Прошло более 100 лет с тех пор, как было представлено первое описание болезни Альцгеймера (БА), но причины развития данного заболевания до сих пор остаются неясными. БА — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, является наиболее распространенной причиной деменции, которой уже страдают 46,8 млн пациентов, оказывает огромное влияние на общественное здравоохранение [1]. Учитывая, что в ближайшие десятилетия прогнозируется резкое увеличение бремени этого заболевания, крайне важно пересмотреть текущие доступные схемы лечения на предмет их эффективности и безопасности. Несмотря на значительный энтузиазм исследователей и инвестиции со стороны фармацевтической промышленности, клинические испытания многих лекарств, модифицирующих течение БА, оказались неуспешными, а препараты — небезопасными или требующими более продолжительного периода наблюдения для подтверждения их болезнь-модифицирующего эффекта.

В настоящее время Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) рекомендует два основных класса лекарств для патогенетической терапии БА: ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ) — донепезил, галантамин и ривастигмин, которые одобрены, в том числе в РФ, для лечения легкой и умеренной стадии БА, и антагонист глутаматных рецепторов мемантин — для лечения умеренной и тяжелой стадии деменции при БА [2]. Донепезил показан к использованию на всех стадиях БА [3]. Также для лечения пациентов на стадии умеренной и тяжелой деменции рекомендуется применение комбинированной терапии донепезилом и мемантином [4, 5]. Предыдущий анализ показал, что комбинация донепезила и мемантина имеет преимущества по клинической эффективности по сравнению с монотерапией, хотя она и дороже, чем монотерапия [6]. Сетевой метаанализ 54 исследований, проведенных в Азии, Северной Америке и Европе, включивший рандомизированные исследования донепезила, мемантина, комбинации донепезила и мемантина и плацебо, показал, что комбинация донепезила и мемантина была наиболее эффективной в отношении улучшения когнитивных функций, общей оценки, повседневной активности и нейропсихических симптомов у пациентов с БА (в основном на умеренной и тяжелой стадии), а переносимость комбинации была немного лучше, чем монотерапии донепезилом, но хуже, чем мемантином [7].

Одной из главных проблем антидементной терапии при БА являются нарушение приверженности терапии и преждевременное ее прерывание, связанное как с развитием нежелательных эффектов, так и с нарушением режима дозирования из-за сложных схем лечения [8]. На примере лечения туберкулеза и гипертонической болезни установлено, что переход к фиксированным комбинациям лекарственных средств позволяет повысить приверженность терапии не менее чем на 26% [9]. В декабре 2014 г. FDA одобрило однократный прием комбинации фиксированных доз мемантина и донепезила для лечения умеренной и тяжелой БА у пациентов, принимавших ранее мемантин и донепезил и находящихся в стабильном состоянии [10]. Потенциальные преимущества комбинации фиксированных доз включают более простую схему лечения, уменьшение количества таблеток, принимаемых в разное время дня под присмотром ухаживающих лиц. Этот препарат, следовательно, может быть полезен пациентам с выраженной дисфагией, плохим соблюдением режима лечения или ограниченным взаимодействием с лицом, осуществляющим уход.

Фиксированную комбинацию мемантина и донепезила по сравнению с монотерапией ИХЭ у пациентов с умеренной и тяжелой БА оценивали с точки зрения экономической эффективности. Было показано, что комбинация ИХЭ и мемантина значительно задерживает необходимость помещения в учреждения для ухода по сравнению с лечением только ИХЭ. Среднее время до необходимости помещения таких пациентов в учреждения для ухода составило 4,57 года для монотерапии ИХЭ и 5,54 года для фиксированной комбинированной терапии, что соответствует 0,98 дополнительных лет. Экономия затрат при этом составила 8341 евро для системы здравоохранения (прямые медицинские затраты, включая посещения врачей и госпитализации) и 3318 евро для общества в целом (все прямые и непрямые затраты, включая неформальную помощь) по сравнению с монотерапией ИХЭ [11].

