У людей речь возникает и развивается в процессе их общения на основе унаследованных анатомических и физиологических особенностей. Речь, чтение и письмо относятся к самым новым в фило- и онтогенезе высшим психическим функциям, которые приобретаются в процессе специального обучения. В их осуществлении основное значение имеют наиболее поздно формирующиеся отделы коры головного мозга, в основном, теменно-височно-затылочная область левого полушария. Кроме того, эти функции становятся возможными при тесном взаимодействии зрительного, слухового и двигательного анализаторов, а также при достаточном уровне развития сложных произвольных действий [1—3].
Среди всех причин обращения к детскому неврологу поликлиники до 10% составляют нарушения речевого развития. Жалобы родителей на нарушения речи у детей дошкольного возраста отмечаются в 40—50%. Резко нарастают расстройства экспрессивной речи в группе детей с последствиями перинатального повреждения ЦНС, так, у детей дошкольного возраста с детским церебральным параличом, в зависимости от формы заболевания они составляют 80—100%. Высокая частота речевых нарушений у детей, отсутствие единых классификационных, диагностических и лечебных позиций позволяет считать данную проблему актуальной и требующей обсуждения и уточнения.
Согласно Международной классификации болезней нарушения формирования речи входят в рубрику МКБ-10 «Специфические расстройства речи» (F80). В случаях патологии речевого аппарата (центрального и периферического отделов) у детей в возрасте до 3—4 лет речь обычно развивается, но с выраженным отставанием. Это состояние отечественные специалисты обозначают как «алалия». Более современным является международный термин «дисфазия» или «дисфазия развития». Аналогично афазиям у взрослых, различают моторную и сенсорную дисфазии. Диагностика тех или иных форм нарушений развития речи обычно предполагает, что в оказании помощи ребенку будет участвовать не только врач, но и логопед [4]. В настоящее время в отечественной логопедии используются клинико-педагогическая и психолого-педагогическая классификации речевых нарушений. Понятие «моторная алалия» имеется в первой классификации логопедов, однако ею пользуются реже [4].
По нашим данным, у детей с алалией наследственные факторы риска обнаруживаются в 20% у мальчиков (чаще по линии отца) и в 50% у девочек (чаще по линии матери). В настоящее время наблюдается массовая задержка становления экспрессивной речи у детей. Это связано и с современным вариантом педагогической запущенности, когда родители общение с ребенком подменяют просмотром и прослушиванием различных гаджетов, считая, что это развивает ребенка. По нашему мнению, в возрасте до 1—1,5 лет это может оказывать разрушительный эффект на речевое развитие. У таких детей отмечается, по сути, апраксия: лицевая оперкулярная/оральная, так как у ребенка нет возможности правильно считывать с лица взрослого произношение звуков, их смыслы и эмоции. Кроме того, повышенная звуковая нагрузка может способствовать угнетению лобно-височных связей, что фиксируется у детей с моторной алалией в положительном тесте на речь шепотом [5]. Постоянные разговоры взрослых по телефону, а не с ребенком, способствуют снижению интереса к человеческой речи у малыша.
Широко обсуждается проблема формирования задержек развития речи у детей. Так, на Балтийском конгрессе в 2022 г. был проведен круглый стол по проблеме моторной алалии, где под председательством акад. РАН А.А. Скоромца были уточнены вопросы диагностики и лечения этих состояний. Нами был предложен протокол неврологического осмотра детей с моторной алалией. Особый интерес вызвал доклад клинического фармаколога проф. В.В. Афанасьева о нейропротекторах «запускающих речь». Детским неврологам хорошо знакомы препараты, относящиеся к разным группам нейропротекторов и ноотропов, однако они эффективны только в соответствующем возрастном периоде. Так, пантогам/пантокальцин — в возрасте до 1,5 лет, когитум и энцефабол — у детей до 2—3 лет, церебролизин, кортексин, холина альфосцерат — дольше, но после 4 лет требуется увеличение курса и доз. Наше внимание привлек отечественный препарат Целлекс. Его положительное влияние на восстановление речи при моторной постинсультной афазии убедительно продемонстрировано у взрослых пациентов [6—10].
