Термины «астения», «астенический синдром» весьма часто употребляются как специалистами в области медицины, так и пациентами. В отечественной литературе довольно часто используется термин «церебрастения», который не имеет четкой дефиниции и диагностических критериев, что весьма затрудняет его оценку и сравнение результатов работ разных авторов. Значение термина «астения» весьма расплывчато и неопределенно, кроме того, он может встречаться как симптом соматических, неврологических и психических заболеваний, как побочный эффект лекарственной терапии либо у лиц без какого-либо диагностированного заболевания или употребления веществ. Так как астению (усталость) весьма трудно или невозможно вычленить в самостоятельный симптомокомплекс у пациентов с соматической патологией, тревожным расстройством или расстройством депрессивного спектра, нет ее общепринятых диагностических критериев.
Примеры обозначения усталости в рецензируемых статьях включают «повышенную потребность в отдыхе» [1], «усталость и отсутствие энергии в течение более 3 ч», «недостаток энергии или снижение мотивации» и «недостаток энергии, связанный с удовольствием» [2, 3], «отсутствие желания что-либо делать», «снижение концентрации внимания», «потеря мысли», «избегание физической активности, нарушение сна; подавленное настроение» [3], «беспокойство из-за усталости», «недостаток энергии в течение дня», «чувство истощения», «трудности с началом занятий», «проблемы с четкостью мышления», «психическое истощение», «отсутствие концентрации» [4], «отсутствие желания что-либо делать» и «проведение большей части дня в лежачем положении для отдыха» [5].
Медицинский словарь Merriam—Webster определяет астению как «недостаток или потерю силы» [6]. Характеризуя астению, некоторые авторы используют термин «патологическая усталость» — состояние, сопровождающееся чувством изнеможения, которое развивается независимо от физических и интеллектуальных нагрузок и не уменьшается после сна или отдыха [7]. Этот термин можно признать удачным ввиду большей конкретности определения.
Усталость является распространенным и потенциально изнурительным симптомом, который влияет на качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов с острыми и хроническими заболеваниями либо у людей без явного наличия таковых. Этиологический механизм усталости до конца не ясен, она является многокомпонентным феноменом, не всегда зависящим от состояния здоровья, а отдельные параметры усталости могут быть оценены с помощью клинических шкал [8]. Усталость — это распространенный, но сложный симптом, о котором сообщают как здоровые, так и пациенты с острыми и хроническими заболеваниями (например, после вирусной инфекции, рак, депрессия, рассеянный склероз и фибромиалгия) [9]. Обычно усталость описывается в контексте конкретных заболеваний. Она может сочетаться с другими клиническими проявлениями, такими как депрессия, боль, нарушение сна и когнитивная дисфункция [10].
Методы фармакотерапии усталости (астении) в основном включают препараты группы «ноотропов» или «нейропротекторов», оценить истинный эффект которых нередко затруднительно из-за наличия неоднородной соматической или неврологической патологии и/или отсутствия группы плацебо-контроля [11—15].
Цель нашего исследования — изучение эффекта монотерапии калия N-ацетиламиносукцинатом (использован оригинальный препарат Когитум) при лечении пациентов с астеническим синдромом (усталость), не имеющих соматических или неврологических заболеваний, а также тревожного расстройства и депрессии, которые могут проявляться астенией.
Материал и методы
Проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.
Критерии включения: усталость (астения), длящаяся более 3 мес, с выраженностью не менее 22 баллов по шкале оценки усталости (англ.: Fatigue Assessment Scale — FAS) [16, 17].
Критерии невключения: наличие соматических или неврологических заболеваний, объясняющих астению; языковой барьер, препятствующий взаимодействию врач—пациент.
Исследование получило одобрение локального Этического комитета Казанского федерального университета.
Выраженность астении определялась по шкале FAS [17]; оценка состояния когнитивных функций проводилась с использованием теста прокладывания пути (англ.: Trial making Test) часть A (TMT-A) и часть B (TMT-B) [18,19]; общая оценка самочувствия — с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), где 0 соответствовал наихудшему самочувствию, которое пациент может себе представить, 10 — наилучшему самочувствию, которое пациент может себе представить.
