Спинальная мышечная атрофия (СМА) — гетерогенное нервно-мышечное заболевание с широким диапазоном возраста дебюта и вариабельностью степени выраженности неврологического дефицита [1]. Взрослые пациенты преимущественно страдают СМА 2, 3 и 4-го типов с крайне гетерогенным функциональным статусом, они представлены двумя большими группами: способными сидеть («ситтеры», от англ. sit, сидеть) и способными ходить («уолкеры», от англ. walk, ходить) [2]. Взрослые пациенты составляют около 35% всех больных со СМА и имеют ряд особенностей ведения в отличие от педиатрических пациентов [2].

Клиническая картина у взрослых пациентов отражает длительное хроническое течение патологического процесса и нередко представлена, помимо симптомов мышечной слабости, различного рода ортопедическими нарушениями (сколиоз, контрактуры, деформации грудной клетки), дыхательными и бульбарными расстройствами [2]. В связи с этим выраженные эффекты, наблюдаемые при патогенетической терапии в детской популяции, как правило, отсутствуют у взрослых. Основные цели патогенетической терапии СМА взрослых пациентов отличаются от таковых у детей и представлены преимущественно замедлением степени прогрессирования заболевания и сохранением уже имеющихся навыков (стабилизация) [2].

В настоящее время для взрослых пациентов во всем мире доступны две опции патогенетической терапии, имеющие сходный механизм действия, — модификация сплайсинга гена SMN2, которая приводит к повышению продукции белка SMN. Доказательная база эффективности данных препаратов у взрослых пациентов до последнего времени была ограничена, однако в последние годы количество таких свидетельств неуклонно растет. Препарат нусинерсен с интратекальным способом введения и таргетным механизмом действия был зарегистрирован в мире и РФ раньше, и, несмотря на то, что основные плацебо-контролируемые исследования проводились на популяции педиатрических пациентов, в настоящее время существует большой массив данных реальной клинической практики, доказывающих его эффективность и безопасность в различных популяциях взрослых пациентов [3, 4]. Рисдиплам, препарат для перорального применения с системным эффектом, был зарегистрирован несколько позже. Клиническое плацебо-контролируемое исследование SUNFISH, в котором продемонстрированы доказательства его эффективности и по которому опубликованы сведения о результатах непрерывной многомесячной терапии, включало в том числе популяцию взрослых пациентов [5, 6]. В сообщении, сделанном на международной конференции Muscular Dystrophy Association в марте 2023 г., доложены результаты 4-летнего наблюдения за такими пациентами, продемонстрировано сохранение положительного эффекта с применением оценки по специализированным шкалам. Растет количество публикаций о результатах лечения взрослых пациентов в реальной клинической практике, однако их количество все еще ограничено описанием отдельных наблюдений и серий клинических случаев [7—9].

Цель исследования — представить результаты длительной (в течение нескольких лет) терапии препаратом рисдиплам взрослых пациентов-«ситтеров» со СМА типа 2. Представлена серия наблюдений из реальной клинической практики 3 пациентов женского пола, которые начали получать патогенетическую терапию препаратом рисдиплам в 2020 г. и продолжают ее в настоящее время. Пациентки проживают в различных регионах РФ и обратились на консультацию в ФГБНУ «Научный центр неврологии» (НЦН) в 2023 г. с целью оценки динамики состояния по собственной инициативе ввиду отсутствия регулярного наблюдения неврологом по месту жительства. В каждом случае изложены данные анамнеза, ретроспективные результаты обследования, включая (при наличии) результаты оценки по специализированным шкалам СМА, субъективное описание динамики состояния пациенток. На консультации в ФГБНУ НЦН всем пациенткам проводилась оценка по шкале MFM-32.

Клиническое наблюдение 1

Пациентка 20 лет. Второй ребенок в семье, старшая сестра, страдающая СМА, скончалась в 13 лет. Раннее развитие пациентки без особенностей: голову держала с 3 мес, поворот с живота с 5 мес. Пациентка никогда самостоятельно не сидела, не ползала, не стояла и не ходила. В 2 г. диагностирована СМА, диагноз подтвержден генетически (гомозиготная делеция 7—8-го экзонов гена SMN1, количество копий гена SMN2 — 3). С 8 лет перестала самостоятельно удерживать голову, стала более заметно прогрессировать слабость в руках. С 13 лет появились дыхательные нарушения, начато применение неинвазивной искусственной вентиляции легких (НИВЛ) в ночное время. С 15 лет появились нарушения глотания.