Поиск адекватных лекарственных средств метаболической защиты нейронов и их окружения наряду со стимуляцией нейропластичности остается одной из важнейших стратегических задач, в связи с чем любые экспериментальные и клинические исследования препаратов с мультимодальным метаболическим действием, в которых учитывалось бы единство основных биологических процессов (нейропротекция, нейрорегенерация и нейропластичность), а также важная роль ангиогенеза, имеют высокую актуальность [11].
Одним из таких препаратов, применение которого возможно у пациентов с ишемическим инсультом, является оригинальный препарат Целлекс (АО «Фарм-Синтез», Россия), полученный из мозговой ткани эмбрионов свиней, который оказывает первичные и вторичные нейропротективные, нейрорепаративные, нейротрофические эффекты.
Эффективность препарата Целлекс была оценена в остром периоде инсульта в рандомизированных исследованиях, проводимых во многих клинических центрах России [6—14]. Основные его эффекты связывают с нормализацией мозгового кровоснабжения и белкового синтеза, восстановлением баланса нейротрансмиттеров (в частности, возбуждающих аминокислот), а также с активацией процессов нейрорегенерации, нейрорепарациии и ангиогенеза.
Целлекс оказывает прямое нейрорепаративное действие на нейрональный и глиальный клеточные пулы нервной ткани, что доказано в доклинических исследованиях на моделях острого ишемического повреждения мозга методом фотоиндуцированного тромбоза у лабораторных животных; на клеточных культурах нейронов мозжечка в модели глутаматной токсичности; а также на моделях глобальной преходящей и неполной гипоксии мозга [7]. В экспериментальных условиях было установлено, что нейропротективное действие Целлекса связано с наличием в его составе сигнальных молекул, приводящих к конкурентному ингибированию сигналов к апоптозу, которое обеспечивает сохранение нейронов в зоне критической перфузии, к торможению местной воспалительной реакции и уменьшению отека, а также к восстановлению локального кровотока ишемизированной зоны с ее реперфузией, превосходящей таковую до развития острой ишемии. В экспериментальных исследованиях было выявлено тканеспецифичное и системное репаративное действие препарата с восстановлением регенеративного и репаративного потенциала клеток мозга, активизацией процессов нейропластичности и синаптогенеза жизнеспособных нейронов. Как следствие первичного нейропротективного действия Целлекса уменьшается очаг некроза мозговой ткани за счет прерывания процесса апоптоза в области ишемической полутени [6].
На фоне терапии Целлексом регистрировалось уменьшение выраженности перифокального отека в зоне пенумбры [6]. Учитывая выявленные при доклиническом тестировании мультимодальные эффекты препарата, предполагается его влияние на улучшение функционирования нейрососудистой единицы, которая, согласно современной патофизиологической модели инсульта, является основной терапевтической мишенью [11]. Было убедительно показано, что включение Целлекса в комплекс терапии больных в остром периоде инсульта в виде 10-дневного курса лечения (в дозах: по 0,1 мг, 1 раз в сутки, подкожно) приводит к статистически значимо более быстрому и выраженному регрессу двигательных, чувствительных, речевых расстройств, благоприятно влияет на восстановление когнитивных функций. Отмечено, что наиболее выраженный терапевтический эффект препарата имел место у больных с тяжелым течением инсульта.
Был проведен ряд клинических исследований для изучения эффективности и безопасности препарата. Одним из первых было сравнительное открытое исследование, проведенное в 6 российских клинических центрах и включавшее 178 пациентов в возрасте от 35 до 80 лет, госпитализированных в 1-е сутки от начала инсульта (146 пациентов с ишемическим инсультом и 32 — с геморрагическим). Из них 88 пациентов основной группы получали Целлекс на фоне стандартной базисной терапии, 90 больным группы сравнения проводилась только базисная терапия. При анализе результатов исследования были установлены эффективность и безопасность применения Целлекса в дозах 0,1 и 0,2 мг/мл при лечении больных в остром периоде как ишемического, так и геморрагического инсульта, особенно у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания. Отмечено достоверное снижение количества баллов по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья США (NIHSS) в основной группе к 6-м, 10-м, 21-м и 28-м сут наблюдения [6].
