Согласно определению Международного общества по изучению самоповреждений (International Society for the Study of Self-Injury), несуицидальное самоповреждающее поведение (НССП) — это умышленное самоповреждение тканей тела без суицидального замысла и с целями, не согласующимися с социальными и культурными нормами [1].

НССП — широко распространенный феномен, особенно среди людей молодого возраста. По данным метаанализа S. Swannell и соавт. [2], хотя бы однократно наносили самоповреждения 17,2% подростков, 13,4% молодых взрослых, 5,5% зрелых взрослых. В диагностической классификации DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, 5th edition) был отдельно выделен диагноз несуицидального самоповреждающего расстройства (Nonsuicidal self-injury disorder, NSSID), одним из ключевых критериев которого является нанесение самоповреждений на протяжении 5 дней или более за последний год. По данным литературы, распространенность NSSID оценивается от 5,6 до 7,6% среди подростков и от 0,2 до 0,8% среди молодых взрослых [3], что сопоставимо, например, с распространенностью шизофрении, имеющейся, по современным оценкам, у 0,45% молодых взрослых [4]. Таким образом, НССП — достаточно широко распространенный феномен, характерный не только для подростков, но и для значительной части молодых людей трудоспособного возраста. Однако исследований НССП, проведенных на выборках из взрослого населения, меньше, чем на подростках.

Другим аспектом НССП, определяющим важность изучения данного феномена, является его тесная связь с суицидальным поведением [5]. В многочисленных исследованиях была продемонстрирована выраженная ассоциация между НССП и увеличением риска совершения суицидальной попытки [5—7].

НССП является транснозологическим феноменом, способным наблюдаться при широком круге психической патологии — от расстройств личности и острых реакций на стресс до аффективных заболеваний и расстройств шизофренического спектра, однако клиническая гетерогенность НССП (различия форм, частоты, мотиваций и др.) не обусловлена сугубо влиянием основного заболевания [8]. Подобная гетерогенность может объясняться в том числе влиянием биологических факторов, ассоциированных с НССП.

Хотя нейробиологическая основа данного феномена в настоящее время изучена недостаточно, имеются данные, свидетельствующие о роли генетических факторов в возникновении и развитии НССП. Так, согласно результатам близнецового исследования D. Maciejewski и соавт. [9], генетические факторы определяют значительную часть вариабельности по НССП: 37% у мужчин и 59% у женщин. Имеются также некоторые данные об ассоциации с НССП полиморфизмов некоторых генов нейромедиаторных систем: серотонинового транспортера, катехол-О-метилтрансферазы, моноаминоксидазы [10]. Однако гены, связанные с другими системами, предположительно вовлеченными в механизмы формирования НССП, в настоящий момент практически не исследованы.

В частности, на сегодняшний день не опубликовано ни одного исследования по изучению ассоциации НССП и полиморфизмов генов опиоидной системы, которая может быть вовлечена в процесс развития НССП [11]. Вместе с тем полиморфизмы генов опиодной системы, в частности полиморфизм rs1799971 гена мю-опиодного рецептора OPRM1 и полиморфизм rs6473797 каппа-опиодного рецептора OPRK1, ассоциированы с изменением болевой чувствительности [12] и аддиктивным поведением [13, 14]. Можно предположить, что данные полиморфизмы могут также обусловливать и различия в проявлениях НССП, учитывая немаловажную роль в формировании НССП изменений болевой чувствительности и возможную ассоциацию НССП и аддиктивного поведения [15].

Также представляет интерес изучение гена DCC, кодирующего рецептор к нетрину-1, играющий важную роль в формировании префронтальной коры [16]. В полногеномном исследовании самоповреждений (в том числе НССП) было обнаружено, что данный ген значимо ассоциирован как с самоповреждающим поведением, так и с мыслями о нем [17]. Можно предположить, что полиморфизмы данного гена, в частности rs8084280, ассоциированный, согласно данным полногеномных исследований, с депрессивными симптомами, эмоциональной нестабильностью, нейротизмом [18], могут также влиять на различные характеристики НССП, в том числе на мотивацию к нанесению самоповреждений.

Известно, что мотивация НССП крайне разнообразна: от регуляции эмоционального состояния и способа борьбы с суицидальными тенденциями до мести и выстраивания межличностных границ [19]. Различия в мотивациях к нанесению самоповреждений могут отражать более глубокую клиническую и, по всей видимости, нейробиологическую гетерогенность феномена НССП. Однако работ, посвященных роли генетических и в целом биологических факторов в развитии тех или иных мотиваций к самоповреждениям, по нашим данным, не опубликовано.