В возрасте 17 лет пациентка начала получать патогенетическую терапию препаратом рисдиплам по программе дорегистрационного доступа. На момент начала терапии оценка по шкале CHOP-INTEND составила 10 баллов, через полгода после начала терапии — 15 баллов. Через 6 мес от начала терапии пациентка отметила увеличение объема движений пальцев кистей, увеличилась эффективность откашливания, улучшился аппетит, стала набирать вес, впервые появилась менструация, увеличилась выносливость (стала больше времени проводить в положении сидя с опорой). Далее по достижении 18-летнего возраста пациентка перешла под наблюдение во взрослую службу, продолжила получать терапию препаратом рисдиплам, однако оценка по специализированным шкалам не проводилась.

Через 2,5 года от начала терапии в возрасте 20 лет пациентка проконсультирована в ФГБНУ НЦН. Оценка по шкале MFM-32 составила 6 баллов/6% (D1=0, D2=4 балла/11%, D3=2 балла/11%) (табл. 1). В неврологическом статусе: слабость лицевых мышц, мышц шеи, языка, гипотрофии и фасцикуляции языка. Грубый вялый тетрапарез, сила мышц ниже в проксимальных группах мышц: возможны произвольные движения в кистях рук (хуже справа) и правой стопе. При разгрузке возможны движения в левом предплечье, правой голени (сгибание/разгибание). Контрактуры локтевых, лучезапястных, коленных и голеностопных суставов. Грудопоясничный сколиоз 4-й степени, деформация грудной клетки. Со слов пациентки, за 2,5 года терапии стала лучше работать левая рука, уменьшились общая слабость и утомляемость, улучшилось глотание, уменьшилось количество часов вентилирования ночью, стала эпизодически удерживать голову, масса тела прибавилась с 16 до 20 кг, стало развиваться меньше инфекционных осложнений при восстановлении после ОРВИ.

Таблица 1. Оценка по шкале MFM-32 на фоне терапии препаратом рисдиплам

Примечание. * — без и с учетом перерыва в приеме препарата.

Клиническое наблюдение 2

Пациентка 37 лет. Родилась в срок, сидеть начала к 6 мес, к 14 мес могла самостоятельно стоять и ходить с поддержкой. Никогда самостоятельно не ходила, в 16 мес перестала стоять. При обследовании диагностирована СМА. С 25 лет появились поперхивания при глотании, с 30 лет — дыхательные нарушения (ослабленный кашлевой толчок, частые респираторные инфекции, стала пользоваться мешком Амбу). Диагноз подтвержден генетически в 32 года: выявлена гомозиготная делеция 7—8-го экзонов гена SMN1, количество копий гена SMN2 — 3.

С 34 лет начала получать терапию препаратом рисдиплам. На момент начала терапии масса тела составляла 54 кг. Отмечался парез мышц шеи до 3,5 балла; атрофии, фасцикуляции и слабость мышц языка; вялый тетрапарез до плегии в проксимальных отделах рук и ног, сгибания в локтевых суставах возможны только при опоре на локти, парез мышц кистей до 3 баллов, единичные движения пальцев стоп, грубая сколиотическая деформация позвоночника, контрактуры плечевых и левого коленного сустава, передвижение в кресле. Дыхательные нарушения: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) 52% от должной, при ночной пульсоксиметрии индекс десатурации 12,7, средняя сатурация 91,1%.

Через 3 года от начала терапии консультирована в ФГБНУ НЦН. Оценка по шкалам до и на фоне терапии ранее не проводилась. Со слов пациентки, на фоне лечения стала выносливее, энергичнее, увеличилась сила в руках, что облегчает выполнение бытовых задач, а также уменьшились дыхательные нарушения (стала реже болеть респираторными инфекциями). При осмотре: масса тела 58 кг; в неврологическом статусе сохраняется слабость мышц, тетрапарез: в руках проксимально возможны минимальные движения при разгрузке (хуже справа), сгибание/разгибание предплечья и сила мышц в кистях снижены до 3 баллов (хуже справа); в ногах проксимально парез до 1 балла, сгибание/разгибание голени до 2 баллов, сгибание/разгибание стопы слева до 3 баллов, справа — до 2 баллов. Дыхательная функция: ФЖЕЛ 51% от должного, при ночной пульсоксиметрии индекс десатурации 1,4, средняя сатурация 96,5%. Оценка по шкале MFM-32 составила 43 балла/45% (D1=1 балл/3%, D2=23 балла/64%, D3=19 баллов/90%) (табл. 1).