Бесспорным доказательством эффективности и безопасности препарата являются результаты, полученные в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного мультицентрового клинического исследования эффективности препарата Целлекс при лечении больных с ишемическим инсультом (TSEL-IV-2013) [13]. При сравнении показателей группы Целлекс и группы контроля на 21-е сут госпитализации были выявлены значимые отличия показателей как суммарного балла шкалы NIHSS, так и показателя «Движение» (в общей группе и у больных с инсультом тяжелой степени), начиная с 6-х суток заболевания. Наблюдение за изменением когнитивного статуса у подавляющего большинства включенных в исследование пациентов свидетельствовало о достоверном улучшении показателей по всем использованным шкалам: MMSE, ИПК, MoCA-тесту. Это выражалось в положительной динамике показателей ориентации во времени, слуховой памяти, внимания и скорости мышления, способности и скорости выполнения заданий.
Оценка изменения показателей Опросника речи у больных с выраженными речевыми нарушениями (от 2 до 20 баллов) продемонстрировала значимое, по сравнению с исходным уровнем, их возрастание в обеих группах. Примечательно, что у пациентов, получавших Целлекс, значение показателя «Опросник речи», начиная с 3-х суток, было выше, чем в группе сравнения, а к 21-м суткам у пациентов группы Целлекс на 20% превосходили данные группы сравнения. В ходе исследования было установлено, что средние значения данного теста у больных с тотальной афазией (0—1 балл до лечения) в случае назначения Целлекса оказались существенно лучше уже на 6-е сутки заболевания, к концу 3-й недели наблюдения значение этого показателя в группе Целлекс в 3 раза превосходило данные, полученные при обследовании больных группы сравнения. Отмечено, что средние значения данного теста у больных с тотальной афазией (мутизм, 0—1 балл до лечения) в случае назначения Целлекса были существенно выше уже на 6-е сутки заболевания, в 3,5 раза превышая соответствующий уровень в группе сравнения. К концу 3-й недели наблюдения значение этого показателя в группе Целлекс в 3 раза превосходило данные, полученные при обследовании больных группы сравнения [13].
Таким образом, в проведенных ранее исследованиях, в том числе рандомизированном плацебо-контролируемом, при лечении пациентов в остром периоде инсульта было продемонстрировано статистически значимое положительное влияние Целлекса на снижение показателей по шкале инсульта NIHSS, на более быстрый регресс двигательных, чувствительных, когнитивных расстройств, а также на восстановление речи, оцениваемой по шкале «Опросник речи». Это открывает перспективы применения препарата в ургентной сосудистой неврологии уже на первом этапе реабилитации [13, 15]. Целлекс производится из биоматериала головного мозга эмбрионов свиней, по технологиям, позволяющим сохранять низкомолекулярные белки до 250 кд, к которым относятся: ростовые, ангио- и нейротрофические факторы, пептиды. Небольшая дозировка (1 мл), подкожное введение и хорошая переносимость препарата в длительных (около 7 лет) наблюдениях позволяет использовать его при необходимости и в детском возрасте.
Таким образом, целесообразно проанализировать наш опыт использования Целлекса у детей в возрасте после 4—5 лет с выраженной моторной алалией, обычно уже получавших к этому времени лечение различными нейропротекторами и активно занимающимися с педагогами и логопедами. Препарат назначался с согласия родителей. Дети группы сравнения не получали нейропротективной терапии, только активную педагогическую и логопедическую помощь.
Цель исследования — анализ причин нарушения экспрессивной речи у детей 4—5 лет, оценка изменения неврологического статуса у детей с моторной алалией без и при лечении препаратом Целлекс.