Цель исследования — изучение ассоциации полиморфизмов rs1799971 гена OPRM1, rs6473797 гена OPRK1 и rs8084280 гена DCC, представляющих собой полиморфизмы генов нейробиологических систем, предположительно вовлеченных в процессы формирования и развития НССП, с характеристиками и мотиваторами НССП у молодых взрослых.

Материал и методы

Проведено кросс-секционное исследование на выборке из стационарных и амбулаторных пациентов с НССП в анамнезе. Данная работа является пилотным исследованием, выполненным в рамках проекта «Модели прогноза высокого риска суицида у пациентов с психическими расстройствами на основе комплексного анализа взаимодействия генома и неблагоприятного детского опыта» (поддержан грантом РНФ №23-15-00347). Набор пациентов проводился в Отделении трансляционной психиатрии НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева (Санкт-Петербург, Россия).

Критерии включения: наличие НССП в анамнезе, возраст от 18 лет.

Критерии невключения: наличие эпилептических припадков или грубых органических повреждений головного мозга в анамнезе; отказ пациента далее участвовать в исследовании, полученный на любом из его этапов.

Данное исследование было одобрено независимым Этическим комитетом при НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева (№ЭК-2115 от 26.04.21) и проводилось в соответствии со всеми регуляторными нормами и принципами Хельсинкской декларации. Все участники дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Все персональные данные участников были скрыты в процессе исследования.

Социодемографические и клинические данные были собраны в ходе клинического интервью и при анализе медицинской документации. Для получения более стандартизированных и объективных данных о диагнозе пациентов при включении в исследование проводилось полуструктурированное интервью при помощи опросника MINI (M.I.N.I. Russian Version Translation 7.0.0. для DSM-5).

Оценка НССП, в том числе психологических мотиваторов, проводилась при помощи Опросника утверждений о самоповреждениях (Inventory of Statements about Self-Injury, ISAS) [20]. Данный опросник состоит из 2 частей: «Поведение», оценивающая наличие и частоту разных видов самоповреждений, и «Функции», оценивающая выраженность различных психологических мотиваторов к нанесению самоповреждений. Авторы шкалы сгруппировали вопросы данной части в 13 подшкал-мотиваторов: «регуляция аффекта», «наказание себя», «антидиссоциация/вызов чувств», «создание символа внутренних переживаний», «предотвращение настоящего самоубийства», «переключение на уход за своим физическим состоянием», «выстраивание межличностных границ», «поиск новых ощущений», «чувство единства с другими», «влияние на других», «демонстрация внутренней силы», «месть», «демонстрация автономии». R. Kortge и соавт. [21] подтвердили двухфакторную структуру данной части опросника, позволяющую сформировать 2 группы мотиваторов. Пункты 1—6 относятся к «социальным» мотиваторам, 7—13 — к «внутриличностным». Данная группировка также была использована нами при анализе полученных данных.

Для оценки агрессивности и импульсивности, важных нейропсихологических феноменов, ассоциированных с НССП, использовались соответственно адаптированная С.Н. Ениколоповым и Н.П. Цибульским русская версия шкалы агрессии Басса—Перри [22, 23] и шкала импульсивности Баррата (Barratt Impulsivity Scale, BIS) [24].

Также в ходе исследования проводилась оценка неблагоприятного детского опыта при помощи Опросника детской травмы (Childhood Trauma Questionnaire, CTQ) [25]. Помимо количественной оценки выраженности детской травмы, E. Walker и соавт. [26] также предложили пороговые значения в баллах для каждой из подшкал, позволяющие дихотомически оценить наличие или отсутствие того или иного вида детской травмы. Данные пороговые значения составляли для эмоционального насилия 10 баллов, физического — 8 баллов, сексуального — 8 баллов, физического пренебрежения — 8 баллов, эмоционального — 15 баллов. Эти значения использовались при анализе полученных данных.

Генотипирование проводилось в Лаборатории молекулярной генетики НМИЦ ПН им. В.П. Сербского (Москва, Россия).

ДНК выделяли из образцов венозной крови (3 мл), взятых из кубитальной вены пациентов, методом фенол-хлороформной экстракции. Для генотипирования были выбраны следующие полиморфизмы: rs1799971 гена OPRM1 (chr6:154039662 A>G), rs6473797 гена OPRK1 (chr8:53240422 T>C) и rs8084280 гена DCC (chr18:53200379 A>T). Генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени на амплификаторе CFX-96 (BioRad, USA) с использованием наборов типа TaqMan (ООО «ДНК-синтез», Россия).

На основании результатов генотипирования по каждому полиморфизму для дальнейшего анализа согласно модели доминантного генетического эффекта были сформированы по две генетические группы — гомозиготы по мажорному аллелю и носители минорного аллеля.