Скрининг для включения в исследование прошли 98 пациентов в возрасте 18—31 года с жалобами на усталость, с самооценкой по FAS >22 баллов. Из них у 17 имелись критерии невключения (заболевания, проявляющиеся в том числе астеническим синдромом): у 6 — соматические заболевания, у 7 — тревожное расстройство и у 4 — депрессивное. Всего исследование начал 81 пациент, который был рандомизирован в основную группу (ОГ) и группу сравнения (ГС). Пациенты ОГ принимали Когитум из стандартного обезличенного стерильного контейнера 20 мл утром и 10 мл вечером, пациенты ГС в том же количестве и режиме из такого же стерильного контейнера принимали стерильную воду с добавлением бананового ароматизатора, по органолептическим свойствам соответствующую оригинальному препарату (плацебо-контроль). Врач, проводящий выдачу препарата, оценку по шкалам, и пациент не были информированы о содержимом контейнера (двойное слепое исследование). Длительность наблюдения составляла 21 день. По различным причинам (семейные или служебные обстоятельства, респираторные инфекции) из исследования досрочно вышли 10 пациентов, полностью завершил исследование 71 больной (37 — в ОГ и 34 — в ГС). Средний возраст пациентов ОГ составил 22 года [21; 24], ГС — 21 год [19; 23].
Статистическая обработка данных проведена с использованием программного пакета Statistica 12.0. Проверку на нормальность распределения признака осуществляли с помощью W-теста Шапиро—Уилка. Описательный анализ включал определение медианы и квартилей (Me [Q1; Q3]) для ненормально и несимметрично распределенных параметров. Сравнительный анализ связанных групп основывался на определении достоверности разницы показателей T-критерию Вилкоксона. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез в исследовании принимался за 0,05.
Результаты
Значения по шкале FAS до начала лечения свидетельствовали о наличии астении и статистически значимо не отличались между двумя группами (см. таблицу). Исходные результаты выполнения тестов TMT-A ОГ и TMT-B ГС и показатели оценки самочувствия по ВАШ также статистически значимо не отличались в двух группах.
Результаты обследования пациентов ОГ и ГС до начала лечения и после его окончания, Me [Q1; Q3]
| Срок наблюдения | FAS | p | TMT-A | p | TMT-B | p | ВАШ | p | ||||
| ОГ | ГС | ОГ | ГС | ОГ | ГС | ОГ | ГС | |||||
| До лечения | 31 [30; 33] | 32 [30; 33] | >0,05 | 49 [40; 50] | 48 [40; 50] | >0,05 | 71,5 [62,5; 80] | 70 [62; 80] | >0,05 | 6 [5; 6] | 6 [4,5; 6] | >0,05 |
| После лечения | 20 [17,5; 20,7] | 31 [29; 32,5] | 0,000011 | 23,5 [20; 26,5] | 40 [39; 49] | 0,0000 | 44 [42; 48] | 69 [61,5; 79] | 0,000018 | 8 [8; 9] | 6 [5; 7] | 0,00006 |
| p | 0,00001 | >0,05 | 0,000012 | >0,05 | 0,000033 | >0,05 | 0,00024 | >0,05 | ||||
Примечание. p — значимость различий результатов обследования до начала лечения и после его окончания.
Через 21 день в ОГ значительно уменьшилась выраженность астении, о чем свидетельствовали статистически значимо меньшие показатели по шкале FAS (p=0,00001), сократилось время выполнения TMT-A (p=0,000012) и TMT-B (p=0,000033), а оценка самочувствия по ВАШ возросла (p=0,00024). Эти показатели у пациентов ГС статистически значимых изменений не претерпели. Следует отметить, что у 10 (29,4%) пациентов ГС наблюдался эффект плацебо, который проявлялся в снижении выраженности астении по шкале FAS до 28 [27; 29] баллов (p=0,0032), сокращении времени выполнения теста TMT-A до 38,5 [37; 39] с (p=0,0041) и TMT-B до 63 [47,5; 48,5] с (p=0,018) и повышении оценки общего самочувствия по ВАШ до 7 [6,75; 8] баллов (p=0,0076). Однако в целом показатели в ГС значимо не изменились.
Обсуждение
Целью исследования было изучение эффективности препарата Когитум при лечении пациентов с астенией, не являющейся проявлением соматических и психических заболеваний. Такой подход позволил сделать группы пациентов максимально однородными и получить статистически значимые результаты.
