из США считают лечение высокоэффективным, поскольку применяют высокие («оптимальные») дозы ИМАО. На дозозависимость антидепрессивного действия терапии ИМАО обращали внимание американцы M. Thase и соавт., G. Arana и соавт. [22, 65]. В руководствах по психофармакотерапии и систематическом обзоре, выпущенных в 1995—2001 гг., они привели следующие диапазоны терапевтических (оптимальных) доз ИМАО: фенелзин — 45—90 или даже 75—90 мг/сут, изокарбоксазид и транилципромин — 30—60 мг/сут или даже 30—90 мг/сут. Они подчеркнули, что верхние значения этих диапазонов превышают максимальные величины, рекомендованные в официальных инструкциях к применению. Для сравнения, в СССР во второй половине 60-х годов рекомендовалось применять эти ИМАО в следующем диапазоне доз: фенелзин — 10—150 мг/сут, изокарбоксазид — 10—30 мг/сут, транилципромин — 5—60 мг/сут.
Во втором десятилетии XXI века специалисты из разных стран Европы и Азии (а не только из Северной Америки) опубликовали в ведущих научных изданиях немалое количество внушительных обзоров, посвященных ИМАО. В одних обзорах эта группа антидепрессантов описывалась целиком, в других — освещались данные об ее отдельных представителях. Некоторые статьи носили примечательные названия: «Фенелзин: наследие или современная психиатрическая практика?», «Пересмотр отношения к ингибиторам моноаминоксидазы: что вам следует знать», «О транилципромине», «Ингибитор моноаминоксидазы изокарбоксазид — подходящий вариант лечения терапевтически резистентной депрессии — основанные на опыте стратегии в датской психиатрии». Интерес к ИМАО также проявился в виде проведения специальных научных мероприятий. Например, в конце 2011 — начале 2012 г. в США была организована серия телеконференций «Новый взгляд на ингибиторы моноаминоксидазы при депрессии».
Кроме обзорных статей, во втором десятилетии XXI века были представлены результаты обобщающих статистических исследований эффектов терапии ИМАО. Обычно они посвящались транилципромину. Указывалось, что с момента публикации в 1965 г. R. Atkinson и K. Ditman [66] обзора литературы о транилципромине прошло более 50 лет, поэтому давно назрела необходимость новой систематизации имеющихся данных. Результаты таких обобщающих исследований не добавили определенности в оценке степени эффективности лечения. Например, немецкие психиатры получили данные о превосходстве эффективности терапии транилципромином над эффективностью применения плацебо, равной эффективности терапии транилципромином и ТЦА при депрессии в целом, но о большей эффективности использования транилципромина по сравнению с эффективностью применения ТЦА у пациентов с адинамической депрессией [67]. Результаты, полученные исследователями из стран Бенилюкса [68], показали, что терапия транилципромином больных «биполярной депрессией» более эффективна, чем лечение ТЦА имипрамином. Результаты статистического исследования, выполненного канадскими психиатрами [69], свидетельствовали об отсутствии значимых различий влияния терапии фенелзином, вортиоксетином и ИОЗСН дулоксетином на когнитивные функции у больных депрессией (хотя на основании тенденции большей эффективности применения дулоксетина и вортиоксетина был сделан вывод, что их использование более оправданно). Специалисты из Германии, проанализировав данные литературы [67], пришли к заключению: «не было проведено ни одного контролируемого исследования сравнения транилципромина и антидепрессантов, введенных после 1985 г., таких как СИОЗС, ИОЗСН, миртазапин, тразодон, бупропион или агомелатин».
Во втором десятилетии XXI века некоторые психиатры настойчиво высказывали мнение о неоцененности терапии ИМАО. Они считали, что при «атипичной» и резистентной депрессиях не существует достойной альтернативы ИМАО среди других групп антидепрессантов, в том числе новых поколений ИМАО. Уже упомянутый F. Quitkin [70], известный работами в изучении проблемы «атипичной депрессии», придерживается точки зрения, что терапия таких пациентов антидепрессантами новых поколений, в частности СИОЗС, значительно уступает по эффективности терапии ИМАО. Австралиец P. Gillman [71], известный критическими анализами, посвященными различным вопросам психофармакотерапии, полагает, что транилципромин является самым мощным из существующих антидепрессантов, хотя признает, что этот факт пока не подтвержден с позиции доказательной медицины. Американец S. Stahl и соавт. [72], автор всемирно известного руководства по психофармакологии, подчеркивает неоправданность забвения ИМАО и фигурально называет их «секретным оружием», которое непременно следует использовать в случае неэффективности терапии другими антидепрессантами.