Статистический анализ. Обработка данных проводилась при помощи статистического пакета IBM SPSS Statistics v.23.0 for Windows. Для проверки распределения исследуемых переменных на нормальность использовался одновыборочный критерий Колмогорова—Смирнова. Было установлено, что распределение ни одной из количественных переменных не было нормальным, поэтому для дальнейшей статистической обработки использовались непараметрические критерии, а количественные данные представлены в формате медианы, первого и третьего квартилей (Me [Q₁—Q₃]). Для проверки статистической значимости различий между группами по количественным переменным использовался U-критерий Манна—Уитни. Анализ качественных переменных проводился при помощи построения таблиц сопряженности с применением метода χ² Пирсона. Для коррекции значений p использовалась поправка Бонферрони для множественных сравнений. Для оценки совместного влияния различных факторов на баллы по психометрическим шкалам, оценивающим НССП, использовался метод множественной линейной регрессии. Результаты регрессионного анализа для каждой переменной приведены в виде нестандартизированного коэффициента регрессии (В), 95% доверительного интервала (ДИ 95%) и значения p. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. При значении p от 0,05 до 0,1 различия обсуждались как имеющие статистическую тенденцию.

Результаты

В исследование были включены 28 амбулаторных и стационарных пациентов Отделения трансляционной психиатрии НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева европейского происхождения с НССП в анамнезе (из них женщин 89,3% (n=25), медиана возраста 23 (21,25—25) года). По результатам MINI критериям биполярного аффективного расстройства отвечали 78,6% (n=22) пациентов, тревожных расстройств — 42,9% (n=12), расстройств, связанных с употреблением алкоголя, — 28,6% (n=8), других психоактивных веществ — 21,4% (n=6), булимии — 14,3% (n=4), депрессии — 10,7% (n=3). Распределение генотипов в выборке показано в таблице. Частоты генотипов значимо не различались от ожидаемых согласно уравнению Харди—Вайнберга (p>0,05).

Частоты генотипов и уравнение Харди—Вайнберга

Полиморфизм rs1799971 гена OPRM1. У носителей минорного аллеля G по полиморфизму гена мю-опиодного рецептора OPRM1 отмечался более высокий уровень агрессии при оценке по BPAQ. Так, по сравнению с гомозиготами по мажорному аллелю, у пациентов из данной группы были выше как общий балл по данной шкале (76,5 (59—84) против 59 (51,25—73,25), p=0,02), так и баллы по трем подшкалам: «физическая агрессия» (25 (19,5—28,5) против 19,5 (16—22,75), p=0,047), «гнев» (25,5 (24—29,5) против 22 (17,5—26), p=0,015) и «вербальная агрессия» (на уровне тенденции: 26,5 (16,75—32,25) против 17,5 (16—25), p=0,09). Кроме того, было обнаружено, что в группе AG на уровне тенденции несколько сильнее выражены «социальные» мотиваторы НССП при оценке по ISAS: 5 (3,25—9,75) против 4 (1—5,75), p=0,082. Также стоит отметить, что носители минорного аллеля G были несколько младше гомозигот по мажорному аллелю (Me (Q₁—Q₃): 21,5 (20—23,75) против 24 (22—26), p=0,026). По остальным характеристикам, в том числе по наличию и частоте различных видов самоповреждений, данные группы не различались.

Полиморфизм rs6473797 гена OPRK1. Значимых различий по клиническим, социодемографическим характеристикам и результатам применения психометрических методик между носителями минорного аллеля C по полиморфизму гена каппа-опиодного рецептора OPRK1 и гомозиготами по мажорному аллелю T обнаружено не было.

Полиморфизм rs8084280 гена DCC. Было обнаружено, что более ¹/₂ носителей минорного аллеля T по полиморфизму гена рецептора к нетрину-1 DCC сообщили о пережитом в детстве физическом насилии, в то время как у гомозигот по мажорному аллелю A данный вид детской травмы не встречался (52,4% против 0%, p=0,014). Кроме того, общий балл по BIS был на уровне тенденции выше в группе носителей минорного аллеля: 79 (72—84) против 71 (66—74), p=0,062. Различий по другим характеристикам, в том числе по наличию и частоте различных видов самоповреждений, и результатам психометрических методик не найдено.

Регрессионный анализ. Для оценки совместного влияния исследуемых генетических факторов на баллы по подшкалам мотиваторов НССП ISAS была применена множественная линейная регрессия с одновременным включением факторов наличия минорных аллелей по всем трем исследуемым полиморфизмам, факторов пола, возраста, наличия тех или иных диагнозов по MINI, а также различных видов детской травмы (при оценке по CTQ).