Клиническое наблюдение 3

Пациентка 44 лет. Родилась в срок, раннее развитие без особенностей: самостоятельно сидела, стояла с опорой. В возрасте 11 мес родители заметили, что ребенок не может начать самостоятельно стоять и ходить. В последующие годы симптомы прогрессировали. В 3 года установлен диагноз СМА, генетически подтвержден в 41 год (гомозиготная делеция 7—8-го экзонов гена SMN1, количество копий гена SMN2 — 4). При осмотре в 42 года, накануне начала патогенетической терапии препаратом рисдиплам: снижена сила мышц шеи, гипотрофия мыщц языка, вялый тетрапарез (возможны самостоятельное небольшое отведение рук и их сгибание в локтевых суставах, парез в кистях до 3 баллов, возможны единичные движения в голеностопных суставах и пальцах стоп), контрактуры лучезапястных, коленных и голеностопных суставов, выраженная кифосколиотическая деформация позвоночника 4-й степени и деформация грудной клетки. Спирометрия не проводилась, НИВЛ и откашливателем не пользовалась, делала ежедневные упражнения с мешком Амбу. Оценка по специализированным шкалам не проводилась; масса тела 36 кг.

С 42 лет начата патогенетическая терапия рисдипламом, препарат получала непрерывно в течение 9 мес. Отметила уменьшение общей слабости, нарастание выносливости, увеличение силы в кистях и улучшение мелкой моторики, регрессировали изжога и тахикардия при физическом напряжении. Далее по организационным причинам в приеме препарата был сделан перерыв 1 мес, на фоне которого пациентка отметила нарастание утомляемости, изжоги, тахикардии и слабости в руках. Оценка по шкале MFM-32 в начале возобновления терапии 36 баллов/38% (D1=0, D2=18 баллов/50%, D3=18 баллов/86%). Жизненная емкость легких 28% от должного. На протяжении последующего 21 мес пациентка продолжила принимать препарат без перерывов. Со слов больной, на фоне терапии состояние и двигательный статус остаются стабильными, изжога и тахикардия регрессировали, набрала вес (3 кг). Оценка по шкале MFM-32 составила 43 балла/45% (D1=1 балл/3%, D2=23 балла/64%, D3=19 баллов/91%) (см. табл. 1). ФЖЕЛ 54% от должного. Детальные изменения по данной шкале показаны на рисунке. Изменение на ≥1 балл показано в 7 вопросах из всех трех доменов — D1—D3 (см. рисунок): D1 — пункт 6 (+1 балл), D2 — пункты 5 (+1 балл), 9 (+2 балла), 10 (+2 балла) и 13 (+2 балла), D3 — пункты 18 (+1 балл) и 21 (+1 балл).

Динамика состояния пациентки 3 при оценке по шкале MFM-32 на фоне терапии препаратом рисдиплам в течение 21 мес.

Отмечены вопросы шкалы, по которым показано изменение ≥1 балла.

Обсуждение

Нами представлены описания трех клинических случаев СМА на фоне длительной терапии препаратом рисдиплам. Несмотря на дебют заболевания во всех случаях до 18 мес, что формально по определению соответствует СМА типа 2, мы видим разное естественное течение заболевания: достаточно тяжелое течение в случае 1 и относительно более доброкачественное — в случаях 2 и 3. Во всех 3 случаях при генетическом тестировании выявлена типичная гомозиготная делеция 7—8-го экзонов гена SMN1. Интересно, что 3 копии гена SMN2 были ассоциированы как с более тяжелым (наблюдение 1), так и с более доброкачественным (наблюдение 2) фенотипом естественного течения заболевания, что, безусловно, указывает на наличие других модификаторов прогрессирования. В последнем случае 4 копии гена SMN2 могли способствовать относительно сохранному фенотипу, несмотря на начало терапии через 41 год после дебюта первых симптомов заболевания. У всех 3 пациенток на момент начала терапии, помимо двигательных нарушений, отмечались дыхательные расстройства и нарушения глотания разной степени выраженности. У них также отмечалась выраженная кифосколиотическая деформация позвоночника, что, вероятно, было одним из решающих факторов выбора пероральной терапии в данных случаях.