Цель исследования — оценка эффективности, безопасности и приверженности терапии Миореолом, впервые примененной в рамках рутинной клинической практики у пациентов с умеренной и умеренно-тяжелой деменцией, обусловленной БА.

Материал и методы

Исследование проводилось в рамках неинтервенционной наблюдательной программы. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в наблюдательной программе. Проведение данной программы соответствовало положениям Хельсинкской декларации 1964 г. и ее пересмотренному варианту 1975—2013 гг. и одобрено локальным Этическим комитетом ФГБНУ НЦПЗ (протокол №914 от 21.11.22).

Настоящая работа выполнена на группе из 48 пациентов с умеренной и умеренно-тяжелой БА в возрасте от 60 до 90 лет (медиана возраста 74 [69; 77] года), на базе 2 центров: отдела гериатрической психиатрии ФГБНУ НЦПЗ и лаборатории нейрогериатрии РГНКЦ ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика включенных в исследование больных

Критерии включения: подписанное письменное информированное согласие на участие в наблюдательной неинтервенционной программе; возможность и желание находиться под наблюдением в течение предусмотренного протоколом времени; возраст старше 50 лет; диагноз БА, установленный в соответствии с критериями МКБ-10; IV—V стадия заболевания по шкале GDS; значения по MMSE на момент скринингового визита от 10 до 19 баллов; наличие нейровизуализационных признаков (по данным МРТ), соответствующих диагнозу БА; монотерапия мемантином или донепезилом и потребность, по мнению врача, в переходе на комбинированную терапию; проводившаяся комбинированная терапия монопрепаратами мемантина и донепезила и решение врача назначить фиксированную комбинацию Миореол для повышения приверженности лечению; отсутствие на момент включения обострений тяжелых заболеваний, способных повлиять на результаты программы, по мнению врача.

Критерии невключения: иные формы деменции, кроме БА; наличие противопоказаний или отмеченной ранее непереносимости ИХЭ и/или мемантина; гиперчувствительность к компонентам Миореола, а также к производным пиперидина; тяжелая печеночная недостаточность (класс C по Чайлд—Пью); тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина 5—29 мл/мин); тяжелая сердечная недостаточность (III—IV функциональный класс по классификации NYHA); инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения за последние 6 мес; беременность и период грудного вскармливания; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

Пациента включали в программу, если врач решал, что пациент нуждается в переводе с текущей терапии на фиксированную комбинированную терапию Миореолом (донепезил 10 мг и мемантин 20 мг). Миореол назначали по показаниям к применению в дозах, рекомендуемых в инструкции по применению лекарственного препарата для медицинского назначения. Перевод на терапевтические дозы осуществлялся в зависимости от предшествующей терапии. Все пациенты получали терапию согласно указанной в инструкции схеме приема.

В зависимости от предшествующей терапии лечение начиналось либо с периода титрования дозы мемантина (начальная доза 5 мг, с последующим еженедельным ее повышением на 5 мг, либо с предварительного назначения донепезила в дозе 5 мг в течение 4 нед). Терапевтическая доза Миореола составляла 10 мг донепезила и 20 мг мемантина, препарат принимался внутрь 1 раз в сутки в одно и то же время, независимо от приема пищи. Продолжительность терапии составила 24 нед.

При переводе с предшествующей терапии донепезилом 10 мг рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг донепезила и 5 мг мемантина (одна таблетка Миореола 10 мг + 5 мг). Для снижения риска возникновения нежелательных реакций начальную дозу мемантина повышают до поддерживающей путем титрования по 5 мг/нед в течение первых 3 нед (табл. 2).

Таблица 2. Схема титрования Миореола

При переводе с предшествующей терапии мемантином 20 мг требуется проведение этапа титрования донепезила. В этом случае в течение 1-го месяца пациент принимает мемантин 20 мг и донепезил 5 мг. При хорошей переносимости такой комбинации пациент со 2-го месяца переводится на Миореол в терапевтической поддерживающей дозе 10 мг донепезила + 20 мг мемантина. При переводе с комбинированной терапии донепезилом 10 мг и мемантином 20 мг пациент может сразу получать Миореол в поддерживающей дозе 10 мг донепезила и 20 мг мемантина.