Примечательно, что появление представителей ИМАО не ограничилось периодом середины XX века. В 90-е годы XX века — первые десятилетия XXI века исследователи вновь вернулись к этому вопросу. В первом десятилетии XXI века коллектив итальянских, американских, британских и австралийских биохимиков создал ряд молекул при помощи соединения молекулы транилципромина с молекулами жирных кислот и липоаминокислот. Оказалось, что некоторые из этих соединений обладали бóльшей липофильностью, чем молекула транилципромина, а значит легче проникали в головной мозг через гематоэнцефалический барьер. В 90-е годы XX века — первые десятилетия XXI века российские специалисты синтезировали ряд новых молекул, представляющих собой гидразиды хлорэтоксиарилфосфорилуксусных и ксантинилтиоуксусных кислот. В экспериментальных исследованиях было установлено, что некоторые из них, возможно, являются ИМАО и проявляют антидепрессивную активность. В первом десятилетии XXI в. исследователи из Армении предложили новый, по их мнению более удобный метод синтеза транилципромина.
Заключение
История терапии больных депрессией необратимыми неселективными ИМАО длится 70 лет. Они стали первыми антидепрессантами, появившимися в распоряжении психиатров. За это время было создано много других групп тимолептиков и множество представителей этих групп. Однако терапия ИМАО до сих пор не утратила своего значения — факт, малоизвестный российской аудитории психиатров. События истории изучения эффективности терапии ИМАО при депрессии в основном разворачивались в странах Северной Америки и Западной Европы. Однако специалисты из СССР и затем из России не остались в стороне от этого процесса. Систематизация истории изучения эффективности терапии ИМАО больных депрессией свидетельствует, что она пережила несколько этапов: первоначальные восторженные отзывы об эффективности лечения и активное создание новых представителей этой группы антидепрессантов (вторая половина 50-х — первая половина 60-х годов XX века); скепсис в отношении высокой эффективности терапии наряду с данными об опасности ее применения, и ее фактическое забвение (вторая половина 60-х — 70-е годы XX века); появление данных о высокой эффективности лечения при некоторых формах депрессии и возрождение интереса к применению (80-е годы XX века — настоящее время). Несмотря на столь бурную историю, единое мнение в отношении оценки степени эффективности применения ИМАО до сих не сформировалось. Специалисты разделились на два лагеря — ярые сторонники и ярые противники использования ИМАО. Примечательно, что в середине 60-х годов H. Lehmann описывал точно такую же ситуацию: «среди психиатров есть те, кто предпочитают только ИМАО, и другие, которые в равной степени убеждены в том, что следует назначать только те типы (антидепрессантов), которые отличаются от ИМАО». В настоящее время существует также третья позиция — «компромиссная». Ее приверженцы считают, что терапия ИМАО незаменима в случаях низкой индивидуальной эффективности лечения другими антидепрессантами, хотя у большинства больных ей можно найти альтернативу. Анализ истории изучения эффективности терапии ИМАО открыл ряд интересных фактов. Уже в 50-е — 60-е годы XX века за рубежом существовало представление, что методика изучения эффектов психофармакотерапии должна основываться на подходах, которые сейчас обозначаются как «принципы доказательной медицины»; в нашей стране в тот период эти подходы не использовались; при изучении эффективности терапии психотропными средствами за рубежом уделялось внимание вопросу взаимоотношения «врач—пациент», т.е. обсуждалась проблема, которую в настоящее время называют «комплаенсом»; были подняты вопросы, которые до сих пор остаются предметом дискуссии психиатров — является ли действие терапии антидепрессантами симптоматическим или патогенетическим, какова оптимальная величина доз антидепрессантов. Примечательно, что в тот период новые психотропные средства становились доступными для использования по всему миру гораздо быстрее, чем в настоящее время.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
1 Необратимые неселективные ИМАО для краткости обозначены аббревиатурой «ИМАО», хотя в общепринятом понимании «ИМАО» — широкая группа, в которую, кроме необратимых неселективных ИМАО, входят ИМАО, ингибирующие моноаминоксидазу обратимо и/или селективно.
2 Подробнее о серии этих исследований см. журналы: «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» (2015, №1; 2018, №4; 2020, №2; 2022, №5), «Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова» (2017, №5; 2017, №9; 2019, №12; 2021, №4), «Социальная и клиническая психиатрия» (2018, №2; 2019, №2), «Психиатрия и психофармакотерапия» (2015, №5—6).
3 В тексте понятие «атипичная депрессия» приводится в кавычках для того, чтобы подчеркнуть, что речь идет об американской трактовке этого синдромального понятия.
4 В настоящее время маниакально-депрессивный психоз обозначается как «биполярное аффективное расстройство» (БАР).