Материал и методы
Проведено клиническое катамнестическое, сравнительное, простое, рандомизированное исследование. Протокол исследования получил одобрение локального Этического комитета.
Критерии включения: дети (мальчики и девочки) 4,5 лет с установленным диагнозом моторной алалии.
Критерии невключения: наличие грубых нарушений психики и поведения, генетической и другой тяжелой врожденной патологии ЦНС; аллергические реакции на препараты белково-пептидной природы в анамнезе.
Пациенты были распределены в две группы: основную (ОГ, n=30; получали Целлекс и базисную терапию) и сравнения (ГС, n=12; не получали Целлекс). Целлекс вводился в первой половине дня по 1,0 мл подкожно в предплечье, 10 дней, ежедневно. Анализ состояния пациентов проводился лечащим врачом до начала лечения (1-й визит), через 10 дней (2-й визит), через 1 мес (3-й визит), через 2 мес (4-й визит) после начала лечения.
Статистический анализ. Полученные данные в сравниваемых группах оценивались с помощью критериев χ2 и Фишера. При расчете отношения шансов (ОШ) определяли 95% доверительный интервал (ДИ) ОШ. Наличие эффекта воздействия лечения считалось при ОШ ≠1. В ходе проведения статистического анализа нулевая гипотеза отвергалась при p<0,05, что является достаточным для медико-биологических исследований двух групп [16].
Результаты исследования
На 1-м визите проводились изучение анамнеза, оценка неврологического статуса, нейролингвистические пробы и тесты, анализ произвольных рисунков и результаты нейровизуализации. В ОГ преобладали мальчики: 17 из 30, а в ГС их было 4 из 8. Средний возраст пациентов составил 4 года и 2,7 мес в ОГ, 4 года и 3,5 мес в ГС (различия между группами статистически незначимы, p>0,05). Примерно у половины детей обеих групп (16 из 30 в ОГ и 5 из 12 в ГС) имелись те или иные нарушения в неврологическом статусе (отличий между группами не было, p>0,05). Таким образом, до лечения статистически значимые отличия клинико-демографических характеристик двух групп отсутствовали.
На 2-м визите наблюдалось улучшение оперкулярного/орального праксиса, увеличение речевой активности и речевого внимания у детей основной группы. По данным показателям критерий ОШ значительно превышал 1, что свидетельствовало о связи выявленных изменений с проводимым лечением (рис. 1).
Рис. 1. Сравнение клинических показателей пациентов ОГ и ГС на 2-м визите.
Здесь и на рис. 2—9: * — различия между группами статистически значимы при p<0,05 (критерий χ2 и критерий Фишера); ^ — наличие эффекта лечения определено по отношению шансов (ОШ≠1,0); у — улучшение; б — без улучшения.
Через 1 мес после лечения, на 3-м визите, выявили уменьшение проявлений нарушения иннервации речевой мускулатуры в разной степени выраженности у тех детей, где данные нарушения выявлялись на 1-м визите (у 5 из 9 детей в основной группе).
На 3-м визите отмечалось расширение речевой и познавательной активности и объема внимания; улучшались показатели выполнения нейролингвистических проб у детей основной группы. При этом критерий ОШ>1, что свидетельствовало о связи наблюдаемого эффекта с проводимым лечением (рис. 2).
Рис. 2. Сравнение клинических показателей пациентов ОГ и ГС на 3-м визите.
На 4-м визите, через 2 мес после лечения, отмечали положительную динамику речевого развития, улучшение игровой и познавательной активности, приобретение новых навыков самообслуживания и уменьшение протестных поведенческих реакций у детей ОГ. При этом ОШ >1, что доказывало связь наблюдавшегося эффекта с проводимым лечением. В ОГ мы наблюдали удержание темпов речевого развития у большинства детей 25 из 30. Ухудшения речевого развития у детей ОГ не наблюдалось (рис. 3).
Рис. 3. Сравнение поведенческих и речевых навыков пациентов ОГ и ГС на 4-м визите.