Оценка состояния пациентов проводилась до начала исследования и к окончанию 12 и 24 нед лечения. Для оценки когнитивного функционирования использовались шкала MMSE и шкала оценки когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера (Alzheimer’s Disease Assessment Scale, ADAS-Cog). Выраженность поведенческих и психотических симптомов БА оценивалась по Нейропсихиатрическому опроснику (Neuropsychiatric Inventory, NPI). Для оценки характера изменений состояния больных использовалась шкала Общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale, CGI).

Статистический анализ. Дескриптивная статистика представлена для количественных переменных (демографические данные, результаты тестирования по нейропсихологическим шкалам и т.д.) и включает количество валидных значений, среднее значение, медиану (Me), верхний и нижний квартили [Q₁; Q₃]. Качественные переменные описаны с помощью таблиц абсолютных и относительных частот. Анализ сопряженности проводился с помощью критерия χ² и точного критерия Фишера. Сравнение числовых переменных между визитами выполнялось с помощью однофакторного дисперсионного анализа и по критерию Краскела—Уоллиса. Поправки на множественность сравнений не применялись. Уровень значимости, на котором выявленные различия трактовались как статистически значимые, составлял 0,05.

Результаты

В соответствии со шкалой CGI-C положительный эффект на момент завершения исследования был отмечен у 53,9% от общего числа включенных в исследование больных, при этом почти у 13% пациентов улучшение было оценено как умеренно выраженное, у 25,6% — изменений состояния не наблюдалось, у 20,5% — состояние ухудшилось (рис. 1).

Рис. 1. Эффективность терапии Миореолом при оценке по шкале CGI-C через 6 мес.

Улучшение когнитивного функционирования пациентов по сравнению с исходным уровнем (шкала ADAS-cog) наблюдалось уже к окончанию 1-го месяца терапии Миореолом. На протяжении последующих 3 мес лечения отмечалось нарастание позитивного эффекта в отношении когнитивного функционирования. Все изменения оценок не достигли уровня статистической значимости (табл. 3). Результаты оценки по шкале MMSE через 6 мес терапии не изменились.

Таблица 3. Динамика показателей когнитивного функционирования на терапии Миореолом, шкалы MMSE и ADAS-cog, баллы, Me [Q₁; Q₃]

Анализ результатов выполнения отдельных заданий шкалы ADAS-cog показал, что позитивная динамика в отношении когнитивного функционирования у пациентов с умеренной и умерено-тяжелой БА наблюдалась в субтестах «повторение 10 слов», «называние предметов и пальцев рук», «ориентация», «узнавание слов» и «запоминание инструкций» (рис. 2).

Рис. 2. Динамика суммарной оценки по шкале ADAS-cog на терапии Миореолом.

До начала терапии некогнитивные психические расстройства, оцениваемые по шкале NPI, отмечались у большинства пациентов и были выражены в незначительной степени (табл. 4). Наиболее часто наблюдались апатия, тревога, раздражительность и нарушение сна и поведения в ночное время. В процессе терапии Миореолом редукция некогнитивных психических расстройств отмечалась уже через 3 мес после начала терапии и оставалась на том же уровне к 6 мес лечения (рис. 3).

Таблица 4. Динамика некогнитивных симптомов на терапии Миореолом, шкала NPI, баллы, Me [Q₁; Q₃]

Рис. 3. Динамика суммарной оценки по шкале NPI на терапии Миореолом.

Анализ отдельных некогнитивных симптомов, представленных в шкале NPI, показал, что к окончанию терапии Миореолом положительная динамика наблюдалась в отношении как суммарного показателя, так и по субтестам «тревога», «апатия», «раздражительность» и «расстройства сна и поведения в ночное время». Незначительная редукция этих симптомов, скорее всего, была связана с их малой частотой и выраженностью в данной выборке больных.