Было обнаружено, что наличие минорного аллеля C по полиморфизму rs6473797 гена каппа-опиоидного рецептора OPRK1 ассоциировано с увеличением выраженности мотиватора НССП «Регуляция аффекта» при оценке по ISAS: B=2,23, ДИ 95% [0,39—4,06], p=0,022 (рис. 1). Однако носительство минорного аллеля T по полиморфизму rs8084280 гена рецептора к нетрину-1 DCC было, наоборот, ассоциировано с уменьшением выраженности данного мотиватора: B=–1,74, ДИ 95% [–3,30 — –0,18], p=0,032. Факторы пола, возраста, диагноза и различных видов детской травмы не были значимо ассоциированы с данным мотиватором.

Рис. 1. Множественная линейная регрессия для балла по ISAS — регуляция аффекта.

Здесь и на рис 2 и 3: p<0,05.

Наличие минорного аллеля C по полиморфизму rs6473796 гена каппа-опиодного рецептора OPRK1 также ассоциировано с увеличением выраженности мотиватора НССП «антидиссоциация/вызов чувств» при оценке по ISAS: B=3,31, ДИ 95% [0,18—6,44], p=0,040 (рис. 2). Наличие перенесенного в детстве сексуального насилия, наоборот, значимо уменьшает выраженность данного мотиватора: B=–2,93, ДИ 95% [–5,68 — –0,18], p=0,039.

Рис. 2. Множественная линейная регрессия для балла по ISAS — антидиссоциация/вызов чувств.

Минорный аллель C по полиморфизму rs6473797 гена OPRK1 также был ассоциирован с увеличением общего балла по подшкале «внутриличностные мотиваторы» ISAS: B=6,17, ДИ 95% [0,17—12,16], p=0,045 (рис. 3). Однако носительство минорного аллеля T по полиморфизму rs8084280 гена рецептора к нетрину-1 DCC было ассоциировано, наоборот, с уменьшением выраженности внутриличностных мотиваторов: B=–7,03, ДИ 95% [–12,12 — –1,94], p=0,011. Кроме того, к уменьшению выраженности данных мотиваторов приводили перенесенное в детстве сексуальное насилие (B=–5,96, ДИ 95% [–11,23 — –0,70], p=0,030) и наличие диагноза расстройств, связанных с употреблением наркотиков, по MINI (B=–6,92, ДИ 95% [–13,20 — –0,64], p=0,034).

Рис. 3. Множественная линейная регрессия для балла по подшкале ISAS — внутриличностные мотиваторы.

Значимого влияния генотипов по исследуемым полиморфизмам, детской травмы, диагнозов, пола и возраста на остальные мотиваторы НССП, возраст начала и общее количество нанесенных самоповреждений обнаружено не было.

Обсуждение

Проведено первое, по нашим данным, исследование ассоциаций полиморфизмов rs1799971 гена OPRM1, rs6473797 гена OPRK1 и rs8084280 гена DCC с различными характеристиками и особенностями проявления НССП у молодых взрослых. В ходе работы было обнаружено следующее. Минорный аллель G по полиморфизму rs1799971 гена мю-опиодного рецептора OPRM1 может быть ассоциирован с более высоким уровнем агрессии у пациентов с НССП. Минорный аллель C по полиморфизму rs6473797 гена каппа-опиодного рецептора OPRK1 ассоциирован с большей выраженностью внутриличностных мотиваторов НССП, особенно мотиваторов «регуляция аффекта» и «антидиссоциация/вызов чувств». Минорный аллель T по полиморфизму rs8084280 гена рецептора к нетрину-1 DCC ассоциирован с меньшей выраженностью внутриличностных мотиваторов НССП, главным образом мотиватора «регуляция аффекта».

Ассоциация полиморфизма rs1799971 гена мю-опиодного рецептора OPRM1 с уровнем агрессии была показана в исследовании C. Weidler и соавт. [27], проведенном на выборке из здоровых мужчин. Однако в отличие от полученных нами результатов минорный аллель G по этому полиморфизму по результатам данного исследования был ассоциирован, наоборот, с уменьшением уровня агрессии. Подобное расхождение может объясняться различием в выборках участников и возможным существованием взаимодействий данного полиморфизма с другими факторами, объясняющими его разнонаправленное влияние на агрессию у здоровых испытуемых и пациентов с НССП. Тем не менее факт ассоциации минорного аллеля G по полиморфизму rs1799971 гена OPRM1 с повышением агрессивности у пациентов с НССП требует подтверждения на больших выборках.