При оценке динамики уровня речевой активности улучшение наблюдалось уже на 2-м визите; у детей ОГ имело место статистически значимое нарастание появления новых звуков (p<0,05, критерий χ2), ОШ>1, что свидетельствовало об эффективности проводимого лечения (рис. 4).
Рис. 4. Сравнение динамики показателей речевого праксиса у пациентов ОГ и ГС на 2-м визите.
На 3-м визите у детей ОГ наблюдались появление новых звуков и неологизмов, удвоение слогов; у части детей отмечалось расширение активного словаря за счет существительных и глаголов, появление простых фраз, озвучивание своих действий. Критерий ОШ оказался >1 в отношении расширения активного словаря за счет существительных, появления новых звуков, неологизмов и озвучивания своих действий, что было связано с проводимым лечением (рис. 5).
Рис. 5. Сравнение динамики речевого праксиса у пациентов ОГ и ГС на 3-м визите.
На 4-м визите у детей ОГ отмечалось некоторое снижение «речевого прорыва», но сохранялось достоверно значимое улучшение по расширение активного словаря за счет глаголов, появление простых фраз, озвучивание своих действий. Дети ОГ достоверно чаще озвучивают свои действия, ОШ оказалось >1, что может свидетельствовать о связи полученного эффекта с проводимым лечением (рис. 6).
Рис. 6. Сравнение динамики показателей речевого праксиса у пациентов ОГ и ГС на 4-м визите.
При сравнении показателей речевой активности в динамике по визитам можно отметить, что уже на 2-м визите наблюдалась статистически значимая разница между группами в пользу ОГ по показателям «расширение активного словаря в 2 раза» и «желание увеличить словарный запас», критерий ОШ оказался >1 (рис. 7).
Рис. 7. Сравнение динамики расширения активного словаря у пациентов ОГ и ГС на 2-м визите.
Максимально расширение речевой активности наблюдалось на 3-м визите. У детей ОГ имело место значительное расширение активного словаря, увеличение числа детей по критерию «желание увеличить словарный запас» (ОШ>1, рис. 8).
Рис. 8. Сравнение динамики расширения активного словаря у пациентов ОГ и ГС на 3-м визите.
На 4-м визите у детей ОГ сохранялась тенденция расширения активного словаря в 2—4 раза статистически значимо более выраженная, чем в ГС (p<0,05). Также отмечалось значимое увеличение числа детей в ОГ по критерию «желание увеличить словарный запас» (ОШ >1, рис. 9).
Рис. 9. Сравнение динамики расширения активного словаря у пациентов ОГ и ГС на 4-м визите.
Заключение
Улучшение речевой активности в ОГ было отмечено уже на 3—4-й день применения препарата Целлекс, в ГС улучшение речевой активности было минимальным или отсутствовало. Максимальное увеличение речевой активности в ОГ было отмечено на 2-м визите. Далее часть детей выходили на «плато» (это были пациенты с признаками резидуального органического поражения ЦНС, наличием элементов сенсорной алалии, которой не было отмечено изначально, у этих детей по мере регресса алалии наблюдались элементы эхолалии, речь глаголами и другие нарушения). Положительная динамика речевого развития, прогресс в игровой и познавательной активности наблюдались у всех детей ОГ. Через 10 дней после лечения у большинства детей ОГ игровая деятельность приблизилась к норме, а на 3-м визите — у всех. В начале курса лечения терапии родители многих детей жаловались на раздражительность, повышенную возбудимость, на непонимание их просьб. На фоне терапии Целлексом отмечено частичное замещение истерик, уменьшение «истерического выхода» в сочетании с расширением речевой активности. Уменьшение зависимости от гаджетов (при условии удержания границ родителями) было неожиданным эффектом лечения. Таким образом, в ОГ достоверно наблюдалось положительное влияние препарата Целлекс в отношении становления речи у детей с моторной алалией после 4,5 лет, наряду с хорошей переносимостью препарата и отсутствием нежелательных явлений.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.