Нежелательные явления (НЯ) при терапии Миореолом отмечены у 4 пациентов (5 НЯ). У 1 пациента дважды отмечалось повышение АД, у 3 — по одному НЯ: повышение либидо, недержание мочи и рецидив ревматической полимиалгии. Степень тяжести НЯ во всех случаях оценена как легкая и умеренная. Связь с приемом препарата расценена как вероятная в 4 случаях, в 1 случае (ревматическая полимиалгия) НЯ расценено как не связанное с лечением. Медикаментозное лечение для купирования НЯ потребовалось в 4 случаях из 5, отмена исследуемого препарата — в 2. Все НЯ полностью разрешились без последствий. Серьезных НЯ не зарегистрировано.

Обсуждение

Ранее проведенные исследования сравнивают и оценивают эффективность и переносимость существующих в настоящее время препаратов, одобренных FDA для лечения БА. ИХЭ приводят к хорошим результатам в отношении когнитивных функций у пациентов с легкой и умеренной тяжестью деменции, причем галантамин и донепезил, вероятно, являются препаратами, наиболее тесно связанными с улучшением когнитивных функций [12]. У пациентов с умеренной и тяжелой деменцией при БА комбинированная терапия донепезилом 10 мг и мемантином 20 мг обеспечивала самый высокий уровень улучшения когнитивного функционирования, и результаты в целом соответствовали текущим рекомендациям [5].

Применение Миореола при 6-месячной терапии пациентов с БА с умеренной и умеренно-тяжелой деменцией не только улучшает когнитивное функционирование, но и сопровождается редукцией широкого спектра некогнитивных психических расстройств, тем самым способствуя повышению качества жизни пациентов. Нами отмечены улучшение показателей по шкале CGI-C более чем у 50% включенных в наблюдательную программу пациентов, положительная динамика по шкале ADAS-cog (снижение суммарной оценки на 6,5 балла) и редукция некогнитивных психических расстройств по шкале NPI (снижение суммарной оценки на 4 балла). Полученные результаты подтверждаются данными исследования, свидетельствующими, что лечение мемантином в сочетании с донепезилом оказывает более выраженное положительное влияние на когнитивные функции, а также поведенческие и психотические симптомы, чем монотерапия ИХЭ [13].

Препарат Миореол биоэквивалентен совместно принимаемым по отдельности препаратам. Было установлено, что усредненные профили фармакокинетических кривых донепезила и мемантина при приеме тестируемого препарата и обоих препаратов, включенных в фиксированную их комбинацию, имеют близкие формы [14]. Существуют разные варианты начала комбинированной терапии БА: первый включает назначение фиксированной комбинации мемантина и донепезила, второй — совместный прием мемантина и донепезила. Основным преимуществом использования фиксированной комбинации по сравнению с совместным приемом двух препаратов является упрощенная схема лечения (1 таблетка 1 раз в день). Это повышает приверженность терапии, устойчивость лечения и снижает нагрузку на лиц, осуществляющих уход. Большая приверженность терапии является важным фактором замедления темпов когнитивного, функционального и глобального клинического ухудшения. В исследовании с участием 641 пациента с БА и средним сроком наблюдения 3 года было показано, что постоянное медикаментозное лечение оказало положительное влияние на прогрессирование БА, что оценивалось по ряду когнитивных, функциональных и глобальных показателей. Величина эффекта лечения была клинически значимой. Положительные эффекты лечения были обнаружены даже у пациентов на поздних стадиях заболевания [15].

Заключение

Фиксированная комбинированная терапия Миореолом (донепезил 10 мг + мемантин 20 мг) является эффективным и хорошо переносимым вариантом лечения пациентов с умеренной и умеренно-тяжелой стадией БА. Комбинация с фиксированными дозами более удобна по сравнению с приемом двух отдельных препаратов, что способствует повышению приверженности терапии таких пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.