При помощи множественной линейной регрессии мы обнаружили, что наличие минорного аллеля C по полиморфизму rs6473797 гена каппа-опиоидного рецептора OPRK1 значимо ассоциировано с увеличением роли внутриличностных, но не социальных мотиваторов НССП. В частности, носители данного полиморфизма чаще наносят себе самоповреждения, чтобы регулировать аффект («успокоить себя», «выпустить эмоциональное напряжение», «уменьшить тревогу, фрустрацию, злость или другие сильные эмоции») или, что интересно, вызывать у себя какие-либо чувства и ощущения на фоне психической анестезии и деперсонализации/дереализации («причинить боль, чтобы избавиться от ощущения онемения», «почувствовать хоть что-то, пусть даже и физическую боль», «удостовериться, что я все еще жив(-а), когда не чувствую реальности»). Нами не было обнаружено в литературе данных о влиянии полиморфизма rs6473797 гена OPRK1 на эмоциональную сферу, однако известно, что каппа-опиодная рецепторная система опосредует негативно окрашенные эмоциональные переживания, в том числе ощущения подавленности, отчаяния [28], стресса и тревоги [29]. Эти данные могут объяснять найденную ассоциацию между исследуемым полиморфизмом каппа-опиодного рецептора и большей тенденцией к нанесению самоповреждений для регуляции негативно окрашенных эмоций. Можно предположить, что наличие минорного аллеля по данному полиморфизму может быть ассоциировано как с большей выраженностью негативных эмоций самих по себе, так и с большей «реактивностью» эмоционального состояния в ответ на болевые ощущения и активацию эндогенной опиоидной системы при самоповреждениях. Примечательно, что каппа-опиодная рецепторная система принимает также участие в регулировании болевой чувствительности и, согласно некоторым данным, может быть вовлечена в развитие симптомов деперсонализации/дереализации [30]. Это может объяснить обнаруженную нами ассоциацию между полиморфизмом гена OPRK1 и нанесением самоповреждений в ответ на психическую анестезию и деперсонализацию.

Мы также обнаружили, что у носителей минорного аллеля T по полиморфизму rs8084280 гена рецептора к нетрину-1 DCC регуляция аффекта является менее важным мотиватором для нанесения самоповреждений. Известно, что продукт данного гена вовлечен в процессы развития префронтальной коры, играющей важнейшую роль в регуляции эмоций [31]. Также известно, что полиморфизмы данного гена ассоциированы с повышенным риском депрессии, нейротизмом и изменением когнитивного функционирования [32]. Можно предположить, что комплекс нейробиологических изменений, возникающих вследствие наличия минорного аллеля T по данному полиморфизму, приводит к модификации процессов эмоциональной регуляции и соответственно к уменьшению «регулирующего» влияния самоповреждений на эмоциональное состояние.

К преимуществам данного исследования можно отнести строгий подход к определению самоповреждений с четким разграничением суицидальных и НССП, что позволило изучить более четко очерченный по сравнению с предыдущими генетическими исследованиями НССП фенотип; использование структурированного интервью для верификации клинических диагнозов; использование широкой панели психометрических инструментов для полной характеристики НССП и ассоциированных факторов; применение метода множественной линейной регрессии, позволившей оценить вклад генотипов по исследуемым полиморфизмам с учетом детской травмы, а также сопутствующих клинических и социодемографических характеристик.

Данное исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, в данной работе применялась небольшая по численности выборка, что может затруднять экстраполяцию полученных данных на генеральную совокупность пациентов с НССП. Во-вторых, в связи с отсутствием в данной выборке группы контроля не был проведен поиск ассоциаций исследуемых полиморфизмов с НССП в целом, а не только с его характеристиками.

Заключение

Было проведено первое, по нашим данным, исследование в России, посвященное влиянию генетических факторов на характеристики НССП, в том числе на его мотиваторы. Впервые были показаны ассоциации полиморфизма rs6473797 гена OPRK1 и полиморфизму rs8084280 гена DCC с выраженностью внутриличностных мотиваторов НССП, главным образом регуляции аффекта. Получены данные о влиянии полиморфизма rs1799971 гена OPRM1 на уровень агрессивности у пациентов с самоповреждениями. Результаты исследования свидетельствуют о том, что клиническая и психологическая гетерогенность феномена НССП может обусловливаться влиянием генетических факторов. Дальнейшие исследования генетических маркеров НССП и различных его характеристик позволят лучше понять нейробиологические механизмы развития данного феномена.

Исследование поддержано грантом РНФ №23-15-00347.

This study was supported by the Russian Science Foundation (RSF) grant №23-15-00347.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.