Калия N-ацетиламиносукцинат (Когитум) является синтетическим аналогом N-ацетил-аспартата (NAA). По результатам магнитно-резонансной спектроскопии головного мозга, наибольший пик соответствует воде, а следующий за ним — NAA, который является одной из наиболее распространенных аминокислот в ЦНС [20, 21]. Снижение содержания NAA является косвенным маркером нейронального повреждения [22]. NAA участвует в регуляции осмотических процессов в головном мозге [23], межклеточном взаимодействии нейроны—глия [24], вовлечен в процессы синтеза липидов мозга, может служить источником аспартата, ацильных групп при синтезе миелина [25].
NAA участвует в метаболизме липидов миелина у взрослых, а также играет важную роль в активации производства энергии в митохондриях, поэтому является маркером сохранности и жизнеспособности нейронов. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что NAA представляет собой непосредственный предшественник для ферментативного синтеза специфического нейронального дипептида — N-ацетиласпартилглутамата (NAAG), который является неэксайтотоксичной формой нейротрансмиттера глутамата, выполняющего важнейшие метаболотропные (репаративные) функции в ЦНС [26]. Снижение уровня NAA обнаружено при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянном склерозе, шизофрении, болезни Канавана [22]. Трехклеточный метаболизм NAA (нейроны, астроциты, олигодендроциты) служит «операционной системой» головного мозга и необходим для поддержания нормальных когнитивных и двигательных функций [27].
Высказано обоснованное предположение, что NAA и NAAG функционируют, прежде всего, как метаболически связанная система для обеспечения двух важных потребностей нейронов: удаления излишка воды, образующейся в результате их жизнедеятельности, и своевременной поставки энергетических ресурсов для обеспечения электрической активности клеток. Очевидно, что обе эти функции необходимы для обеспечения нормальной когнитивной и моторной деятельности мозга и зависят от взаимодействия между активными нейронами и сосудистой системой.
Одна ампула препарата Когитум содержит 250 мг NAA в форме питьевого раствора. Предшествовавшие исследования показали эффективность препарата при лечении детей с астеническим синдромом и речевыми нарушениями [28—30], взрослых пациентов с астеническим синдромом [31]. Результаты нашего исследования показали, что у всех пациентов, принимавших Когитум, имел место значимый регресс проявлений усталости по шкале FAS, что отличалось от пациентов, получавших плацебо. Объективным подтверждением нейропротективного эффекта Когитума явилось значимое уменьшение времени выполнения теста TMT-A и TMT-B, который позволяет оценить визуальный поиск, сканирование, скорость обработки информации и состояние исполнительных функций. Для выполнения TMT активируются нейроны правой нижнемедиальной лобной коры, левой прецентральной и угловой извилин, медиальных отделов височной доли и интрапариетальной борозды [32]. Другие авторы предполагают участие большего количества областей мозга при выполнении теста [33]. Улучшение результатов выполнения теста TMT является прямым доказательством позитивного влияния препарата на области мозга, связанные с реализацией когнитивных функций. Можно предположить, что астения является проявлением обратимой когнитивной недостаточности в одном или нескольких когнитивных доменах, а экзогенное потенцирование NAA- и NAAG-системы восстанавливает функцию нейронов, реализующих эти функции. Интегративный показатель самооценки по ВАШ подтвердил позитивные изменения, определяемые тестами FAS и TMT.
Все пациенты ОГ отметили хорошую переносимость препарата, отсутствие побочных эффектов или иных нежелательных явлений. Один пациент ГС отметил диспепсические симптомы (изжогу) в первые 2 дня приема препарата, которые, вероятно, были обусловлены иными причинами, пациент продолжил прием препарата и завершил исследование на 21-й день.
Заключение
Применение препарата Когитум по 750 мг/сут на протяжении 21 дня эффективно устраняет проявления астенического синдрома, одновременно значимо улучшая состояние когнитивных функций. Результаты проведенного нами исследования позволяют предположить, что астенический синдром и когнитивные нарушения могут иметь общий патогенетический механизм — дефицит NAA- и NAAG-систем. Препарат не имел нежелательных эффектов, хорошо переносился. Полученные данные вкупе с имеющимися данными предыдущих исследований позволяют рекомендовать препарат для лечения пациентов с астеническим синдромом.
Работа выполнена за счет средств Программы стратегического академического лидерства Казанского (Приволжского) федерального университета (Приоритет-2030).
This work was supported by the Kazan Federal University Strategic Academic Leadership Program (PRIORITY-2030).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.