Отдельным вопросом для обсуждения является отсутствие регулярной практики оценки степени тяжести неврологического синдрома с использованием специализированных шкал локальными специалистами у взрослых пациентов на пероральной терапии. Все 3 пациентки проживают и получают терапию в областных центрах трех различных регионов РФ и были консультированы в федеральном центре по личной инициативе на фоне уже начатой патогенетической терапии. Из данных наблюдений заметно, что оценка в исходной точке и в динамике через 6 мес проводилась только у пациентки 1, когда она была под наблюдением детских неврологов. У пациенток 2 и 3 в исходной точке и в динамике за все время лечения оценка не проводилась, как и у пациентки 1 после ее перехода под наблюдение взрослых неврологов. Специализированные шкалы позволяют объективно оценить динамику выраженности неврологического дефицита изменения на фоне терапии и должны являться неотъемлемой частью осмотра пациентов со СМА накануне лечения и на фоне патогенетической терапии. Таким образом, с одной стороны, применение пероральной терапии в домашних условиях — это высокая степень личной свободы пациента, а с другой — это может приводить к исчезновению пациента из поля зрения лечащего врача в отсутствие прицельного и регулярного контроля за визитами.

Несмотря на отсутствие регулярной оценки состояния по специализированным шкалам, все пациентки сообщали о субъективном улучшении уже на 1-м году терапии, причем симптомы продолжали улучшаться или стабилизировались при продолжении терапии в течение более длительного срока. Признаки улучшения, описываемого пациентками, являются весьма сходными (табл. 2) и заключаются в повышении выносливости и уменьшении общей слабости, нарастании силы в руках, улучшении глотания и дыхания, наборе веса. Интересно, что у одной из пациенток с крайне выраженным дефицитом веса в момент старта терапии на фоне приема препарата впервые к 18-летнему возрасту начались менструации, что может быть как связано с набором веса (со слов пациентки, она проходила неоднократно обследования у гинеколога и патология репродуктивной системы не была обнаружена), так и отражать один из системных эффектов препарата рисдиплам. Субъективно описываемые моторные изменения согласуются с изменениями по шкале MFM-32, которые в основном включали разделы D2 и D3. Однако не все описываемые изменения можно измерить с помощью существующих специализированных шкал (утомляемость, выносливость, более быстрое восстановление после ОРВИ и др.). Ни одна из пациенток не сообщала о развитии каких-либо нежелательных явлений на фоне проводимой терапии.

Таблица 2. Субъективные сообщения пациентов об эффектах терапии рисдипламом

На примере пациентки 3 показано изменение по шкале MFM-32 за 21 мес терапии. В течение данного времени прирост составил 7 баллов, изменения затрагивали преимущественно домены D2 и D3, прибавка в 2 балла зафиксирована только в вопросах из домена D2, что может указывать на большую чувствительность к восстановлению функции мотонейронного пула, иннервирующего проксимальные мышцы рук. Данные изменения согласуются с эффектами на фоне терапии препаратом нусинерсен, описанными ранее [10]. Важным фактом из истории пациентки 3 также является пример негативного влияния даже кратковременного перерыва приема препарата, которое проявилось нарастанием как моторных, так и немоторных нарушений, что, безусловно, указывает на важность непрерывности терапии для достижения более значимых результатов.

Заключение

Представленные случаи демонстрируют, что, несмотря на большой срок задержки начала патогенетической терапии, измеряемый десятилетиями от момента дебюта заболевания, положительный эффект от пероральной терапии препаратом рисдиплам является неоспоримым. Положительные изменения отмечены как при оценке специализированными шкалами, так и при субъективной оценке динамики состояния самими пациентами. Важным является дальнейшее обучение специалистов особенностям ведения взрослых пациентов со СМА и оценке их состояния в динамике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.